La concession de licences d’exploitation : un moyen de sauver des vies

Nom:Council of Scientific and Industrial Research
Pays / Territoire:Inde
Droit(s) de P.I.:Brevets
Date de publication:11 septembre 2012
Dernière mise à jour:16 septembre 2015


Le siège d’IMTECH à Chandigarh (Inde) (photo : IMTECH)

Généralités

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès dans le monde; selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), elles sont à l’origine de presque 30% de l’ensemble des décès, plus de 80% de ceux‑ci survenant dans des pays à revenu faible ou moyen car les facteurs de risque y sont plus nombreux et qu’il n’existe pas de véritable possibilité de traitement à un prix abordable. L’Inde est très sévèrement touchée par ce fléau à l’origine de près de 60% de toutes les maladies cardiaques dans le monde. Le taux de mortalité nationale due à un infarctus du myocarde (conséquence la plus fréquente d’une maladie cardiovasculaire) a augmenté parce qu’il est impossible de se procurer des médicaments thrombolytiques à un coût abordable. Ces médicaments sont absolument indispensables au traitement des infarctus puisqu’ils lysent les thrombi en cause dans un délai de six heures après la survenue d’un infarctus (c’est ce qu’on appelle le délai critique).

Compte tenu de l’ampleur du problème en Inde, divers instituts de recherche nationaux y consacrent de nouveaux projets, parmi lesquels le Council of Scientific and Industrial Research (Conseil de la recherche scientifique et industrielle) (CSIR) de New Delhi. Le CSIR, créé en 1942 en tant qu’institut de recherche scientifique et industriel autonome, comptait en 2011 39 laboratoires de recherche à la pointe de l’innovation et 50 centres d’enseignement postscolaire; c’est aujourd’hui un institut de recherche de pointe, reconnu au niveau international. L’un de ces laboratoires est l’Institute of Microbial Technology (ci‑après dénommé “IMTECH”) (Institut de technologie microbienne), créé en 1984 et établi à Chandigarh, capitale du Punjab et de l’Harayana et territoire d’union. En 1992, IMTECH a engagé un programme de recherche qui s’est soldé par la mise au point réussie d’une nouvelle technique, efficace, de dissolution des thrombi et du procédé de production connexe. Cette nouvelle technique, très économique, n’a pas les principaux effets secondaires (tels que les hémorragies sévères) que présentent habituellement les médicaments traditionnels. Elle est donc particulièrement adaptée à l’Inde et aux pays en développement, qui enregistrent une augmentation spectaculaire du nombre de maladies cardiovasculaires.

Recherche‑développement

Les deux médicaments les plus couramment utilisés pour lyser rapidement les thrombi après un infarctus du myocarde sont la streptokinase (SK) et l’activateur tissulaire du plasminogène (TPA ou t‑PAM). La streptokinase est une protéine pouvant, à moindre coût, servir efficacement à dissoudre les caillots sanguins et, plus généralement, tous les caillots. Le TPA, parce qu’il vise un thrombus spécifique, est bien plus efficace que la SK mais il est dix fois plus cher. La SK est donc très largement utilisée dans les pays à revenu faible ou moyen. S’il est vrai qu’elle est efficace, elle a toutefois des effets secondaires regrettables, dont un risque accru d’hémorragie intravasculaire et d’hémorragie sévère. IMTECH a parfaitement compris qu’il était nécessaire de mettre au point un médicament du type du TPA à un prix à la portée de tous, y compris des plus pauvres.

Grâce au financement du CSIR et, en partie, du Département de la biotechnologie du Gouvernement de l’Inde, les travaux de recherche‑développement (R‑D) purent commencer dès 1992; ils étaient axés sur la mise au point d’une nouvelle protéine hybride à base de SK à libération contrôlée une fois près du thrombus visé, qui serait aussi active plus longtemps. La SK “traditionnelle” active ses propriétés presque immédiatement après son administration. Les chercheurs axaient tous leurs efforts sur la mise au point d’un médicament hybride, inactif tant qu’il n’aurait pas atteint le thrombus visé; à ce moment‑là, il libérerait toutes ses propriétés. Les chercheurs étaient aussi polarisés sur la recherche d’un certain nombre d’autres cibles pour le médicament hybride. Premièrement, les molécules de SK furent modifiées de telle sorte que le nouveau médicament conserve les propriétés souhaitables de la SK non modifiée. Deuxièmement, des variantes de la molécule seraient mises au point afin de renforcer l’efficacité du lysage des thrombi tout en réduisant au minimum les réactions du système immunitaire. Troisièmement, le nouveau médicament garantirait une dégradation stable du thrombus, ce qui en ferait un médicament stable. Enfin, les travaux de R‑D étaient aussi axés sur la mise au point d’un système de production de polypeptides hybrides (chaîne d’acides aminés liés servant essentiellement d’éléments constitutifs de protéines), comprenant des segments d’ADN/blocs de polynucléotides servant à coder des polypeptides, des plasmides comprenant les éléments génétiques capables de s’exprimer en protéines ainsi que des micro‑organismes transformés à l’aide de ces plasmides.


Les maladies cardiovasculaires sont l’une des premières causes de mortalité en Inde (photo : Rosmarie Voegtli)

Invention

Les travaux d’IMTECH ont abouti à la mise au point d’une nouvelle technique pour un médicament hybride ne visant pas un thrombus spécifique mais utilisant à la place des propriétés de libération progressive pour que le médicament devienne actif lorsqu’il se trouve à proximité du thrombus. Ce médicament est, pour faire bref, une mutation de la molécule protéique à base de SK, inactive de cinq à 30 minutes après l’administration. Cette propriété de la molécule est due au fait que celle‑ci contient une plasmine modifiée “à dispositif d’activation” qui permet de s’assurer que la molécule deviendra active dans le thrombus et non à l’extérieur de celui‑ci. La plasmine est une enzyme essentielle; d’ailleurs, les thrombi en sont riches. Parce que les plasmines sont indispensables à l’activation des molécules, le dispositif d’activation de celles‑ci, dès qu’elles entrent en contact avec un thrombus riche en plasmines, et déclenché : la molécule commence alors à lyser le thrombus.

Du fait de son hybridité, la molécule n’est pas activée tant qu’elle ne se trouve pas à proximité du thrombus, contrairement aux médicaments à base de TPA, et a donc bien moins d’effets secondaires que les médicaments traditionnels à base de SK qui dopent la production de plasmines dans la zone concernée mais ne visent pas de thrombus spécifiques. Ce nouveau médicament est aussi bien moins cher que les médicaments à base de TPA, onéreux, qui visent uniquement un thrombus spécifique. L’efficacité de ce médicament plus stable est aussi accrue, raison supplémentaire de le préférer à un médicament classique. Cette technique a été améliorée à plusieurs égards en 2009. Outre la molécule hybride, IMTECH a inventé une méthode de sélection et de production de molécules de SK à la stabilité accrue, à la demi‑vie biologique élargie (durée nécessaire à la disparition de la moitié d’une substance soumise à un processus de biodégradation) et à une immunogénicité réduite (capacité pour toute substance de provoquer une réponse immunitaire spécifique).

Gestion de la propriété intellectuelle

Parce que cela fait longtemps qu’elle met au point des techniques novatrices, le CSIR sait qu’il est essentiel d’obtenir des droits de propriété intellectuelle. Il n’hésite donc pas à utiliser le système de propriété intellectuelle, raison pour laquelle il considère qu’une stratégie solide de gestion de la propriété intellectuelle est importante pour lui. En 1996, l’institut a mis au point et adopté une politique officielle de gestion de la propriété intellectuelle, se classant ainsi parmi les premières entreprises indiennes à le faire. Cette politique a pour objet de maximiser les avantages que le CSIR peut tirer de son capital intellectuel en donnant un coup de fouet à l’innovation grâce à un judicieux système de récompenses, en veillant à ce que ses actifs de propriété intellectuelle fassent l’objet d’une protection juridique efficace dans les délais prévus ainsi qu’en concluant des alliances stratégiques confortant la valeur de ses actifs de propriété intellectuelle. Les résultats obtenus par le CSIR dans le domaine de la propriété intellectuelle traduisent la réussite de cette politique et, depuis mi‑1990, l’institut est devenu le numéro un en matière de droits de propriété intellectuelle de toutes sortes : brevets, marques, dessins et modèles industriels, nouvelles obtentions végétales et droit d’auteur.

En ce qui concerne la molécule hybride à base de SK et le procédé de production, les résultats des travaux de R‑D furent portés à la connaissance du service de propriété intellectuelle du laboratoire, qui rédigea un rapport sur l’invention. Celui‑ci fut envoyé à la Division de gestion de la propriété intellectuelle, en charge, au sein du CSIR, de la protection par la propriété intellectuelle des inventions mises au point dans les laboratoires du CSIR. Une fois avisé, l’IPMD décida de procéder à une recherche d’information en matière de brevets au niveau international et de rédiger, puis de soumettre, une demande de brevet nationale.

Brevets

Avant de mettre au point la molécule hybride à base de SK, les scientifiques de CSIR‑IMTECH avaient développé une technique de procédé aux fins de la production d’une streptokinase naturelle, réduisant ainsi son prix de près de la moitié sur le marché indien. Ce produit, concédé sous licence d’exploitation à Cadila, est déjà disponible sur le marché indien sous le nom de marque STpase.

En outre, après la mise sur le marché en 2001 de la streptokinase naturelle, l’équipe de chercheurs, dirigée par M. Sahni, mit au point une variante par recombinaison de la streptokinase naturelle, environ dix fois plus efficace que la SK naturelle. En 2002‑2003, M/S Shasun Chemicals & Drug Ltd. obtient une licence d’exploitation de ce paquet technologique. Le produit fut mis sur les marchés indiens en juillet 2009, sous les noms de marque “Lupiflo” et “Klotbuster”.

Après avoir mis au point son invention qu’elle soumit à un nombre d’essais suffisant jusqu’en 1998, le CSIR déposa la même année des demandes de brevet nationales portant sur la nouvelle molécule hybride à base de SK (#159/DEL/2003) et sur son procédé de production (#3825/DEL/1998) auprès du Bureau du contrôleur général des brevets, des dessins et modèles industriels et des marques du Gouvernement de l’Inde; ces demandes aboutirent en même temps que des demandes de brevet divisionnaires en 2005 et 2010, respectivement. Toujours en ce qui concerne cette molécule hybride, des demandes furent déposées à l’étranger en 1999, notamment en France et au Royaume‑Uni par le biais d'une demande déposée auprès de l’Office européen des brevets (OEB) et aux États-Unis d’Amérique, auprès de l’Office des brevets et des marques des États‑Unis d’Amérique (USPTO). En 2009, IMTECH recourut au système du Traité de coopération en matière de brevets pour déposer une demande internationale

portant sur un procédé amélioré de production de mutations de la SK et de ses modifications covalentes. D’autres demandes de brevet portant toujours sur ce procédé amélioré furent aussi déposées dans d’autres pays non membres du système du PCT.

La molécule hybride à base de SK et ses améliorations constituent un exemple parmi tant d’autres des efforts déployés par le CSIR pour obtenir des droits de propriété intellectuelle. Début 2012, le portefeuille de brevets du CSIR comprenait plus de 2750 brevets étrangers délivrés et plus de 1850 brevets nationaux. En outre, plus de 1800 demandes de brevet étaient en instance en Inde et plus de 1600 à l’étranger. Le CSIR détient une part raisonnable de brevets délivrés aux États‑Unis d’Amérique à des organismes, particuliers et cessionnaires ressortissants de l’Inde et détient plus de 90% des brevets délivrés par les États‑Unis d’Amérique à des instituts de recherche‑développement et des instituts universitaires financés sur des fonds publics en Inde. En 2002, le CSIR a contribué à ce que l’Inde devienne l’un des principaux déposants de demandes de brevet dans le cadre du système du PCT et continue à être l’un des principaux déposants toujours dans le cadre de ce système dans le monde.


Figure n° 10 de la demande de brevet n° 7.163.817 portant sur la molécule hybride à base de SK auprès de l’USPTO.

Concession de licences d’exploitation et commercialisation

Fort de la protection de ses actifs par la propriété intellectuelle, le CSIR fit fond sur sa vaste expérience et ses nombreuses ressources pour s’engager rapidement, avec brio, sur la voie de la commercialisation. Étant donné la place occupée par la R‑D dans ses activités, il parvint rapidement à la conclusion que la meilleure façon de transférer ses techniques au secteur commercial était de concéder des accords de licence d’exploitation. Le CSIR lança donc une série d’activités de mise en réseau et de promotion qui lui permirent d’entrer en contact avec celles et ceux intéressés par des licences d’exploitation au niveau national ou international.

Il fallut à peu près une année au CSIR pour trouver un preneur de licence au niveau mondial : en 2006, il conclut un accord de licence exclusive d’exploitation de la molécule hybride SK et du procédé de production au niveau mondial avec Nostrum Pharma Inc. (ci‑après dénommé “Nostrum Pharma”), entreprise de produits pharmaceutiques réputée ayant son siège aux États‑Unis d’Amérique. Cette licence d’exploitation, exclusive et mondiale, fut donc concédée à Nostrum Pharma pour 5 millions de dollars É.‑U. auxquels s’ajouteront des redevances une fois la technique de procédé commercialisée.

Nostrum Pharma étant le preneur de licence mondial de la technique, il est de droit aussi le preneur de licence mondial de toute amélioration. En 2009, IMTECH apporta des améliorations à sa technique et, en 2010, concéda une licence exclusive d’exploitation du brevet à Nostrum Pharma, en échange de 150 millions de dollars É.‑U. environ, somme calculée compte tenu des rémunérations payables à l’avance, des paiements à échéance, des redevances escomptées sous réserve de la réussite des effets cliniques à différents stades, des taxes à payer pour obtenir l’approbation réglementaire avant toute mise sur le marché ainsi que le calcul détaillé de redevances au titre de la commercialisation incombant à Nostrum Pharma en raison de tous les coûts engendrés par des travaux supplémentaires de R‑D, des études toxicologiques, des essais cliniques et toutes autres formes de protection par la propriété intellectuelle.

 

Ce n’est pas par hasard que IMTECH a porté son choix sur Nostrum Pharma : cette entreprise a l’avantage d’être très expérimentée dans la formulation et la commercialisation de spécialités pharmaceutiques et de médicaments génériques et de médicaments protégés par un nom de marque à libération contrôlée, administrés par voie orale. La technique à libération contrôlée a été sensiblement améliorée : soulignons, à ce titre, des doses tenant compte du patient. Cela permet de réduire la fréquence d’administration des médicaments, ce qui permet au patient de respecter plus facilement son traitement. Ce type d’administration convient surtout à certains patients tels que les personnes âgées qui doivent souvent prendre chaque jour plusieurs médicaments à des dosages différents. En outre, l’entreprise dispose des ressources et du savoir‑faire nécessaires à la réalisation d’autres travaux de R‑D, d’essais cliniques et de mises à l’essai aux fins de toute commercialisation. Parce qu’IMTECH cherchait à commercialiser son invention sous la forme d’un médicament facile à administrer, avec très peu d’effets secondaires, elle a compris que Nostrum Pharma, avec son savoir‑faire, était un preneur de licence intéressant au niveau mondial.

Début 2012, Nostrum Pharma a engagé des études toxicologiques détaillées sur les primates et d’autres animaux. Ces études, couronnées de succès, ont permis de mettre en évidence que sa technique ne présentait presque aucun des effets secondaires associés à ce type de médicament, à savoir hémorragie sévère. Forte de cette réussite, l’entreprise se prépare à commencer des essais cliniques, qui dureront environ deux ans. Puis, Nostrum Pharma devra obtenir l’autorisation de mise sur le marché de la Federal and Drug Administration (FDA) des États‑Unis d’Amérique. Une fois ces démarches accomplies avec succès, l’entreprise sera en mesure de commercialiser sa technique dans le monde entier.

Santé publique

La mise au point de la technique hybride SK a de nombreuses répercussions sanitaires positives dans les pays en développement. Selon l’OMS, les maladies cardiovasculaires sont, depuis 2010, la principale cause de mortalité dans les pays en développement : en effet, les facteurs de risque se multiplient alors qu’il est de plus en plus difficile d’accéder à des médicaments efficaces, à un prix abordable et que de nombreuses personnes n’ont tout simplement pas les moyens d’investir dans des soins médicaux. Ces maladies touchant essentiellement des personnes dans la force de l’âge, l’avenir de nombreuses familles est mis en cause et le développement national est en danger du fait d’une diminution des ressources humaines indispensables. Mettre à la portée de toutes les bourses des médicaments fabriqués grâce à des techniques telles que la technique hybride SK permettra donc d’améliorer l’état de santé et la qualité de vie de ceux qui en ont besoin tout en contribuant au développement économique et social du pays concerné.

Résultats commerciaux

En Inde, la demande d’agents thrombolytiques s’élève à plus d’un milliard de roupies indiennes, 80% concernant la SK dont la demande augment de 25% chaque année. La technique SK naturelle recombinante connaît un succès retentissant depuis qu’elle a été mise sur le marché indien : la demande ne cesse d’augmenter, les gens accèdent plus facilement à des médicaments à un prix abordable et la production monte en puissance.

Bien que la nouvelle technique de production de la SK hybride doive être mise sur le marché, au niveau international, début 2012, la licence d’exploitation concédée à Nostrum Pharma a déjà porté ses fruits, sous la forme de résultats concrets pour le CSIR. Une grande partie des rémunérations payables à l’avance et des paiements à échéance prévus dans l’accord de licence a été réinvestie dans des travaux supplémentaires de R‑D consacrés à un médicament de lysage des thrombus de quatrième génération. En outre, ces fonds ont aussi permis au CSIR de construire d’autres incubateurs biologiques qui serviront à la mise au point de cette technique. Une fois mise au point et commercialisée, celle‑ci permettra non seulement de sauver des vies mais aussi de devenir un succès commercial dans le monde entier, notamment dans les pays en développement.

Une licence pour les techniques de santé

Grâce à ses travaux de R‑D et l’utilisation efficace qu’il fait du système de propriété intellectuelle, le CSIR a été en mesure de concéder avec succès une licence d’exploitation d’une technique pouvant permettre de fabriquer, à un prix abordable, un médicament qui sauvera la vie de personnes dans le monde entier. C’est ainsi que des acquis nationaux solides ont mis à la portée de patients indiens une solution d’un bon rapport qualité‑prix à un problème de santé sérieux. Les résultats prometteurs des premiers essais menés en 2011 signifient que Nostrum Pharma est en passe de satisfaire à la demande massive mondiale de ce médicament et qu’elle continuera à travailler en collaboration avec le CSIR non seulement pour asseoir la réussite du médicament, mais aussi pour faire en sorte que la population des pays en développement ait accès à ce médicament dont elle a désespérément besoin et puisse bénéficier d’une amélioration de leur qualité de vie.