Reposicionamento de fármacos e pandemia de COVID-19

Junho de 2020

James Nurton, redator freelance

A pandemia da COVID-19 despertou o interesse mundial pelo reposicionamento de medicamentos como remdesivir e dexametasona. O reposicionamento pode ser fundamental para o oferecimento de novos tratamentos aos pacientes, mas também levanta uma série de questões relacionadas à PI.

O reposicionamento de fármacos conhecidos oferece muitas oportunidades clínicas no desenvolvimento de novos tratamentos seguros e de baixo custo. Por exemplo, a Aspirina (ácido acetilsalicílico), desenvolvida pela Bayer em 1899, para o alívio de dores e febre, tem provado desde então ser eficaz contra ataques cardíacos, derrames e coágulos sanguíneos, podendo também revelar-se eficaz no tratamento do câncer de cólon e de outros tipos de câncer. (Foto: amriphoto / iStock / Getty Images Plus)

Em maio de 2020, a US Food and Drug Administration (USFDA) autorizou o uso emergencial do remdesivir anti-viral para o tratamento da COVID-19, após pesquisas sugerirem que os pacientes que o receberam se recuperaram quatro dias mais rápido do que aqueles que receberam um placebo. O medicamento ainda não foi aprovado, e outros ensaios clínicos estão sendo realizados para avaliar sua eficácia contra a COVID-19, inclusive em combinação com o medicamento anti-inflamatório baricitinib (vendido sob a marca Olumiant). Em junho de 2020, em um avanço no tratamento de pacientes com COVID grave submetidos a ventiladores ou oxigênio, a dexametasona esteróide anti-inflamatória de baixo custo, que demonstrou melhorar significativamente as taxas de sobrevivência, tornou-se o "padrão de cuidados" no Reino Unido.

Com a COVID-19 agora afetando o mundo inteiro, e nenhuma vacina ou tratamento aprovado, os pesquisadores estão analisando o potencial de muitos medicamentos existentes, e particularmente aqueles que têm sido eficazes contra vírus semelhantes, tais como o MERS e o SARS.

O Remdesivir foi originalmente desenvolvido para tratar o Ébola, embora ainda não tenha sido aprovado para quaisquer afecções. É um dos quatro tratamentos que fazem parte do Ensaio de Solidariedade para Tratamentos da OMS, sendo os outros a cloroquina ou hidroxicloroquina, lopinavir com ritonavir e lopinavir com ritonavir mais Interferon beta-1a. Estes tratamentos mostraram anteriormente resultados contra doenças como a malária, SARS, HIV e esclerose múltipla. O ensaio Solidariedade irá envolver testes em milhares de doentes em mais de 100 países.

O reposicionamento de fármacos conhecidos é vital para o desenvolvimento de novos tratamentos que sejam seguros e pouco dispendiosos, para uma ampla gama de afecções.

A dexametasona, por outro lado, é um esteroide anti-inflamatório de baixo custo bastante conhecido, que existe há cerca de 60 anos. Amplamente utilizado no tratamento de artrite, asma e várias doenças de pele, a dexametasona tem demonstrado reduzir as mortes em até um terço entre pacientes graves com COVID-19. Os resultados surgiram do ensaio clínico RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 Therapy) realizado por pesquisadores da Universidade de Oxford, no Reino Unido.

“A COVID-19 é uma doença global – é fantástico que o primeiro tratamento demonstrado para reduzir a mortalidade seja aquele que está imediatamente disponível e acessível em todo o mundo”, disse Martin Landray, Professor de Medicina e Epidemiologia do Nuffield Department of Population Health da Universidade de Oxford, um dos principais pesquisadores do estudo.

A importância do reposicionamento

O reposicionamento de fármacos conhecidos é vital para o desenvolvimento de novos tratamentos seguros e rentáveis para uma vasta gama de afecções. Por exemplo, a Aspirina (ácido acetilsalicílico) foi desenvolvida pela empresa alemã Bayer em 1899 como tratamento para dor e febre e, desde então, tem-se mostrado eficaz contra ataques cardíacos, derrames e coágulos sanguíneos. E hoje está na fase 3 de ensaios clínicos para o tratamento do câncer de cólon e de outros tipos de câncer.

Mas a Aspirina não é o único exemplo de medicamento que tem vida após a morte. Por exemplo, a talidomida, originalmente desenvolvida para tratar os enjoos matinais, tem sido usada desde então contra a lepra e agora também é aprovada para tratar mieloma múltiplo. E vários medicamentos foram considerados eficazes contra diferentes tipos de câncer. Os exemplos incluem o Keytruda da Merck (pembrolizumab), que foi desenvolvido para melanoma avançado, mas agora é aprovado para 14 tipos de câncer, e o Opdivo da Bristol-Myers Squibb (nivolumab), que é aprovado para 10 tipos de câncer e está sendo testado para mais. Em dezembro de 2019, a AstraZeneca e a Merck anunciaram que o Lynparza (olaparib) tinha sido aprovado para o tratamento do câncer do pâncreas nos EUA, para além do câncer de ovários e de mama.

Oportunidades clínicas e lucros comerciais

As patentes e a proteção que conferem ajudam a justificar os custos e riscos significativos associados ao desenvolvimento de um novo medicamento e à sua comercialização. Entretanto, com o custo do desenvolvimento de um novo medicamento estimado em cerca de 2,6 bilhões de dólares, o reposicionamento de fármacos está se tornando, sem surpresa, uma prioridade para as empresas farmacêuticas, bem como para organizações como o Anticancer Fund na Europa e o Cures Within Reach, sediado nos EUA, que até agora financiou 80 projetos de reposicionamento. O aperfeiçoamento do uso de dados e a aplicação de ferramentas de IA, como a aprendizagem de máquinas, também têm o potencial de facilitar o reposicionamento, que até agora dependia muitas vezes da serendipidade. E o reposicionamento é particularmente importante para as 7.000 doenças raras estimadas em todo o mundo, em que as reduzidas populações de doentes tornam a pesquisa original financeiramente desestimulante.

Em junho de 2020, pesquisadores do Reino Unido revelaram que a dexametasona esteroide, que é amplamente utilizada para tratar artrite, asma e várias afecções da pele, demonstrou reduzir as mortes em até um terço entre pacientes hospitalizados em estágio grave de COVID-19. (Foto: BartekSzewczyk / iStock / Getty Images Plus)

Além das oportunidades clínicas, há benefícios comerciais no reposicionamento, como explicou Allie Nawrat em um artigo para Pharmaceutical Technology, publicado em novembro de 2019: "A mina de ouro do reposicionamento terapêutico tem sido saudada com particular entusiasmo pelos investidores em ciências da vida. Esta abordagem não só poupa dinheiro às empresas farmacêuticas, como também acelera o tempo necessário para levar uma nova opção de tratamento aos pacientes que sofrem. Isto acontece principalmente porque os pesquisadores não são obrigados a repetir as fases iniciais de desenvolvimento que simplesmente demonstram a segurança do medicamento".

Contudo, muitos observadores pensam que o potencial do reposicionamento de fármacos ainda não foi totalmente explorado, em parte devido aos “desafios tecnológicos e regulamentares que precisam ser enfrentados” (“Reposicionamento de Fármacos: Progressos, Desafios e Recomendações” em Nature Reviews Drug Discovery 18). De acordo com uma estimativa, apenas 10 dos 1.541 novos medicamentos aprovados nos Estados Unidos entre 1990 e 2007 foram para novos usos de medicamentos genéricos.

Mais uma flecha na aljava

Muitas das questões legais e regulamentares em torno do reposicionamento de fármacos foram abordadas na Conferência “Inovação Clínica: Incentivos Justos e Eficazes para Novos Usos de Medicamentos Aprovados”, organizada pela Universidade College de Londres e pelo Centro da Faculdade de Direito  Georgetown, em Washington DC, em 2018. A Conferência incluiu pesquisadores, médicos, advogados, reguladores e juízes. As atas de todas as sessões estão disponíveis on-line. Ao abrir a Conferência, o Professor Robin Jacob, do Instituto de Direito de Marcas e Inovação da UCL, disse: "Se você encontrar um novo uso para um medicamento conhecido, você realmente encontrou, na verdade, um novo medicamento. Você colocou mais uma flecha na aljava do médico... E, como esta é uma modalidade mais barata do que encontrar uma molécula totalmente nova, deve ser possível, de alguma forma, encorajá-la".

Dado o custo da P&D farmacêutica, os inovadores dependem muito das patentes para proporcionar um período no qual possam recuperar o enorme investimento feito. Em algumas jurisdições, esse período também pode ser prolongado para compensar o tempo perdido no processo de aprovação do medicamento. Mas há problemas na obtenção e aplicação de patentes para novos usos de medicamentos existentes, relacionados em parte com as preocupações com o chamado "evergreening" (monopólio indefinido) das patentes. Se a inovação original for antiga, é difícil satisfazer os testes de novidade e de inventividade da lei de patentes, enquanto que se a evidência do novo uso for fina, a invenção poderá não ser suficientemente revelada. Mesmo que uma patente seja concedida e válida, há questões reais sobre o que constitui infração no complexo sistema de prescrição de medicamentos.

Do Estilo Suíço ao EPC 2000

Na Europa, os requerentes têm conseguido obter patentes para segundas utilizações médicas, anteriormente através da reivindicação legal conhecida como a reivindicação do estilo suíço, e desde 2011, através da chamada reivindicação EPC 2000 "produto X para o tratamento da doença Y" - uma reivindicação de produto com finalidade limitada. Todavia, casos sobre a validade e a violação de segunda utilização médica continuam a ser apresentados perante os tribunais na Europa, com resultados variáveis. A consequência é que há uma incerteza considerável sobre a aplicabilidade das reivindicações de segundo uso médico, como observou a ex-conselheira de patentes da GSK Julia Florence, em um webinar organizado pelo Chartered Institute of Patent Attorneys (CIPA), em dezembro de 2019 ("Segunda Reivindicação de Uso Médico – Existe uma cura para seus males?").

Muitos desses casos surgiram em situações em que uma empresa possui uma patente para primeiro uso de um medicamento e uma patente posterior para um segundo uso. Quando a primeira patente expira, os rivais genéricos podem vender suas versões do medicamento, mas apenas para o primeiro uso. Qualquer uso da droga para a indicação protegida pela segunda patente a infringiria. Os fabricantes de genéricos procuram superar este problema usando as chamadas etiquetas skinny, especificando que o medicamento não deve ser prescrito para os usos que permanecem patenteados. No entanto, há um risco significativo de violação de patente.

O reposicionamento de fármacos é particularmente importante para as 7.000 doenças raras estimadas no mundo, como a distrofia muscular de Duchenne, cuja população reduzida de pacientes torna a pesquisa original financeiramente não gratificante. (Photo: Coprid / iStock / Getty Images Plus)

A batalha do pregabalin

Um exemplo das complicações que podem surgir envolveu o medicamento pregabalin, desenvolvido pela Pfizer e vendido sob a marca Lyrica como tratamento para epilepsia, distúrbio de ansiedade generalizada e dores. É um dos fármacos mais vendidos no mundo. Desde que a primeira patente caducou na Europa, em 2013, as empresas genéricas venderam versões de pregabalin com rótulos skinny exibindo a indicação de dor (que foi protegida por uma segunda patente de uso médico). Apesar disso, provas apresentadas em justiça sugeriram que cerca de 70% das prescrições de pregabalin eram para uso patenteado.

Ao longo dos últimos anos, a Pfizer apresentou casos em toda a Europa com resultados variados. Na Dinamarca, processou com sucesso pdf as farmácias do país, o que levou a agência dinamarquesa de medicamentos a alterar suas regras de substituição para especificar que se uma prescrição for emitida para tratar uma indicação patenteada, a farmácia deverá fornecer apenas o produto com a indicação patenteada. No Reino Unido, o litígio pregabalin chegou ao Supremo Tribunal, no qual um painel de cinco juízes deu quatro opiniões pdf diferentes em um acórdão pronunciado em novembro de 2018. Três dos juízes sustentaram que a divulgação na especificação não incluía dor neuropática, já que o titular da patente não havia fornecido dados ou uma hipótese confiável de eficácia, embora os dois juízes discordantes preferissem um padrão mais baixo de plausibilidade.

Outras decisões recentes envolvendo reivindicações da Swiss-form e EPC 2000 incluem as decisões da Câmara de Recurso do EPO relativas ao ácido zoledrônico (Processo T0239/16 pdf) e um tratamento de esclerose múltipla (Processo T-2570/11 pdf), bem como o acórdão do Supremo Tribunal do Reino Unido na instância Actavis Group PTC EHF e outros v ICOS Corporation e outro [2019] UKSC 15 de 27 de março de 2019 (relativo a uma patente para o uso do medicamento tadalafil na forma de dosagem para o tratamento de disfunção sexual). Esta decisão confirmou a decisão do Tribunal de Apelação segundo a qual os testes clínicos envolveram procedimentos familiares e de rotina e, portanto, a patente era inválida por falta de uma etapa inventiva. "Espero que isto não torne óbvias todas as invenções que procedem de ensaios clínicos", disse a Sra. Florence no webinar da CIPA.

Como incentivar o reposicionamento

O extenso litígio sobre patentes de segundo uso médico proporcionou alguma clareza, mas também revelou que a lei de patentes por si só pode não oferecer os incentivos necessários para o reposicionamento de fármacos. Como dissepdfo ex-juiz da Corte de Apelações do Tribunal Federal, Arthur J. Gajarsa, na Conferência de Georgetown: "Precisamos de nova legislação, pelo menos para reconhecer que os novos usos de fármacos antigos que existem há algum tempo podem precisar de algum incentivo para que o mercado seja abastecido, de maneira que a patente e o novo uso possam ser protegidos." Algumas das soluções sugeridas incluem:

  • Prescrição: Mudar os hábitos de prescrição, através da separação do mercado patenteado ou exigindo que os prescritores escrevam o nome da marca para as indicações patenteadas e o nome internacional não patenteado para as indicações não patenteadas, ou ainda exigindo que as indicações sejam salientadas nas prescrições (como é o caso na Dinamarca) ou que os medicamentos sejam prescritos por categoria (como na Bélgica). Existem, porém, objeções por razões de praticidade e de confidencialidade.
  • Preços: Uma proposta radical feita por Ben Roin, da MIT Sloan School of Management é o preço dos medicamentos por indicação e não por produto. Uma outra sugestão seria acrescentar um imposto a cada prescrição para financiar o desenvolvimento de novos usos.
  • Capacitação dos médicos: Muitos médicos prescrevem medicamentos fora do rótulo (ou seja, para indicações para as quais os medicamentos ainda não foram aprovados). As empresas farmacêuticas geralmente não são autorizadas a promover o uso de medicamentos não rotulados, mas as regras poderiam ser afrouxadas, com vista a facilitar o reposicionamento. Além disso, poderia ser feita uma melhor utilização das provas reais de eficácia na experiência quotidiana dos médicos.
  • Prazo de proteção: O consultor em PI Bob Armitage, anteriormente da Eli Lilly, propôs que os titulares de patentes possam escolher um prazo fixo de 14 anos de proteção para medicamentos recém-aprovados, em vez do prazo de 20 anos a partir da data de arquivamento, sem nenhuma extensão, mas outras opções também poderiam ser exploradas.
O reposicionamento de fármacos também oferece benefícios comerciais, dado o alto custo de desenvolvimento de um novo medicamento, que é estimado em cerca de 2,6 bilhões de dólares. O reposicionamento também acelera o tempo necessário para a criação de uma nova opção de tratamento aos pacientes, como tem sido o caso da dexametasona no tratamento de pacientes com Covid-19 em estágio grave. (Foto: ollaweila / iStock / Getty Images Plus)

Vida após o vencimento da patente

"A redescoberta de fármacos é inestimável porque pode aumentar as opções terapêuticas e reduzir os custos associados ao desenvolvimento de novos medicamentos. Existe, porém, a necessidade de um protocolo estruturado para o desenvolvimento posterior de fármacos antigos, com vista a otimizar o licenciamento e evitar procedimentos duradouros", dizem os autores de um estudo do Thiosix (tioguanina), que foi publicado no Drug Discovery Today em janeiro de 2018. A tioguanina foi desenvolvida como tratamento para a leucemia nos anos 50 e aprovada para tratar a doença intestinal irritável em 2015. Seu sucesso mostra que pode haver um segundo ato para fármacos inovadores, mas também que muito mais trabalho precisa ser feito para incentivar e encorajar tal reposicionamento.

O ensaio clínico RECOVERY e a Dexametasona

O ensaio clínico RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy – Avaliação Aleatória da Terapia COVID-19), financiado pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR), do Reino Unido, foi criado em março de 2020, em resposta à crise de saúde pública COVID-19.

O RECOVERY, o maior ensaio clínico randomizado de potenciais tratamentos COVID-19 para pacientes hospitalizados no Reino Unido, já inscreveu mais de 11.500 pacientes até agora de 175 hospitais do NHS em todo o país.

O ensaio inclui um estudo do potencial de dexametasona, um esteroide barato que é amplamente utilizado para tratar artrite, asma e várias afecções da pele. Chefiado pelo Professor Peter Horby e pelo Professor Martin Landray, do Departamento de Nuffield da Universidade de Oxford, o estudo descobriu que as mortes entre os pacientes sob ventilação ou que recebiam oxigênio caíram em um terço e um quinto, respectivamente, quando foram tratados com dexametasona. Este medicamento não demonstrou nenhum benefício entre os pacientes que não necessitavam de assistência respiratória ou entre pacientes membros da comunidade.

O ensaio RECOVERY, que revisa constantemente informações sobre novos medicamentos com potencial para melhorar a saúde no âmbito da COVID-19, está atualmente testando o seguinte:

  • Lopinavir-Ritonavir (comumente usado no tratamento do HIV);
  • Dexametasona em dose reduzida (agora apenas recrutando crianças);
  • Azitromicina (antibiótico comumente utilizado);
  • Tocilizumab (tratamento anti-inflamatório por injeção);
Plasma convalescente (coletado junto a doadores que se recuperaram da COVID-19 e contém anticorpos contra o vírus SARS-CoV-2).

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