医薬品の転用および新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミック

著者 James Nurton（フリーランスライター）

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックにより、レムデシビルやデキサメタゾンなどの医薬品の転用に対する世界的な関心が高まっています。医薬品の転用は、患者に新しい治療法を提供するために重要な場合もありますが、同時に、多くの知的財産関連の問題も提起します。

2020年5月、米国食品医薬品局（US Food and Drug Administration 、USFDA）は、研究により、抗ウイルス薬レムデシビルを使用した患者がプラセボを使用した時よりも4日早く回復したことが確認されたことを受けて、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療における抗ウイルス薬レムデシビルの緊急使用を承認しました。この医薬品はまだ承認されておらず、抗炎症薬バリシチニブ（オルミエントの商品名で販売）との併用など、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する有効性を評価するためのさらなる臨床試験が行われています。2020年6月、英国では、人工呼吸器または酸素吸入を使用している新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症患者を治療する画期的な成果として、生存率の大幅な改善が確認されている低価格の抗炎症ステロイドであるデキサメタゾンが「標準治療」となりました。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が全世界に影響を及ぼす一方で、承認されたワクチンや治療法がないため、研究者は多くの既存の医薬品、特にMERSやSARSなどの類似したウイルスに対して有効な医薬品の可能性に注目しています。

レムデシビルはもともとエボラ出血熱を治療するために開発されましたが、まだ、どのような条件下でも承認されていません。レムデシベルは、WHOの治療のための連帯トライアルの一部である4つの治療法の1つです。他の治療法は、クロロキンまたはヒドロキシクロロキン、ロピナビル・リトナビル、ロピナビルとリトナビルにインターフェロンベータ1aを加えたものです。これらの治療法は、以前にマラリア、SARS、HIV、多発性硬化症などの疾患に対して成果を上げています。連帯トライアルでは、100か国以上の数千人の患者に対する臨床検査が行われます。

既知の医薬品を転用することは、様々な症状に対して新しく安全で費用効果の高い治療法を開発するために不可欠です。

一方、デキサメタゾンは、低価格で市販されている抗炎症ステロイドで、約60年前から存在しています。デキサメタゾンは、関節炎、喘息、様々な皮膚疾患の治療に広く使用されており、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症患者の死亡率を最大3分の1まで減らすことが示されています。この調査結果は、英国のオックスフォード大学の研究者が率いるRECOVERY（新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療法に関する無作為評価）の臨床試験により得られたものです。

「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は世界的な病気です。死亡率を低下させることが実証された最初の治療法が、世界中ですぐに利用可能で、さらに手頃な価格であるというのは素晴らしいことです」と、臨床試験の主要研究者の一人である、オックスフォード大学ナフィールド人口保健学部の医学疫学教授であるMartin Landray氏は述べています。

医薬品転用の重要性

既知の医薬品を転用することは、様々な症状に対して新しく安全で費用効果の高い治療法を開発するために不可欠です。例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）は、1899年にドイツ企業のバイエル社によって痛みと発熱の治療薬として開発され、それ以来、心臓発作、脳卒中、血栓に対して有効であることが証明されています。そして今日、大腸がんやその他のがんの治療のための第3相臨床試験が行われています。

しかし、アスピリンは、第二の用途がある医薬品の唯一の例ではありません。例えば、もともと悪阻（つわり）を治療するために開発されたサリドマイドは、ハンセン病に対して使用され、現在では多発性骨髄腫の治療にも承認されています。また、一部の医薬品は様々な種類の癌に対して有効であることが証明されています。例としては、進行性悪性黒色腫のために開発された後、現在では14種類の癌で承認されているメルク社のキイトルーダ（ペムブロリズマブ）や10種類の癌に承認されており、さらなる試験が行われているブリストル・マイヤーズスクイブ社のオプジーボ（ニボルマブ）などがあります。2019年12月、アストラゼネカ社とメルク社は、リムパーザ（オラパリブ）が米国で卵巣がんと乳がんに加えて膵臓がんの治療薬として承認されたことを発表しました。

臨床機会と商業的利益

特許と特許が付与する保護は、新薬の開発と市場への導入に関連する重要な費用とリスクを正当化するのに役立ちます。しかしながら、新薬の開発費用は約26億米ドルと推定されているため、医薬品の転用は当然ながら、製薬会社やヨーロッパのAnticancer Fundやこれまで80の転用プロジェクトに資金提供してきたアメリカに拠点を置くCures Within Reachなどの組織にとって優先事項になっています。これまでセレンディピティ（偶然の発見）にしばしば依存していましたが、データ使用の改善と、機械学習などの人工知能（AI）ツールのアプリケーションも、転用を容易にする可能性があります。また、医薬品の転用は、世界における推定7,000の希少疾患にとって特に重要であり、患者数が少ないと、元の研究が経済的に報われなくなります。

2019年11月に出版されたPharmaceutical Technologyの記事でAllie Nawrat氏が説明したように、医薬品の転用は臨床機会だけでなく商業的利益ももたらします。「治療の転用という宝の山は、特に生命科学分野の投資家によって温かく迎えられています。このアプローチは製薬会社のお金を節約するだけでなく、苦しんでいる患者に新しい治療オプションを提供するためにかかる時間を短縮します。これは主に、研究者が単に医薬品の安全性を実証する開発の初期段階を繰り返す必要がないためです。」

しかし、一つには「対処する必要がある技術的課題および規制上の課題」が原因で、多くの観測筋が医薬品の転用の可能性はまだ十分に検討されていないという点に同意しています（Nature Reviews Drug Discovery 18の「ドラッグ・リパーパシングの進展と課題、そして提言」）。ある推定によると、1990年から2007年までの米国における1,541件の新薬承認のうち、ジェネリック医薬品の新用途向けのものはわずか10件のみでした。

矢筒の別の矢

医薬品の転用をめぐる法的問題および規制上の問題の多くが、2018年にワシントンDCのユニバーシティ・カレッジ・ロンドンとジョージタウン大学ローセンターが主催した「臨床イノベーション：確立された薬物の新しい使用に対する公正かつ効果的なインセンティブ」会議で取り上げられました。この会議には、医師、弁護士、規制当局者、裁判官が出席しました。全セッションの議事録はオンラインで公開されています。会議の開会にて、UCL Institute of Brand & Innovation Law のRobin Jacob教授は、次のように述べています。「既知の医薬品の新しい用途を見つけることは、実際には本当に新しい医薬品を見つけたことを意味します。医者の矢筒にもう一つの矢を入れたことになります（中略）そして、新しい用途を見つけることは完全に新しい分子を見つけるよりも安価なので、どうにかしてそれを奨励できるようにするべきです。」

製薬研究開発の費用を考えると、イノベーターは、莫大な投資を回収できる期間を提供するために特許に大きく依存しています。管轄区域によっては、医薬品の承認プロセスで失われた時間を補うために、その期間を延長することも可能です。しかし、いわゆる特許の「常緑化」に関する懸念に一部関連して、既存の医薬品の新しい使用に関する特許の取得と実施には課題があります。元のイノベーションが古い場合、特許法の新規性と発明性の審査基準を満たすことは困難ですが、新しい用途の証拠が弱い場合、発明は十分に開示されない可能性があります。特許が付与され有効であるとしても、複雑な医薬品処方の制度において、侵害とは何かということについて、真の疑問があります。

スイス型からEPC 2000まで

ヨーロッパでは、以前はスイス型クレーム形式として知られている法的なごまかしにより、出願者は第二医薬用途の特許を正式に取得することができましたが、2011年以降はいわゆるEPC 2000クレーム形式「疾患Yを治療するための製品X」（目的が限られた製品クレーム）によって、取得が可能となっています。しかし、第二医薬用途のためのクレームの有効性と侵害をめぐる訴訟は、ヨーロッパの裁判所で提起され続け、その結果は様々です。その結果、2019年12月に英国公認特許代理人協会（Chartered Institute of Patent 、CIPA）が主催するウェビナー（「第二医薬用途クレーム– 彼らの病気に治療法はあるのか？」）で元GSKの特許カウンセル、Julia Florence氏が議論したように、第二医薬用途クレームの適用可能性については、かなりの不確実性があります。

これらの訴訟の多くは、企業が医薬品の最初の使用に関する特許と、その後の第二医薬用途に関する特許を所有している場合に発生しています。第一の特許が期限切れになると、ジェネリックのライバル社は自社製品としての医薬品を販売できるようになりますが、それは最初の用途を目的とした場合のみ可能です。第二の特許で保護された適応症を目的とする医薬品の使用は、その特許を侵害します。ジェネリックの製造業者は、特許を取得した用途には医薬品を処方しないように指定する、いわゆるスキニーラベルを使用してこの問題を克服しようと努めています。それにもかかわらず、特許侵害の重大なリスクがあります。

プレガバリンの戦い

発生する可能性のある合併症の例には、ファイザーによって開発された、てんかん、全般性不安障害および疼痛の治療薬としてリリカのブランド名で販売されている医薬品プレガバリンがあります。これは、世界で最も売れている医薬品の1つです。2013年にヨーロッパで最初の特許が失効して以来、ジェネリック企業は、痛みの兆候を軽減するスキニーラベルの付いたプレガバリンを販売してきました（第二医薬用途の特許によって保護されていました）。それにもかかわらず、裁判所に提出された証拠では、プレガバリンの処方の約70％が特許取得済みの使用用途を目的としていることが明らかになりました。

過去数年にわたって、ファイザーはヨーロッパ中で訴訟を起こしましたが、結果は様々でした。デンマークでは、同国の薬局を訴えることに成功 しました。その結果、デンマークの医薬品局は代替規則を変更して、特許取得済みの適応症を治療するための処方箋が発行された場合、薬局は特許取得済みの適応症を伴う医薬品のみ調剤しなければならないと明記しました。英国では、プレガバリン訴訟は最高裁判所にまで持ち込まれ、5人の裁判官によるパネルが2018年11月の判決で4つの異なる意見 を主張しました。3人の裁判官は、特許権所有者は、データや有効性を示す信頼できる仮説を提供していなかったため、適応症の開示では神経因性疼痛を立証していないと主張しました。一方で、2人の反対する裁判官は、より低い妥当性基準を支持していました。

スイス型とEPC 2000のクレームに関連する最近の決定には、ゾレドロン酸（Case T0239/16) と多発性硬化症の治療（Case T-2570/11) に関連する欧州特許庁の審判部による審決や、Actavis Group PTC EHF and others v ICOS Corporation and anotherに関する2019年3月27日の英国最高裁判所による判決 [2019] UKSC 15（性機能障害の治療のための剤形の医薬品タダラフィルの使用に関する特許）があります。この判決は、臨床試験にはよく知られた所定の手順が含まれていたため、特許は進歩性を欠くとして無効とした控訴裁判所の判断を支持しました。「できれば、この判決によって臨床試験に起因する全ての発明が自明と判断されてしまうことにならなければいいのですが。」とCIPAのウェビナーでFlorence氏は述べました。

医薬品の転用を奨励する方法

第二医薬用途の特許に関する広範な訴訟により、一部が明確になりましたが、特許法だけでは医薬品の転用に必要なインセンティブを提供できない可能性があることも明らかになりました。元米国連邦巡回区控訴裁判所判事のArthur J. Gajarsa氏は、ジョージタウン会議で次のように述べています。「しばらくの間存在していた古い医薬品からその新しい用途を見出すためには、少なくとも新しい法律が必要です。特許と新しい用途を保護できるように、市場に提供するための何らかのインセンティブが必要になるでしょう。」 提案された解決策の一例は以下のとおりです。：

• 処方：処方の習慣を変えるには、特許取得済みの適応症の場合はブランド名、特許のない適応症の場合は国際一般名称を処方者に記載するように要求することで、特許市場を分離し、処方箋に適応症を記載することを要求するか（デンマークの判例のように）、またはカテゴリー別に薬を処方するか（ベルギーのように）のいずれかの方法があります。ただし、実用性と機密性を理由とした反対の声もあがっています。
• 価格設定：MITスローン経営大学院のBen Roin氏による抜本的な提案は、医薬品を製品ではなく適応症によって価格設定することです。別の提案は、新しい医薬用途の開発に資金を提供するために、各処方箋に税金を追加することです。
• 医師のエンパワーメント：多くの医師は、適応外の薬を処方します（つまり、その医薬品は適応症についてまだ承認されていません）。製薬会社は通常、適応外使用を促進する権限を与えられていませんが、転用を容易にするために規則を緩和することができます。さらに、医師の日々の経験の中で、実際に有効性が証明されていることを活用することもできます。
• 保護期間：以前にイーライリリー社で知的財産コンサルタントを務めていたBob Armitage氏が、特許取得者は、新たに承認された医薬品の保護期間に対し、出願日から20年ではなく、延長なしの14年の固定期間を選択できるようにすべきだと提案しました。しかし、他のオプションも検討すべきです。

特許権の満了後

「医薬品の再発見は、治療オプションを増やし、医薬品開発に関連する費用を削減するため、非常に貴重です。しかし、認可を最適化し、長期にわたる手続きを回避するために、古い医薬品をさらに開発するための構造化されたプロトコルが必要です。」 と、2018年1月にDrug Discovery Todayで発表されたThiosix（チオグアニン）研究の著者は述べています。チオグアニンは1950年代に白血病の治療薬として開発され、2015年に過敏性腸症候群の治療薬として承認されました。その成功は、革新的な医薬品に第二の用途があり得ることを提示すると同時に、医薬品の転用にインセンティブを与え、奨励するためには非常に多くの取り組みが必要になることも示しています。