Regulation No. 536/2014 of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive No. 2001/20/EC, European Union (EU)

I

(Gesetzgebungsakte)

VERORDNUNGEN

VERORDNUNG (EU) Nr. 536/2014 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES

vom 16. April 2014

über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG

(Text von Bedeutung für den EWR)

DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER EUROPÄISCHEN UNION —

gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union, insbesondere auf Artikel 114 und Artikel 168 Absatz 4 Buchstabe c,

auf Vorschlag der Europäischen Kommission,

nach Zuleitung des Entwurfs des Gesetzgebungsakts an die nationalen Parlamente,

nach Stellungnahme des Europäischen Wirtschafts- und Sozialausschusses (1),

nach Anhörung des Ausschusses der Regionen,

gemäß dem ordentlichen Gesetzgebungsverfahren (2),

in Erwägung nachstehender Gründe:

(1) In einer klinischen Prüfung sollten die Rechte, die Sicherheit, die Würde und das Wohl der Prüfungsteilnehmer geschützt werden, und die in ihrem Rahmen gewonnenen Daten sollten zuverlässig und belastbar sein. Die Inte­ ressen der Prüfungsteilnehmer sollten stets Vorrang vor sonstigen Interessen haben.

(2) Damit auf unabhängige Weise kontrolliert werden kann, ob diese Grundsätze eingehalten werden, sollten klini­ sche Prüfungen vorab genehmigungspflichtig sein.

(3) Die derzeit geltende Definition einer klinischen Prüfung, die in der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parla­ ments und des Rates (3) enthalten ist, sollte präzisiert werden. Dazu sollte das Konzept der klinischen Prüfung genauer definiert werden, indem das weiter gefasste Konzept der „klinischen Studie“ eingeführt wird, zu deren Kategorien die klinische Prüfung gehört. Diese Kategorie sollte auf der Grundlage spezieller Kriterien definiert werden. Dieser Ansatz berücksichtigt in angemessener Weise die internationalen Leitlinien und entspricht dem Unionsrecht für Arzneimittel, das auf der Aufteilung in die zwei Teile „klinische Prüfung“ und „nichtinterventio­ nelle Studie“ aufbaut.

(4) Mit der Richtlinie 2001/20/EG sollen die Verwaltungsvorschriften für klinische Prüfungen in der Union verein­ facht und harmonisiert werden. Die Erfahrung hat jedoch gezeigt, dass der harmonisierte Ansatz der Regulierung klinischer Prüfungen nur teilweise verwirklicht wurde. Dadurch gestaltet sich insbesondere die Durchführung

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(1) ABl. C 44 vom 15.2.2013, S. 99. (2) Standpunkt des Europäischen Parlaments vom 3. April 2014 (noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht) und Beschluss des Rates vom

14. April 2014. (3) Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvor­

schriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (ABl. L 121 vom 1.5.2001, S. 34).

einer klinischen Prüfung in mehreren Mitgliedstaaten schwierig. Die wissenschaftliche Entwicklung lässt jedoch vermuten, dass zukünftige klinische Prüfungen auf genauer definierte Bevölkerungsgruppen ausgerichtet sein wer­ den, wie beispielsweise über ihre Genominformation bestimmbare Untergruppen. Um eine ausreichende Zahl Patienten in solche klinischen Prüfungen einzubeziehen, könnte es erforderlich sein, die Prüfung in zahlreichen oder gar allen Mitgliedstaaten durchzuführen. Mit den neuen Verfahren zur Genehmigung klinischer Prüfungen sollte die Beteiligung möglichst vieler Mitgliedstaaten gefördert werden. Um die Verfahren zur Einreichung eines Antragsdossiers zur Genehmigung klinischer Prüfungen zu vereinfachen, sollte daher eine mehrfache Einreichung weitgehend identischer Informationen vermieden und durch die Einreichung eines einzigen Antragsdossiers ersetzt werden, das über ein zentrales Einreichungsportal an alle betroffenen Mitgliedstaaten übermittelt wird. Da klini­ sche Prüfungen, die in einem einzigen Mitgliedstaat durchgeführt werden, für die europäische klinische Forschung gleichermaßen bedeutsam sind, sollte das Antragsdossier für solche klinische Prüfungen ebenfalls über dieses zent­ rale Portal übermittelt werden.

(5) Die Erfahrungen mit der Richtlinie 2001/20/EG zeigen auch, dass die Rechtsform der Verordnung Vorteile für Sponsoren und Prüfer bieten würde, beispielsweise im Zusammenhang mit klinischen Prüfungen, die in mehr als einem Mitgliedstaat stattfinden, da sie sich unmittelbar auf ihre Bestimmungen stützen können, aber auch im Zusammenhang mit der Sicherheitsberichterstattung und der Etikettierung von Prüfpräparaten. Abweichende Ansätze unter den verschiedenen Mitgliedstaaten werden so weitgehend vermieden.

(6) Die betroffenen Mitgliedstaaten sollten bei der Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prü­ fung zusammenarbeiten. Diese Zusammenarbeit sollte sich aber nicht auf Aspekte erstrecken, die ihrem Wesen nach nationaler Natur sind, wie die Einwilligung nach Aufklärung.

(7) Damit sich der Beginn einer klinischen Prüfung nicht aus verwaltungstechnischen Gründen verzögert, sollte das Verfahren flexibel und effizient sein, ohne die Patientensicherheit oder die öffentliche Gesundheit zu beeinträchti­ gen.

(8) Die Fristen für die Bewertung eines Antragsdossiers sollten ausreichen, um das Dossier zu prüfen, zugleich aber einen raschen Zugang zu neuen, innovativen Behandlungen sicherstellen und so gestaltet sein, dass die Union ein für die Durchführung klinischer Prüfungen attraktiver Standort bleibt. In diesem Zusammenhang war mit der Richtlinie 2001/20/EG das Konzept der stillschweigenden Genehmigung eingeführt worden. Dieses Konzept sollte beibehalten werden, um die Einhaltung der Zeitvorgaben sicherzustellen. Im Fall einer Krisensituation im Bereich der öffentlichen Gesundheit sollten die Mitgliedstaaten die Möglichkeit haben, einen Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung schnell zu bewerten und zu genehmigen. Daher sollte kein Mindestzeitraum für die Genehmigung festgelegt werden.

(9) Klinische Prüfungen zur Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Leiden im Sinne der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates (1) und von Arzneimitteln für Prüfungsteilnehmer, die an schweren, zu Invalidität führenden und oft lebensbedrohlichen Krankheiten leiden, von denen nicht mehr als eine Person unter 50 000 in der Union betroffen ist (äußerst seltene Krankheiten), sollte gefördert werden.

(10) Die Mitgliedstaaten sollten innerhalb der festgesetzten Fristen alle Anträge auf klinische Prüfungen effizient bewer­ ten. Eine rasche, aber gründliche Bewertung ist bei klinischen Prüfungen besonders wichtig, die Krankheiten betreffen, die zu schwerer Invalidität führen und/oder lebensbedrohlich sind und für die die therapeutischen Mög­ lichkeiten begrenzt oder nicht vorhanden sind, wie im Falle seltener und äußerst seltener Krankheiten.

(11) Bei klinischen Prüfungen geht das Risiko für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer hauptsächlich von zwei Quel­ len aus: dem Prüfpräparat und der Intervention. Bei vielen klinischen Prüfungen besteht jedoch im Vergleich zur normalen klinischen Praxis nur ein minimales zusätzliches Risiko für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn das Prüfpräparat bereits über eine Zulassung verfügt, seine Qualität, Sicher­ heit und Wirksamkeit also bereits im Rahmen des Zulassungsverfahrens bewertet wurden, oder, wenn das Prüf­ präparat nicht gemäß den Bedingungen der Zulassung verwendet wird, seine Anwendung evidenzbasiert und durch veröffentlichte wissenschaftliche Erkenntnisse über die Sicherheit und Wirksamkeit des Prüfpräparats unter­ mauert ist, und wenn die Intervention im Vergleich zur normalen klinischen Praxis nur ein sehr begrenztes zusätzliches Risiko für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer darstellt. Diese „minimalinterventionellen klinischen Prüfungen“ sind oft von grundlegender Bedeutung für die Bewertung von Standardbehandlungen und -diagnosen, und dienen der Optimierung der Arzneimittelanwendung und tragen so zu einem hohen Gesundheitsschutzni­ veau bei. Solche klinischen Prüfungen sollten weniger strengen Regeln hinsichtlich der Überwachung, der Anfor­ derungen an den Inhalt des Master Files und die Rückverfolgbarkeit des Prüfpräparats unterliegen. Zur Gewährleis­ tung der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer sollten sie allerdings dem gleichen Antragsverfahren wie andere klini­ sche Prüfungen unterliegen. Die veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnisse, die die Sicherheit und Wirksam­ keit eines Prüfpräparats untermauern, das nicht gemäß den Bedingungen der Zulassung angewendet wird, könn­ ten hochwertige Daten, die in Artikeln in wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht sind, sowie nationale, regionale oder institutionelle Behandlungspläne, Bewertungsberichte zu Gesundheitstechnologien oder sonstige geeignete Nachweise umfassen.

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(1) Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Lei­ den (ABl. L 18 vom 22.1.2000, S. 1).

(12) Durch die am 10. Dezember 2012 vom Rat der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwick­ lung (OECD) verabschiedete Empfehlung zur Regelung klinischer Prüfungen („Recommendation on the Gover­ nance of Clinical Trials“) wurden verschiedene Risikokategorien für klinische Prüfungen eingeführt. Diese Katego­ rien sind mit den in dieser Verordnung definierten Kategorien für klinische Prüfungen vereinbar, denn die OECD-Kategorien A und B(1) entsprechen der Definition für minimalinterventionelle klinische Prüfungen gemäß dieser Verordnung, und die OECD-Kategorien B(2) und C entsprechen der Definition für klinische Prüfungen nach dieser Verordnung.

(13) In die Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung sollten insbesondere der erwartete the­ rapeutische Nutzen und der Nutzen für die öffentliche Gesundheit („Relevanz“) sowie das Risiko und die Unan­ nehmlichkeiten für die Prüfungsteilnehmer einbezogen werden. Bei der Bewertung der Relevanz sollten verschie­ dene Faktoren berücksichtigt werden, z. B. ob die klinische Prüfung von den für die Bewertung von Arzneimitteln und die Zulassung ihres Inverkehrbringens zuständigen Regulierungsbehörden empfohlen oder angeordnet wurde und ob die Surrogat-Endpunkte — sofern sie verwendet werden — gerechtfertigt sind.

(14) Die an einer klinischen Prüfung teilnehmenden Prüfungsteilnehmer sollten repräsentativ für die Bevölkerungs­ gruppen, z. B. die Geschlechter- und Altersgruppen, sein, die voraussichtlich das in der klinischen Prüfung unter­ suchte Arzneimittel anwenden werden, sofern nicht der Prüfplan eine begründete andere Regelung enthält.

(15) Um die Behandlungsmöglichkeiten für schutzbedürftige Personengruppen, wie gebrechliche oder ältere Menschen, Menschen, die an mehreren chronischen Krankheiten leiden, und psychisch Kranke, zu verbessern, sollten Arznei­ mittel, die voraussichtlich von erheblicher klinischer Bedeutung sind, eingehend und angemessen auf ihre Wir­ kung bei diesen spezifischen Bevölkerungsgruppen geprüft werden, auch hinsichtlich der Anforderungen, die sie angesichts der Besonderheiten dieser Bevölkerungsgruppen und zum Schutz von Gesundheit und Wohl der zu diesen Gruppen gehörenden Prüfungsteilnehmern erfüllen müssen.

(16) Damit der Sponsor auf Fragen oder Anmerkungen eingehen kann, die während der Bewertung des Antragsdos­ siers aufkommen, sollte im Genehmigungsverfahren die Möglichkeit einer Verlängerung der Fristen für die Bewer­ tung vorgesehen werden. Außerdem sollte gewährleistet sein, dass innerhalb der verlängerten Fristen immer aus­ reichend Zeit für die Bewertung der zusätzlich übermittelten Informationen verbleibt.

(17) Bei der Genehmigung der Durchführung einer klinischen Prüfung sollten alle Aspekte des Schutzes der Prüfungs­ teilnehmer und der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der Daten einbezogen werden. Diese Genehmigung sollte daher in einer einzigen Entscheidung des betroffenen Mitgliedstaats enthalten sein.

(18) Die Bestimmung der an der Bewertung des Antrags auf Durchführung einer klinischen Prüfung zu beteiligenden geeigneten Stelle(n) und die Organisation der Beteiligung von Ethik-Kommissionen innerhalb der in dieser Verord­ nung festgelegten Zeitpläne für die Genehmigung dieser klinischen Prüfung sollten dem betroffenen Mitgliedstaat überlassen bleiben. Diese Entscheidungen hängen von der internen Organisation des jeweiligen Mitgliedstaats ab. Bei der Auswahl der geeigneten Stelle(n) sollten die Mitgliedstaaten darauf achten, dass auch Laien einbezogen werden, insbesondere Patienten oder Patientenorganisationen. Sie sollten auch sicherstellen, dass das erforderliche Fachwissen vorhanden ist. Im Einklang mit den internationalen Leitlinien sollte die Bewertung von einer angemes­ senen Anzahl von Personen gemeinsam vorgenommen werden, die insgesamt über die erforderlichen Qualifikatio­ nen und Erfahrungen verfügen. Die die Bewertung vornehmenden Personen sollten unabhängig vom Sponsor, der Prüfstelle und den beteiligten Prüfern sowie frei von jeder anderen unzulässigen Beeinflussung sein.

(19) Die Bewertung von Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen sollte auf der Grundlage des Fachwissens geeigneter Experten erfolgen. Die Beiziehung spezifischer Experten sollte in Erwägung gezogen werden, wenn kli­ nische Prüfungen bewertet werden, an denen Prüfungsteilnehmer in Notfallsituationen, Minderjährige, nicht ein­ willigungsfähige Prüfungsteilnehmer, schwangere und stillende Frauen sowie gegebenenfalls andere identifizierte spezifische Bevölkerungsgruppen, wie ältere Menschen oder Menschen, die an seltenen oder äußerst seltenen Krankheiten leiden, beteiligt sind.

(20) In der Praxis verfügen Sponsoren nicht immer über sämtliche Informationen, die sie zur Übermittlung eines voll­ ständigen Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung in sämtlichen Mitgliedstaaten, in denen die klinische Prüfung letztendlich durchgeführt wird, benötigen. Sie sollten die Möglichkeit haben, einen Antrag zu übermitteln, der nur auf den Unterlagen basiert, die von den Mitgliedstaaten, in denen die klinische Prüfung möglicherweise stattfinden soll, gemeinsam bewertet wurden.

(21) Der Sponsor sollte seinen Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung zurückziehen dürfen. Um ein rei­ bungsloses Funktionieren des Bewertungsverfahrens zu gewährleisten, sollte ein Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung jedoch nur für die gesamte klinische Prüfung, zurückgezogen werden dürfen. Der Sponsor sollte die Möglichkeit haben, nach Rücknahme eines Antrags einen neuen Antrag auf Genehmigung einer klini­ schen Prüfung zu übermitteln.

27.5.2014 L 158/3Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(22) In der Praxis kann Sponsoren aufgrund der Zielvorgaben für die Rekrutierung oder aus anderen Gründen daran gelegen sein, die klinische Prüfung nach deren Erstgenehmigung auf zusätzliche Mitgliedstaaten auszuweiten. Es sollte ein Genehmigungsmechanismus eingerichtet werden, mit dem eine solche Erweiterung möglich ist, ohne dass dadurch eine erneute Bewertung des Antrags durch alle betroffenen Mitgliedstaaten erforderlich wäre, die an der Erstgenehmigung der klinischen Prüfung beteiligt waren.

(23) Klinische Prüfungen erfahren nach Genehmigung üblicherweise noch zahlreiche Änderungen. Diese Änderungen können die Durchführung, den Aufbau, die Methodik, das Prüf- oder das Hilfspräparat, den Prüfer oder die Prüf­ stelle betreffen. Wenn diese Änderungen wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit oder Rechte der Prüfungs­ teilnehmer oder auf die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten haben, sollten sie einem Genehmigungsverfahren nach dem Muster des Verfahrens zur Erstgenehmigung unterliegen.

(24) Der Inhalt der Antragsdossiers für die Genehmigung einer klinischen Prüfung sollte harmonisiert werden, um sicherzustellen, dass alle Mitgliedstaaten über die gleichen Informationen verfügen und das Verfahren für Anträge auf klinische Prüfungen einfacher wird.

(25) Um eine größere Transparenz im Bereich klinischer Prüfungen zu erreichen, sollten Daten aus klinischen Prüfun­ gen nur dann zur Unterstützung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung übermittelt werden, wenn diese klinische Prüfung in einer öffentlich zugänglichen und kostenlosen Datenbank registriert worden ist, die ein Primär- oder Partnerregister oder ein Datenlieferant des Registernetzwerks für klinische Prüfungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO ICTRP) ist. Datenlieferanten des WHO ICTRP erstellen und verwalten Auf­ zeichnungen über klinische Prüfungen so, dass sie den Anforderungen des WHO Registers entsprechen. Besondere Bestimmungen sollten für Daten vorgesehen werden, die aus klinischen Prüfungen stammen, die vor dem Tag der Anwendung dieser Verordnung begonnen wurden.

(26) Es sollte den Mitgliedstaaten überlassen bleiben, die Anforderungen hinsichtlich der Sprache des Antragsdossiers festzulegen. Damit die Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung reibungslos funktio­ niert, sollten die Mitgliedstaaten in Erwägung ziehen, sich auf eine in medizinischen Kreisen allgemein verstandene Sprache zu einigen, in der diejenigen Dokumente abgefasst werden, die nicht für den Prüfungsteilnehmer bestimmt sind.

(27) Die Würde des Menschen und sein Recht auf Unversehrtheit sind in der Charta der Grundrechte der Europäischen Union (im Folgenden „Charta“) aufgeführt. Insbesondere besagt die Charta, dass Interventionen im Rahmen der Medizin oder Biologie nur mit freier Einwilligung des Betroffenen nach vorheriger Aufklärung vorgenommen wer­ den dürfen. Die Richtlinie 2001/20/EG enthält ausführliche Bestimmungen zum Schutz der Prüfungsteilnehmer. Diese Bestimmungen sollten beibehalten werden. Die Bestimmungen darüber, wer der gesetzliche Vertreter nicht einwilligungsfähiger Personen und Minderjähriger ist, sind von Mitgliedstaat zu Mitgliedstaat unterschiedlich. Es sollte daher den Mitgliedstaaten überlassen bleiben festzulegen, wer der gesetzliche Vertreter nicht einwilligungsfä­ higer Personen und Minderjähriger ist. Für nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer, Minderjährige sowie schwangere Frauen und stillende Frauen sind besondere Schutzmaßnahmen erforderlich.

(28) Ein Arzt mit geeigneter Qualifikation oder gegebenenfalls ein qualifizierter Zahnarzt sollte für die gesamte medizi­ nische Versorgung des Prüfungsteilnehmers, einschließlich der medizinischen Versorgung durch anderes medizin­ isches Personal, verantwortlich sein.

(29) Es ist angebracht, dass Hochschulen und andere Forschungseinrichtungen unter bestimmten Umständen, die im Einklang mit dem anwendbaren Datenschutzrecht stehen, Daten aus klinischen Prüfungen sammeln dürfen, die für künftige wissenschaftliche Forschung, z. B. für Zwecke der medizinischen, naturwissenschaftlichen oder sozial­ wissenschaftlichen Forschung, verwendet werden sollen. Um Daten für solche Zwecke zu sammeln, ist es notwen­ dig, dass der Prüfungsteilnehmer seine Einwilligung zur Verwendung seiner Daten außerhalb des Prüfplans der kli­ nischen Prüfung erteilt und das Recht hat, diese Einwilligung jederzeit zurückzuziehen. Außerdem ist es notwen­ dig, dass Forschungsprojekte, die sich auf solche Daten stützen, vor ihrer Durchführung Überprüfungen unterzo­ gen werden, die für die Forschung an Humandaten geeignet sind, z. B. zu ethischen Aspekten.

(30) Gemäß den internationalen Leitlinien sollte die Einwilligung nach Aufklärung eines Prüfungsteilnehmers schrift­ lich erteilt werden. Wenn der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist zu schreiben, kann die Einwilligung durch geeignete andere Mittel wie z. B. durch Ton- oder Bildaufzeichnungsgeräte aufgezeichnet werden. Vor Einholung der Einwilligung nach Aufklärung sollte der potenzielle Prüfungsteilnehmer in einem Gespräch, das in einer Spra­ che geführt wird, die er leicht versteht, Informationen erhalten. Der Prüfungsteilnehmer sollte die Möglichkeit haben, jederzeit Fragen zu stellen. Dem Prüfungsteilnehmer sollte ausreichend Zeit gegeben werden, um über seine Entscheidung nachdenken. Angesichts der Tatsache, dass in einigen Mitgliedstaaten die einzige Person, die nach nationalem Recht dafür qualifiziert ist, ein Gespräch mit einem potenziellen Prüfungsteilnehmer zu führen, ein Arzt ist, wogegen in anderen Mitgliedstaaten dies durch andere entsprechend ausgebildete Personen erfolgt, ist vorzusehen, dass das vorherige Gespräch mit einem potenziellen Prüfungsteilnehmer durch ein Mitglied des Prü­ fungsteams geführt wird, das für diese Aufgabe nach dem nationalen Recht des Mitgliedstaats qualifiziert ist, in dem die Rekrutierung stattfindet.

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(31) Um zu bescheinigen, dass die Einwilligung nach Aufklärung aus freien Stücken erteilt wurde, sollte der Prüfer alle relevanten Umstände berücksichtigen, die die Entscheidung eines potenziellen Prüfungsteilnehmers, an einer klini­ schen Prüfung teilzunehmen, beeinflussen könnten, insbesondere die Frage, ob der potenzielle Prüfungsteilnehmer zu einer wirtschaftlich oder sozial benachteiligten Gruppe gehört oder sich in einer Situation institutioneller oder hierarchischer Abhängigkeit befindet, was seine Entscheidung über die Teilnahme unangemessen beeinflussen könnte.

(32) Von dieser Verordnung sollte nationales Recht unberührt bleiben, das vorschreibt, dass ein Minderjähriger, der in der Lage ist, sich eine Meinung zu bilden und die ihm erteilten Informationen zu bewerten, zusätzlich zu der Ein­ willigung nach Aufklärung durch den gesetzlichen Vertreter selbst der Teilnahme zustimmen muss, damit er an einer klinischen Prüfung teilnehmen kann.

(33) Es sollte erlaubt werden, dass die Einwilligung nach Aufklärung für bestimmte klinische Prüfungen in vereinfach­ ten Verfahren eingeholt wird, wenn die Methodik der Prüfung erfordert, dass Gruppen von Prüfungsteilnehmern anstelle von einzelnen Prüfungsteilnehmern eingeteilt werden, um unterschiedliche Prüfpräparate verabreicht zu bekommen. In diesen klinischen Prüfungen werden die Prüfpräparate gemäß den Zulassungen angewandt, und der einzelne Prüfungsteilnehmer erhält eine Standardbehandlung, unabhängig davon, ob er der Teilnahme an der klinischen Prüfung zustimmt, sie verweigert oder seine Teilnahme an ihr beendet, so dass die einzige Folge der Nichtteilnahme darin besteht, dass Daten über ihn nicht für die klinische Prüfung verwendet werden. Solche klini­ schen Prüfungen, die zum Vergleich etablierter Therapien dienen, sollten stets in einem einzigen Mitgliedstaat durchgeführt werden.

(34) Besondere Bestimmungen sollten zum Schutz von schwangeren und stillenden Frauen, die an klinischen Prüfun­ gen teilnehmen, festgelegt werden, insbesondere dann, wenn die klinische Prüfung mit keinem direkten Nutzen für sie oder ihren Embryo, ihren Fötus oder ihr Kind nach der Geburt verbunden ist.

(35) Personen, die einen Pflichtwehrdienst ableisten, Personen, denen die Freiheit entzogen wurde, Personen, die auf­ grund einer gerichtlichen Entscheidung nicht an einer klinischen Prüfung teilnehmen können, und Personen, die wegen ihres Alters, ihrer Behinderung oder ihres Gesundheitszustands pflegebedürftig sind und aus diesem Grund in einem Pflegeheim untergebracht sind, also in Unterkünften, in denen Personen, die ständige Hilfe benötigen, solche Hilfe gewährt wird, befinden sich in einem Verhältnis der Unterordnung oder faktischen Abhängigkeit und bedürfen deshalb besonderer Schutzmaßnahmen. Die Mitgliedstaaten sollten solche zusätzlichen Maßnahmen bei­ behalten dürfen.

(36) Diese Verordnung sollte klare Bestimmungen zur Einwilligung nach Aufklärung in Notfällen enthalten. Dabei han­ delt es sich um Fälle, in denen sich ein Patient beispielsweise durch multiple Traumata, Schlaganfälle oder Herzin­ farkte plötzlich in einem lebensbedrohlichen Zustand befindet, der ein unverzügliches medizinisches Eingreifen erfordert. In solchen Fällen kann eine Behandlung im Rahmen einer bereits genehmigten und in Durchführung begriffenen klinischen Prüfung zielführend sein. Jedoch ist es in bestimmten Notfallsituationen nicht möglich, vor dem Eingriff eine Einwilligung nach Aufklärung einzuholen. In dieser Verordnung sollten daher klare Regeln darü­ ber festgelegt werden, wann ein solcher Patient in eine klinische Prüfung einbezogen werden kann; dies sollte nur unter äußerst strengen Auflagen gestattet sein. Außerdem sollte die klinische Prüfung in einem solchen Fall unmit­ telbar den klinischen Zustand betreffen, aufgrund dessen es dem Patienten oder seinem gesetzlichen Vertreter innerhalb des Zeitfensters für die Behandlung nicht möglich ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen. Früher geäußerte Einwände des Patienten sollten beachtet werden, und es sollte so schnell wie möglich eine Ein­ willigung nach Aufklärung des Prüfungsteilnehmers oder des gesetzlichen Vertreters eingeholt werden.

(37) Um es Patienten zu erlauben, an einer klinischen Prüfung teilzunehmen, sowie die wirksame Überwachung einer klinischen Prüfung durch den betroffenen Mitgliedstaat zu ermöglichen, sollten der Beginn der klinischen Prüfung, das Ende der Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern für die klinische Prüfung und das Ende der klinischen Prü­ fung gemeldet werden. Gemäß den internationalen Standards sollten die Ergebnisse der klinischen Prüfung inner­ halb eines Jahres nach Ende der klinischen Prüfung gemeldet werden.

(38) Der Tag der ersten Handlung zur Rekrutierung eines potenziellen Prüfungsteilnehmers ist der Tag, zu dem die erste Handlung gemäß der im Prüfplan beschriebenen Rekrutierungsstrategie erfolgt, z. B. der Tag der Kontaktauf­ nahme mit einem potenziellen Prüfungsteilnehmer oder der Tag, an dem die Werbung für eine bestimmte klini­ sche Prüfung veröffentlicht wurde.

(39) Der Sponsor sollte eine Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Prüfung zusammen mit einer für einen Laien verständlichen Zusammenfassung sowie gegebenenfalls den Bericht über die klinische Prüfung innerhalb der festgesetzten Fristen übermitteln. Wenn es aus wissenschaftlichen Gründen, z. B. wenn die klinische Prüfung in Drittländern noch andauert und Daten von diesem Teil der Prüfung nicht zur Verfügung stehen, weswegen eine statistische Analyse nicht aussagekräftig wäre, nicht möglich ist, die Zusammenfassung der Ergebnisse innerhalb der festgesetzten Fristen zu übermitteln, sollte der Sponsor dies im Prüfplan erläutern und angeben, wann die Ergebnisse übermittelt werden.

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(40) Damit der Sponsor alle möglicherweise relevanten Sicherheitsinformationen bewerten kann, sollte der Prüfer ihm grundsätzlich sämtliche schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse melden.

(41) Der Sponsor sollte die vom Prüfer gemeldeten Informationen bewerten und Sicherheitsinformationen zu schwer­ wiegenden unerwünschten Ereignissen, die mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen darstellen, der Europäischen Arzneimittel-Agentur (im Folgenden „Agentur“) melden.

(42) Die Agentur sollte diese Informationen zur Bewertung an die Mitgliedstaaten weiterleiten.

(43) Die Mitglieder der Internationalen Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, „ICH“) haben sich auf ausführliche Leitlinien für die gute klinische Praxis geei­ nigt, die mittlerweile einen international anerkannten Standard für den Aufbau und die Durchführung klinischer Prüfungen sowie für die diesbezüglichen Aufzeichnungen und die Berichterstattung darüber darstellen; sie entspre­ chen Grundsätzen, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes haben. Bei der Pla­ nung und Durchführung klinischer Prüfungen und bei den diesbezüglichen Aufzeichnungen und der Berichterstat­ tung darüber können sich detaillierte Fragen zu dem geeigneten Qualitätsstandard stellen. In einem solchen Fall sollten die ICH-Leitlinien zur guten klinischen Praxis zur Anwendung der in dieser Verordnung enthaltenen Bestimmungen angemessen berücksichtigt werden, sofern keine anderen spezifischen Leitlinien der Kommission vorliegen und die genannten Leitlinien mit dieser Verordnung vereinbar sind.

(44) Die Durchführung einer klinischen Prüfung sollte vom Sponsor angemessen überwacht werden, damit die Zuver­ lässigkeit und Belastbarkeit der Ergebnisse gewährleistet ist. Die Überwachung kann auch zur Sicherheit der Prü­ fungsteilnehmer beitragen, unter Berücksichtigung der Merkmale der klinischen Prüfung und Achtung der Grund­ rechte der Prüfungsteilnehmer. Bei der Festlegung des Überwachungsumfangs sollte den jeweiligen Merkmalen der klinischen Prüfung Rechnung getragen werden.

(45) Die an der Durchführung einer klinischen Prüfung mitwirkenden Personen, insbesondere Prüfer und sonstiges medizinisches Fachpersonal, sollten über ausreichende Qualifikationen verfügen, um ihre Aufgaben wahrzuneh­ men; eine klinische Prüfung sollte in dafür geeigneten Einrichtungen durchgeführt werden.

(46) Damit die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer sowie die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der Daten aus klinischen Prüfungen gewährleistet sind, ist vorzusehen, dass Vorkehrungen für die Rückverfolgbarkeit, die Lagerung, die Rückgabe und die Vernichtung von Prüfpräparaten, je nach Art der klinischen Prüfung, getroffen werden. Aus denselben Gründen sollte es solche Vorkehrungen auch für nicht zugelassene Hilfspräparate geben.

(47) Dem Sponsor können während einer klinischen Prüfung schwere Verstöße gegen die Regeln für die Durchführung dieser klinischen Prüfung bekannt werden. Dies sollte den betroffenen Mitgliedstaaten gemeldet werden, damit sie erforderlichenfalls Maßnahmen ergreifen können.

(48) Auch andere Ereignisse außer den Meldungen von mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkun­ gen können für das Nutzen-Risiko-Verhältnis relevant sein; diese sollten ebenfalls zeitnah den betroffenen Mit­ gliedstaaten gemeldet werden. Für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer ist es wichtig, dass zusätzlich zu schwer­ wiegenden unerwünschten Ereignissen und Nebenwirkungen alle unerwarteten Ereignisse, die die Nutzen-Risiko- Bewertung des Arzneimittels erheblich beeinflussen könnten oder die zu Änderungen der Verabreichung eines Arzneimittels oder allgemein der Art der Durchführung der klinischen Prüfung führen würden, den betroffenen Mitgliedstaaten gemeldet werden. Beispiele für solche unerwarteten Ereignisse sind unter anderem ein Anstieg der Häufigkeit des Auftretens erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die klinisch wichtig sein könnten, eine beträchtliche Gefahr für die Patientengruppe, wie etwa mangelnde Wirksamkeit eines Arzneimittels, oder eine wichtige sicherheitsrelevante Erkenntnis aus einem in jüngster Zeit abgeschlossenen Tierversuch (wie etwa Karzi­ nogenität).

(49) Erfordern unerwartete Ereignisse eine dringende Änderung einer klinischen Prüfung, sollten der Sponsor und der Prüfer ohne vorherige Genehmigung dringend gebotene Sicherheitsmaßnahmen ergreifen dürfen. Handelt es sich bei solchen Maßnahmen um eine vorübergehende Unterbrechung der klinischen Prüfung, sollte der Sponsor eine wesentliche Änderung beantragen, bevor er die klinische Prüfung wieder aufnimmt.

(50) Um sicherzustellen, dass eine klinische Prüfung gemäß dem Prüfplan durchgeführt wird, und damit die Prüfer über die von ihnen verabreichten Prüfpräparate informiert sind, sollte der Sponsor den Prüfern eine Prüferinfor­ mation zur Verfügung stellen.

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(51) Die im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten sollten so aufgezeichnet, gehandhabt und aufbewahrt werden, dass dadurch die Sicherheit und die Rechte der Prüfungsteilnehmer sowie die Zuverlässigkeit und Belast­ barkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten gewahrt bleiben und eine akkurate Bericht­ erstattung und Auswertung sowie eine wirksame Überwachung durch den Sponsor und wirksame Inspektionen durch die Mitgliedstaaten sichergestellt sind.

(52) Um die Einhaltung des Prüfplans und der vorliegenden Verordnung nachweisen zu können, sollte von Sponsor und Prüfer je eine als fortlaufende Akte zu führende Dokumentation (Master File) zu der klinischen Prüfung ange­ legt und geführt werden, in dem die für eine wirksame Überwachung (Überwachung durch den Sponsor und Inspektion durch die Mitgliedstaaten) relevanten Dokumente enthalten sind. Der Master File zur klinischen Prü­ fung sollte in geeigneter Weise archiviert werden, damit auch nach Beendigung der klinischen Prüfung eine Über­ wachung möglich bleibt.

(53) Sind bereits zugelassene Hilfspräparate nicht ohne weiteres verfügbar, dürfen in begründeten Fällen nicht zugelas­ sene Hilfspräparate in einer klinischen Prüfung verwendet werden. Der Preis der bereits zugelassenen Hilfspräpa­ rate sollte nicht als Umstand angesehen werden, der die Verfügbarkeit solcher Arzneimittel beeinflusst.

(54) Arzneimittel, die für Prüfungen in Forschung und Entwicklung bestimmt sind, werden von der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (1) nicht erfasst. Zu diesen Arzneimitteln gehören auch Arzneimittel, die im Rahmen klinischer Prüfungen verwendet werden. Für sie sollten spezielle Bestimmungen erlassen werden, die ihren Besonderheiten Rechnung tragen. Bei der Festlegung dieser Bestimmungen sollte unter­ schieden werden zwischen Prüfpräparaten (das geprüfte Produkt und die entsprechenden Vergleichspräparate, ein­ schließlich Placebos) und Hilfspräparaten (Arzneimittel, die in einer klinischen Prüfung verwendet werden, jedoch nicht als Prüfpräparate), beispielsweise Arzneimitteln, die als Hintergrundtherapie, Provokationssubstanz oder Bedarfsmedikation eingesetzt oder zur Bewertung der Endpunkte in der klinischen Prüfung verwendet werden. Nicht zu den Hilfspräparaten zählen sollten Komedikationen, also Arzneimittel ohne Bezug zur klinischen Prü­ fung und ohne Relevanz für den Aufbau der klinischen Prüfung.

(55) Um die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klini­ schen Prüfung gewonnenen Daten zu gewährleisten, und um die Verteilung der Prüf- und Hilfspräparate auf die verschiedenen Prüfstellen in der EU zu ermöglichen, sollten Bestimmungen für die Herstellung und die Einfuhr von Prüfpräparaten und Hilfspräparaten erlassen werden. Die Bestimmungen sollten, wie dies bereits in der Richt­ linie 2001/20/EG der Fall war, die derzeit geltenden Vorschriften über gute Herstellungspraxis für von der Richt­ linie 2001/83/EG erfasste Produkte widerspiegeln. In einigen speziellen Fällen sollte von diesen Bestimmungen abgewichen werden dürfen, um die Durchführung einer klinischen Prüfung zu erleichtern. Daher sollten die anzu­ wendenden Bestimmungen eine gewisse Flexibilität erlauben, sofern dadurch weder die Sicherheit der Prüfungsteil­ nehmer noch die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten gefährdet wird.

(56) Die Anforderung, wonach zur Herstellung oder Einfuhr von Prüfpräparaten eine Genehmigung erforderlich ist, sollte nicht für die Zubereitung radioaktiver Prüfpräparate auf der Grundlage von Radionuklidgeneratoren, Kits oder Radionuklidvorstufen nach den Anweisungen des Herstellers für die Verwendung in Krankenhäusern, Gesundheitszentren oder Kliniken gelten, die an derselben klinischen Prüfung in demselben Mitgliedstaat teilneh­ men.

(57) Prüf- und Hilfspräparate sollten angemessen etikettiert werden, damit die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen klinischer Prüfungen gewonnenen Daten gewährleistet sind, und damit eine Verteilung dieser Produkte an Prüfstellen in der gesamten Union möglich ist. Die Etikettierungsbe­ stimmungen sollten den Risiken für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und für die Zuverlässigkeit und Belast­ barkeit der im Rahmen klinischer Prüfungen gewonnenen Daten entsprechen. Wurde ein Prüf- oder ein Hilfsprä­ parat bereits als zugelassenes Arzneimittel gemäß der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates (2) in Verkehr gebracht, sollte bei klinischen Prüfungen ohne Verblindung des Etiketts grundsätzlich keine zusätzliche Etikettierung vorgeschrieben sein. Es gibt sogar spe­ zielle Produkte, beispielsweise radioaktive Arzneimittel, die als diagnostische Prüfpräparate verwendet werden, für die die allgemeinen Etikettierungsbestimmungen aufgrund ihrer sehr stark kontrollierten Einsatzbedingungen im Rahmen klinischer Prüfungen ungeeignet sind.

(58) Damit klare Verantwortlichkeiten bestehen, wurde mit der Richtlinie 2001/20/EG im Einklang mit internationalen Leitlinien das Konzept des „Sponsors“ einer klinischen Prüfung eingeführt. Dieses Konzept sollte beibehalten wer­ den.

(59) In der Praxis kommt es vor, dass klinische Prüfungen von losen, informellen Netzwerken von Forschern oder For­ schungseinrichtungen gemeinsam durchgeführt werden. Die Netzwerke sollten als Kosponsoren einer klinischen

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(1) Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67).

(2) Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsver­ fahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel- Agentur (ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1).

Prüfung fungieren können. Damit das Konzept der Verantwortlichkeit für die klinische Prüfung nicht verwässert wird, wenn eine klinische Prüfung mehrere Sponsoren hat, sollten sie alle den einem Sponsor gemäß dieser Ver­ ordnung auferlegten Verpflichtungen unterliegen. Die Kosponsoren sollten die dem Sponsor obliegenden Verant­ wortlichkeiten jedoch vertraglich untereinander aufteilen können.

(60) Um sicherzustellen, dass die Mitgliedstaaten Durchsetzungsmaßnahmen ergreifen können und dass in geeigneten Fällen gerichtliche Schritte unternommen werden können, ist vorzusehen, dass Sponsoren, die nicht in der Union niedergelassen sind, durch einen gesetzlichen Vertreter in der Union vertreten werden. Allerdings sollte angesichts der unterschiedlichen Ansätze in den Mitgliedstaaten zur zivilrechtlichen und strafrechtlichen Haftung jedem betroffenen Mitgliedstaat für sein Hoheitsgebiet die Wahl gelassen werden, ob er einen solchen gesetzlichen Ver­ treter vorschreibt, sofern zumindest eine Kontaktperson in der Union niedergelassen ist.

(61) Für den Fall, dass einem Prüfungsteilnehmer im Rahmen einer klinischen Prüfung ein Schaden entsteht, für den der Prüfer oder Sponsor zivil- oder strafrechtlich haftbar ist, sollten die Bedingungen für eine Haftung in solchen Fällen, unter Einschluss von Fragen zur Kausalität und des Schadensumfangs und der Strafbemessung, weiterhin durch das nationale Recht geregelt werden.

(62) Bei klinischen Prüfungen sollte die Zahlung des Schadensersatzes, der gemäß den einschlägigen Rechtsvorschriften zugesprochen wurde, gewährleistet sein. Deshalb sollten die Mitgliedstaaten sicherstellen, dass es Verfahren für Schadensersatzleistungen für Prüfungsteilnehmer gibt, die der Art und dem Umfang des Risikos entsprechen.

(63) Die betroffenen Mitgliedstaaten sollten befugt sein, die Genehmigung für eine klinische Prüfung zu widerrufen, eine klinische Prüfung zu suspendieren oder von einem Sponsor zu verlangen, eine klinische Prüfung zu ändern.

(64) Um die Einhaltung dieser Verordnung sicherzustellen, sollten die Mitgliedstaaten in der Lage sein, Inspektionen durchzuführen, und über die hierfür notwendigen Kapazitäten verfügen.

(65) Die Kommission sollte überprüfen können, ob die Mitgliedstaaten die Einhaltung dieser Verordnung korrekt über­ wachen. Zudem sollte die Kommission überwachen können, ob die Rechtssysteme von Drittländern die Erfüllung der spezifischen Bestimmungen dieser Verordnung und der Richtlinie 2001/83/EG in Bezug auf klinische Prüfun­ gen in Drittländern gewährleisten.

(66) Zur Straffung und Erleichterung des Informationsflusses zwischen Sponsoren und Mitgliedstaaten sowie zwischen den Mitgliedstaaten sollte die Agentur in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten und der Kommission eine EU-Datenbank einrichten und pflegen, auf die über ein EU-Portal zugegriffen werden kann.

(67) Damit bei den klinischen Prüfungen ein ausreichendes Maß an Transparenz besteht, sollten in dieser EU-Daten­ bank alle über das EU-Portal übermittelten relevanten Informationen zu klinischen Prüfungen erfasst werden. Die EU-Datenbank sollte öffentlich zugänglich sein, und die Daten sollten in einem Format präsentiert werden, das die Suche erleichtert; zusammenhängende Daten und Dokumente sollten durch die EU-Prüfungsnummer und durch Hyperlinks verknüpft werden, indem beispielsweise die Zusammenfassung, die Zusammenfassung für den Laien, der Prüfplan und der Studienabschlussbericht einer klinischen Prüfung verknüpft werden; auch sollte es Links zu Daten aus anderen klinischen Prüfungen geben, bei denen dasselbe Prüfpräparat verwendet wurde. Bevor eine klinische Prüfung begonnen wird, sollte sie in der EU-Datenbank erfasst werden. In der EU-Datenbank sollten grundsätzlich auch Beginn und Ende der Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern veröffentlicht werden. In der EU-Datenbank sollten keine personenbezogenen Daten zu den an einer Prüfung teilnehmenden Prüfungsteilneh­ mern erfasst werden. Die in der EU-Datenbank enthaltenen Informationen sollten öffentlich zugänglich sein, sofern es nicht aus besonderen Gründen erforderlich ist, bestimmte Angaben nicht zu veröffentlichen, um das Recht auf Privatsphäre und das Recht auf den Schutz personenbezogener Daten einer Person, die in den Artikeln 7 und 8 der Charta verankert sind, zu wahren. Die öffentlich verfügbaren Informationen in der EU-Datenbank soll­ ten dazu beitragen, die öffentliche Gesundheit zu schützen, die Innovationsfähigkeit der europäischen medizin­ ischen Forschung zu stärken und gleichzeitig den berechtigten wirtschaftlichen Interessen der Sponsoren Rech­ nung tragen.

(68) Für die Zwecke dieser Verordnung sollten die in einem Studienabschlussbericht enthaltenen Daten grundsätzlich nicht mehr als vertrauliche geschäftliche Informationen gelten, sobald eine Zulassung erteilt wurde, das Verfahren

27.5.2014L 158/8 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

zur Erteilung einer Zulassung abgeschlossen ist oder der Antrag auf Zulassung zurückgezogen wurde. Zusätzlich sollten die Hauptmerkmale einer klinischen Prüfung, die Schlussfolgerung zu Teil I des Bewertungsberichts zur Genehmigung einer klinischen Prüfung und die Entscheidung über die Zulassung einer klinischen Prüfung, die wesentliche Änderung einer klinischen Prüfung und die Ergebnisse der klinischen Prüfung, einschließlich der Gründe für eine vorübergehende Unterbrechung und einen Abbruch, grundsätzlich nicht als vertraulich gelten.

(69) Innerhalb eines Mitgliedstaats können mehrere Stellen bei der Genehmigung einer klinischen Prüfung mitwirken. Um eine wirksame und effiziente Zusammenarbeit zwischen den Mitgliedstaaten zu ermöglichen, sollte jeder Mit­ gliedstaat eine Kontaktstelle benennen.

(70) Das in dieser Verordnung festgelegte Genehmigungsverfahren wird weitestgehend unter der Zuständigkeit der Mit­ gliedstaaten abgewickelt. Dennoch sollten die Kommission und die Agentur gemäß dieser Verordnung unterstüt­ zend tätig werden, damit das Verfahren reibungslos funktioniert.

(71) Für die Durchführung der sich aus dieser Verordnung ergebenden Tätigkeiten sollten die Mitgliedstaaten Gebühren erheben dürfen. Allerdings sollten es die Mitgliedstaaten vermeiden, dass in einem einzigen Mitgliedstaat mehrere Zahlungen an unterschiedliche an der Bewertung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung betei­ ligte Stellen zu leisten sind.

(72) Zur Gewährleistung einheitlicher Bedingungen für die Durchführung dieser Verordnung sollten der Kommission Durchführungsbefugnisse zur Aufstellung und Änderung der Regeln zur Zusammenarbeit zwischen den Mitglied­ staaten bei der Bewertung der von dem Sponsor über die EudraVigilance-Datenbank vorgelegten Informationen und zur Festlegung der Einzelheiten für das Inspektionsverfahren übertragen werden. Diese Befugnisse sollten im Einklang mit der Verordnung (EU) Nr. 182/2011 des Europäischen Parlaments und des Rates (1) ausgeübt werden.

(73) Zur Ergänzung oder Änderung bestimmter nicht wesentlicher Vorschriften dieser Verordnung sollte der Kommis­ sion die Befugnis übertragen werden, gemäß Artikel 290 des Vertrags über die Arbeitsweise der Europäischen Union (AEUV) delegierte Rechtsakte zu Folgendem zu erlassen: zur Änderung der Anhänge I, II, IV und V der vor­ liegenden Verordnung zur Anpassung an den technischen Fortschritt oder um der Entwicklung der internationa­ len Regulierungsvorschriften im Bereich klinischer Prüfungen, an denen die Union oder die Mitgliedstaaten betei­ ligt sind, Rechnung zu tragen; zur Änderung des Anhangs III zur Verbesserung der Informationen über die Sicher­ heit von Arzneimitteln, zur Anpassung der technischen Anforderungen an den technischen Fortschritt und zur Berücksichtigung der Entwicklung der internationalen Regulierungsvorschriften im Bereich Sicherheitsanforderun­ gen für klinische Prüfungen, die von Gremien gebilligt wurden, in denen die Union oder die Mitgliedstaaten betei­ ligt sind; zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien für die gute Herstellungspraxis und die Einzelheiten der Inspektion zur Gewährleistung der Qualität der Prüfpräparate; zur Änderung des Anhangs VI zur Gewährleistung der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten oder zur Anpassung an den technischen Fortschritt.. Es ist von besonderer Bedeu­ tung, dass die Kommission im Zuge ihrer Vorbereitungsarbeit angemessene Konsultationen, auch auf Ebene von Sachverständigen, durchführt. Bei der Vorbereitung und Ausarbeitung delegierter Rechtsakte sollte die Kommis­ sion gewährleisten, dass die einschlägigen Dokumente dem Europäischen Parlament und dem Rat gleichzeitig, rechtzeitig und auf angemessene Weise übermittelt werden.

(74) Gemäß der Richtlinie 2001/83/EG lässt jene Richtlinie die Anwendung nationaler Rechtsvorschriften unberührt, die den Verkauf, die Lieferung und den Gebrauch von empfängnisverhütenden oder schwangerschaftsunterbrech­ enden Arzneimitteln verbieten oder einschränken. Gemäß der Richtlinie 2001/83/EG werden nationale Rechtsvor­ schriften, die die Verwendung spezifischer Arten menschlicher oder tierischer Zellen untersagen oder beschrän­ ken, grundsätzlich nicht von der Richtlinie und den darin genannten Verordnungen berührt. Ebenso sollte diese Verordnung auch nationale Rechtsvorschriften unberührt lassen, die die Verwendung von spezifischen Arten menschlicher oder tierischer Zellen oder den Verkauf, die Lieferung und den Gebrauch von Arzneimitteln, die als empfängnisverhütende oder schwangerschaftsunterbrechende Arzneimittel verwendet werden, untersagen oder beschränken. Zudem sollte diese Verordnung nationale Rechtsvorschriften unberührt lassen, die den Verkauf, die Lieferung und den Gebrauch von Arzneimitteln, die Suchtmittel im Sinne der einschlägigen geltenden internatio­ nalen Übereinkommen, wie etwa dem Einheits-Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 über Sucht­ stoffe, enthalten, untersagen oder beschränken. Die Mitgliedstaaten sollten der Kommission die betreffenden natio­ nalen Rechtsvorschriften mitteilen.

(75) Gemäß der Richtlinie 2001/20/EG dürfen keine Gentherapieprüfungen durchgeführt werden, die zu einer Verän­ derung der genetischen Keimbahnidentität der Prüfungsteilnehmer führen. Diese Bestimmung ist beizubehalten.

27.5.2014 L 158/9Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(1) Verordnung (EU) Nr. 182/2011 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Februar 2011 zur Festlegung der allgemeinen Regeln und Grundsätze, nach denen die Mitgliedstaaten die Wahrnehmung der Durchführungsbefugnisse durch die Kommission kontrol­ lieren (ABl. L 55 vom 28.2.2011, S. 13).

(76) Für die Verarbeitung personenbezogener Daten in den Mitgliedstaaten im Rahmen dieser Verordnung, unter Über­ wachung der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, insbesondere der von den Mitgliedstaaten benannten öffentlichen unabhängigen Behörden gilt die Richtlinie 95/46/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (1); für die Verarbeitung personenbezogener Daten durch die Kommission und die Agentur unter Überwachung des Europäischen Datenschutzbeauftragten im Rahmen dieser Verordnung gilt die Verordnung (EG) Nr. 45/2001 des Europäischen Parlaments und des Rates (2). Durch diese Instrumente werden die Rechte auf Schutz personenbezo­ gener Daten gestärkt, wozu das Recht auf Zugang, Berichtigung und Löschung gehört. Außerdem werden die Fälle festgelegt, in denen Beschränkungen dieser Rechte auferlegt werden können. Um diese Rechte zu achten und gleichzeitig die Belastbarkeit und Zuverlässigkeit von Daten aus klinischen Prüfungen, die zu wissenschaftlichen Zwecken benutzt werden, und die Sicherheit von an klinischen Prüfungen teilnehmenden Prüfungsteilnehmern zu schützen, ist es angemessen vorzusehen, dass unbeschadet der Richtlinie 95/46/EG der Widerruf einer Einwilli­ gung nach Aufklärung keine Auswirkungen auf die Ergebnisse bereits durchgeführter Tätigkeiten haben sollte, wie etwa die Speicherung und Verwendung von Daten, die auf der Grundlage der Einwilligung nach Aufklärung vor deren Widerruf gewonnen wurden.

(77) Prüfungsteilnehmer sollten nicht für Prüfpräparate, Hilfspräparate, Medizinprodukte, die für ihre Verabreichung benutzt werden, und Verfahren, die nach dem Prüfplan spezifisch erforderlich sind, zahlen müssen, es sei denn, im Recht des betroffenen Mitgliedstaats ist etwas anderes vorgesehen.

(78) Das in dieser Verordnung vorgeschriebene Genehmigungsverfahren sollte so bald wie möglich zur Anwendung kommen, damit Sponsoren die Vorteile des gestrafften Genehmigungsverfahrens nutzen können. Jedoch sollte angesichts der Bedeutung der für das Genehmigungsverfahren erforderlichen umfangreichen IT-Funktionen vorge­ sehen werden, dass diese Verordnung erst anwendbar wird, nachdem überprüft wurde, dass das EU-Portal und die EU-Datenbank uneingeschränkt funktionsfähig sind.

(79) Die Richtlinie 2001/20/EG sollte aufgehoben werden, so dass für die Durchführung klinischer Prüfungen in der Union nur ein einziges Regelwerk gilt. Um den Übergang zu den in dieser Verordnung vorgesehenen Bestimmun­ gen zu erleichtern, sollten es Sponsoren während einer Übergangsfrist noch gestattet sein, klinische Prüfungen gemäß der Richtlinie 2001/20/EG zu beginnen und durchzuführen.

(80) Diese Verordnung entspricht den wichtigsten internationalen Leitfäden zu klinischen Prüfungen, wie der Fassung 2008 der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes, und der guten klinischen Praxis, die in der Deklaration von Helsinki ihren Ursprung hat.

(81) Die Erfahrungen mit der Richtlinie 2001/20/EG haben auch gezeigt, dass ein großer Anteil der klinischen Prüfun­ gen von nichtkommerziellen Sponsoren durchgeführt wird. Nichtkommerzielle Sponsoren sind häufig auf Finanz­ mittel angewiesen, die teilweise oder gänzlich aus öffentlichen Mitteln oder von Wohltätigkeitsorganisationen stammen. Um den wertvollen Beitrag dieser nichtkommerziellen Sponsoren optimal zu nutzen und sie zu weite­ rer Forschung zu animieren, sollten die Mitgliedstaaten Maßnahmen zur Förderung von klinischen Prüfungen ergreifen, die von solchen Sponsoren durchgeführt werden; Zugeständnisse bei der Qualität der klinischen Prüfun­ gen sollte es aber nicht geben.

(82) Diese Verordnung beruht auf einer doppelten Rechtsgrundlage, nämlich auf Artikel 114 und Artikel 168 Absatz 4 Buchstabe c AEUV. Sie bezweckt die Vollendung des Binnenmarkts in Bezug auf klinische Prüfungen und Human­ arzneimittel auf einem hohen Gesundheitsschutzniveau. Außerdem sind darin hohe Standards für die Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln festgelegt, um allgemeinen Sicherheitsbedenken hinsichtlich dieser Produkte zu begegnen. Diese beiden Ziele werden parallel verfolgt. Sie sind untrennbar miteinander verbunden und keines steht dem anderen an Wichtigkeit nach. Gestützt auf Artikel 114 AEUV wird mit dieser Verordnung eine Harmo­ nisierung der Rechtsvorschriften für die Durchführung klinischer Prüfungen in der Union vorgenommen, wodurch erreicht wird, dass der Binnenmarkt in Bezug auf die Durchführung klinischer Prüfungen in mehreren Mitgliedstaaten, die Anerkennung von im Rahmen klinischer Prüfungen gewonnenen und im Antrag auf Geneh­ migung einer anderen klinischen Prüfung oder auf Zulassung eines Arzneimittels verwendeten Daten und den freien Verkehr von im Rahmen klinischer Prüfungen verwendeten Arzneimitteln funktioniert. Im Sinne von Arti­ kel 168 Absatz 4 Buchstabe c AEUV werden mit dieser Verordnung dadurch, dass dafür gesorgt ist, dass die aus klinischen Prüfungen gewonnenen Daten zuverlässig und belastbar sind, hohe Standards für Qualität und Sicher­ heit von Arzneimitteln festgelegt, die wiederum gewährleisten, dass Behandlungen und Arzneimittel, die eine bes­ sere Behandlung der Patienten bewirken sollen, auf zuverlässigen und belastbaren Daten beruhen. Zudem sind in dieser Verordnung hohe Standards für Qualität und Sicherheit der im Rahmen klinischer Prüfungen verwendeten Arzneimittel festgelegt, wodurch die Sicherheit der an einer klinischen Prüfung teilnehmenden Prüfungsteilnehmer sichergestellt wird.

27.5.2014L 158/10 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(1) Richtlinie 95/46/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 24. Oktober 1995 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verar­ beitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr (ABl. L 281 vom 23.11.1995, S. 31).

(2) Verordnung (EG) Nr. 45/2001 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 18. Dezember 2000 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten durch die Organe und Einrichtungen der Gemeinschaft und zum freien Datenverkehr (ABl. L 8 vom 12.1.2001, S. 1).

(83) Diese Verordnung steht im Einklang mit den Grundrechten und Grundsätzen, die insbesondere mit der Charta anerkannt wurden; einschlägig sind in diesem Zusammenhang vor allem die Achtung der Würde des Menschen und seines Rechts auf Unversehrtheit, die Rechte des Kindes, die Achtung des Privat- und Familienlebens, des Schutzes personenbezogener Daten und die Freiheit der Kunst und der Wissenschaft. Diese Verordnung sollte von den Mitgliedstaaten im Einklang mit den genannten Rechten und Grundsätzen angewandt werden.

(84) Der Europäische Datenschutzbeauftragte hat eine Stellungnahme (1) nach Artikel 28 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 45/2001 abgegeben.

(85) Da die Ziele dieser Verordnung, nämlich die Gewährleistung der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der Daten aus klinischen Prüfungen bei gleichzeitiger Achtung der Rechte, der Sicherheit, der Würde und des Wohls der Prü­ fungsteilnehmer in der gesamten Union, von den Mitgliedstaaten nicht ausreichend verwirklicht werden können, sondern vielmehr wegen ihres Umfangs auf Unionsebene besser zu verwirklichen sind, kann die Union in Ein­ klang mit dem in Artikel 5 des Vertrags über die Europäische Union verankerten Subsidiaritätsprinzip tätig wer­ den. Entsprechend dem in demselben Artikel genannten Grundsatz der Verhältnismäßigkeit geht diese Verordnung nicht über das für die Verwirklichung dieser Ziele erforderliche Maß hinaus —

HABEN FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:

KAPITEL I

ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN

Artikel 1

Geltungsbereich

Diese Verordnung gilt für alle in der Union durchgeführten klinischen Prüfungen.

Sie gilt nicht für nichtinterventionelle Studien.

Artikel 2

Begriffsbestimmungen

(1) Für die Zwecke dieser Verordnung gelten für die Begriffe „Arzneimittel“, „radioaktives Arzneimittel“, „Nebenwir­ kung“, „schwerwiegende Nebenwirkung“, „Primärverpackung“ und „äußere Umhüllung“ die in Artikel 1 Nummern 2, 6, 11, 12, 23 bzw. 24 der Richtlinie 2001/83/EG genannten Definitionen.

(2) Ferner bezeichnet im Sinne der vorliegenden Verordnung der Begriff

1. „klinische Studie“ jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist,

a) die klinischen, pharmakologischen oder sonstigen pharmakodynamischen Wirkungen eines oder mehrerer Arz­ neimittel zu erforschen oder zu bestätigen,

b) jegliche Nebenwirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel festzustellen oder

c) die Absorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung eines oder mehrerer Arzneimittel zu untersuchen,

mit dem Ziel, die Sicherheit und/oder Wirksamkeit dieser Arzneimittel festzustellen;

2. „klinische Prüfung“ eine klinische Studie, die mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

a) Der Prüfungsteilnehmer wird vorab einer bestimmten Behandlungsstrategie zugewiesen, die nicht der normalen klinischen Praxis des betroffenen Mitgliedstaats entspricht;

b) die Entscheidung, die Prüfpräparate zu verschreiben, wird zusammen mit der Entscheidung getroffen, den Prü­ fungsteilnehmer in die klinische Studie aufzunehmen, oder

c) an den Prüfungsteilnehmern werden diagnostische oder Überwachungsverfahren angewendet, die über die nor­ male klinische Praxis hinausgehen;

27.5.2014 L 158/11Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(1) ABl. C 253 vom 3.9.2013, S. 10.

3. „minimalinterventionelle klinische Prüfung“ eine klinische Prüfung, die alle folgende Bedingungen erfüllt:

a) Die Prüfpräparate — außer Placebos — sind zugelassen;

b) dem Prüfplan der klinischen Prüfung zufolge

i) werden die Prüfpräparate gemäß den Bedingungen der Zulassung verwendet oder

ii) stellt die Verwendung der Prüfpräparate in einem der betroffenen Mitgliedstaaten eine evidenzbasierte Verwen­ dung dar, die durch veröffentlichte wissenschaftliche Erkenntnisse über Sicherheit und Wirksamkeit dieser Prüfpräparate untermauert ist, und

c) die zusätzlichen diagnostischen oder Überwachungsverfahren stellen im Vergleich zur normalen klinischen Praxis in dem betroffenen Mitgliedstaat nur ein minimales zusätzliches Risiko bzw. eine minimale zusätzliche Belastung für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer dar;

4. „nichtinterventionelle Studie“ eine klinische Studie, die keine klinische Prüfung ist;

5. „Prüfpräparat“ ein Arzneimittel, das in einer klinischen Prüfung getestet oder als Vergleichspräparat, auch als Placebo, verwendet wird;

6. „normale klinische Praxis“ das Behandlungsregime, dem üblicherweise zur Behandlung, Verhütung oder Diagnose einer Krankheit oder Gesundheitsstörung gefolgt wird;

7. „Prüfpräparat für neuartige Therapien“ ein Prüfpräparat, das ein Arzneimittel für neuartige Therapien im Sinne des Artikels 2 Nummer 1 Buchstabe a der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates (1) ist;

8. „Hilfspräparat“ ein für die Bedürfnisse einer klinischen Prüfung entsprechend der Beschreibung im Prüfplan einge­ setztes Arzneimittel, das jedoch nicht als Prüfpräparat verwendet wird;

9. „zugelassenes Prüfpräparat“ ein gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 oder in einem der betroffenen Mitglied­ staaten gemäß der Richtlinie 2001/83/EG zugelassenes Arzneimittel, das als Prüfpräparat verwendet wird, ungeach­ tet etwaiger Änderungen der Etikettierung;

10. „zugelassenes Hilfspräparat“ ein gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 oder in einem der betroffenen Mitglied­ staaten gemäß der Richtlinie 2001/83/EG zugelassenes Arzneimittel, das als Hilfspräparat verwendet wird, ungeach­ tet etwaiger Änderungen der Etikettierung;

11. „Ethik-Kommission“ ein in einem Mitgliedstaat eingerichtetes unabhängiges Gremium, das gemäß dem Recht dieses Mitgliedstaats eingesetzt wurde und dem die Befugnis übertragen wurde, Stellungnahmen für die Zwecke dieser Ver­ ordnung unter Berücksichtigung der Standpunkte von Laien, insbesondere Patienten oder Patientenorganisationen, abzugeben;

12. „betroffener Mitgliedstaat“ den Mitgliedstaat, in dem ein Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung oder einer wesentlichen Änderung derselben jeweils gemäß den Kapiteln II oder III dieser Verordnung übermittelt wurde;

13. „wesentliche Änderung“ jede Änderung irgendeines Aspekts der klinischen Prüfung, die nach Mitteilung einer in den Artikeln 8, 14, 19, 20 oder 23 genannten Entscheidung vorgenommen wird und die vermutlich wesentliche Auswir­ kungen auf die Sicherheit oder die Rechte der Prüfungsteilnehmer oder auf die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten nach sich ziehen wird;

14. „Sponsor“ eine Person, ein Unternehmen, eine Einrichtung oder eine Organisation, die bzw. das die Verantwortung für die Einleitung, das Management und die Aufstellung der Finanzierung einer klinischen Prüfung übernimmt;

27.5.2014L 158/12 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(1) Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 13. November 2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (ABl. L 324 vom 10.12.2007, S. 121).

15. „Prüfer“ eine für die Durchführung einer klinischen Prüfung an einer Prüfstelle verantwortliche Person;

16. „Hauptprüfer“ einen Prüfer, bei dem es sich um den verantwortlichen Leiter eines Prüferteams handelt, das die klini­ sche Prüfung an einer Prüfstelle durchführt;

17. „Prüfungsteilnehmer“ eine Person, die entweder als Empfänger des Prüfpräparats oder als Mitglied einer Kontroll­ gruppe an einer klinischen Prüfung teilnimmt;

18. „Minderjähriger“ eine Person, die gemäß dem Recht des betroffenen Mitgliedstaats noch nicht alt genug ist, um eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen;

19. „nicht einwilligungsfähige Person“ eine Person, die aus anderen als aus Altersgründen gemäß dem Recht des betroffe­ nen Mitgliedstaats nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen;

20. „gesetzlicher Vertreter“ eine natürliche oder juristische Person, eine Behörde oder eine Stelle, die gemäß dem Recht des betroffenen Mitgliedstaats berechtigt ist, im Namen einer nicht einwilligungsfähigen Person oder eines Minder­ jährigen die Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen;

21. „Einwilligung nach Aufklärung“ eine aus freien Stücken erfolgende, freiwillige Erklärung der Bereitschaft, an einer be­ stimmten klinischen Prüfung teilzunehmen, durch einen Prüfungsteilnehmer, nachdem dieser über alle Aspekte der klinischen Prüfung, die für die Entscheidungsfindung bezüglich der Teilnahme relevant sind, aufgeklärt wurde, oder im Falle von Minderjährigen und nicht einwilligungsfähigen Personen eine Genehmigung oder Zustimmung ihres gesetzlichen Vertreters, sie in die klinische Prüfung aufzunehmen;

22. „Prüfplan“ ein Dokument, in dem Zielsetzung, Aufbau, Methodik, statistische Überlegungen und Organisation einer klinischen Prüfung beschrieben sind. Der Begriff „Prüfplan“ umfasst auch nachfolgende Änderungen des Prüfplans und Prüfplanänderungen;

23. „Prüferinformation“ eine Zusammenstellung der für die Untersuchung des Prüfpräparats/der Prüfpräparate am Men­ schen relevanten klinischen und nichtklinischen Daten über die betreffenden Präparate;

24. „Herstellung“ die vollständige oder teilweise Herstellung sowie die verschiedenen bei Abfüllung, Abpacken und Eti­ kettierung (einschließlich Verblindung) eingesetzten Verfahren;

25. „Beginn einer klinischen Prüfung“ die erste Handlung zur Rekrutierung eines potenziellen Prüfungsteilnehmers für eine spezifische klinische Prüfung, sofern dies im Prüfplan nicht anders festgelegt ist;

26. „Ende einer klinischen Prüfung“ den letzten Besuch des letzten Prüfungsteilnehmers oder einen späteren Zeitpunkt, wenn ein solcher im Prüfplan festgelegt ist;

27. „Abbruch einer klinischen Prüfung“ das vorzeitige Ende einer klinischen Prüfung aus beliebigen Gründen bevor die im Prüfbericht festgelegten Bedingungen erfüllt sind;

28. „vorübergehende Unterbrechung einer klinischen Prüfung“ eine nicht im Prüfplan vorgesehene Unterbrechung der Durchführung einer klinischen Prüfung durch den Sponsor, der die Prüfung jedoch wiederaufzunehmen beabsich­ tigt;

29. „Suspendierung einer klinischen Prüfung“ die Unterbrechung der Durchführung einer klinischen Prüfung durch einen Mitgliedstaat;

30. „gute klinische Praxis“ einen Katalog detaillierter ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsanforderungen, die bei der Planung, Aus- und Durchführung, Überwachung, Prüfung, Aufzeichnung, Analyse klinischer Prüfungen sowie bei der Berichterstattung darüber eingehalten werden müssen, mit denen sichergestellt wird, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohl der Prüfungsteilnehmer geschützt werden und die im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten zuverlässig und belastbar sind;

31. „Inspektion“ eine von einer zuständigen Behörde durchgeführte amtliche Überprüfung von Unterlagen, Einrichtun­ gen, Aufzeichnungen, Qualitätssicherungssystemen und allen sonstigen Ressourcen, die nach Ansicht der zuständi­ gen Behörde im Zusammenhang mit der klinischen Prüfung stehen und die sich in der Prüfstelle, in den Einrichtun­ gen des Sponsors und/oder des Auftragsforschungsinstituts oder in sonstigen Einrichtungen befinden können, die nach Ansicht der zuständigen Behörde inspiziert werden sollten;

27.5.2014 L 158/13Amtsblatt der Europäischen UnionDE

32. „unerwünschtes Ereignis“ jedes nachteilige medizinische Vorkommnis, das einem Prüfungsteilnehmer widerfährt, dem ein Arzneimittel verabreicht wird, und das nicht unbedingt in kausalem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht;

33. „schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ jedes nachteilige medizinische Vorkommnis, das unabhängig von der Dosis eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht, zu einer bleibenden oder schwerwie­ genden Behinderung oder Invalidität führt, zu einer kongenitalen Anomalie oder einem Geburtsfehler führt, lebens­ bedrohlich ist oder zum Tod führt;

34. „unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung“ eine schwerwiegende Nebenwirkung, deren Art, Schweregrad oder Ergebnis nicht den Referenzinformationen zur Sicherheit entspricht;

35. „Studienabschlussbericht“ einen Bericht über die klinische Prüfung in einem leicht durchsuchbaren Format, der gemäß Anhang I Teil I Modul 5 der Richtlinie 2001/83/EG erarbeitet wurde und mit einem Antrag auf Zulassung vorgelegt wird.

(3) Für die Zwecke dieser Verordnung gilt eine Person, auf die sowohl die Definition des „Minderjährigen“ als auch die der „nicht einwilligungsfähigen Person“ zutrifft, als nicht einwilligungsfähige Person.

Artikel 3

Allgemeiner Grundsatz

Eine klinische Prüfung darf nur durchgeführt werden, wenn

a) die Rechte, die Sicherheit, die Würde und das Wohl der Prüfungsteilnehmer geschützt sind und Vorrang vor allen sonstigen Interessen haben und

b) sie dafür konzipiert ist, zuverlässige und belastbare Daten zu liefern.

KAPITEL II

VERFAHREN ZUR GENEHMIGUNG EINER KLINISCHEN PRÜFUNG

Artikel 4

Vorherige Genehmigung

Eine klinische Prüfung wird einer wissenschaftlichen und ethischen Überprüfung unterzogen und gemäß dieser Verord­ nung genehmigt.

Die ethische Überprüfung erfolgt durch eine Ethik-Kommission gemäß dem Recht des betroffenen Mitgliedstaat. Die Überprüfung durch die Ethik-Kommission kann Aspekte umfassen, die gemäß der Regelung in Artikel 6 in Teil I des Bewertungsberichts zur Genehmigung einer klinischen Prüfung bzw. gemäß der Regelung in Artikel 7 in Teil II dieses Bewertungsberichts behandelt werden, je nachdem, was für den einzelnen betroffenen Mitgliedstaat angemessen ist.

Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die Fristen und Verfahren für die Überprüfung durch die Ethik-Kommissionen mit den Fristen und Verfahren vereinbar sind, die in dieser Verordnung für die Bewertung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung festgelegt sind.

Artikel 5

Einreichung eines Antrags

(1) Um eine Genehmigung zu erhalten, übermittelt der Sponsor den betroffenen Mitgliedstaaten seiner Wahl über das in Artikel 80 genannte Portal (im Folgenden „EU-Portal“) ein Antragsdossier.

Der Sponsor schlägt einen der betroffenen Mitgliedstaaten als berichterstattenden Mitgliedstaat vor.

Ist ein anderer betroffener Mitgliedstaat als der zum berichterstattenden Mitgliedstaat vorgeschlagene Mitgliedstaat bereit, als berichterstattender Mitgliedstaat tätig zu werden, oder wünscht der vorgeschlagene Mitgliedstaat, diese Aufgabe nicht zu übernehmen, so wird dies über das EU-Portal allen betroffenen Mitgliedstaaten spätestens drei Tage nach Übermitt­ lung des Antragsdossiers mitgeteilt.

27.5.2014L 158/14 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Ist nur ein betroffener Mitgliedstaat bereit, als berichterstattender Mitgliedstaat tätig zu werden, oder ist an der klinischen Prüfung nur ein Mitgliedstaat beteiligt, so ist dieser Mitgliedstaat der berichterstattende Mitgliedstaat.

Gibt es keinen betroffenen Mitgliedstaat, der bereit ist, als berichterstattender Mitgliedstaat tätig zu werden, oder gibt es mehr als einen betroffenen Mitgliedstaat, der bereit ist, als berichterstattender Mitgliedstaat tätig zu werden, wird der berichterstattende Mitgliedstaat durch eine Einigung zwischen den betroffenen Mitgliedstaaten unter Berücksichtigung der in Artikel 85 Absatz 2 Buchstabe c genannten Empfehlungen ausgewählt.

Gibt es keine Einigung zwischen den betroffenen Mitgliedstaaten, übernimmt der ursprünglich vorgeschlagene Mitglied­ staat diese Aufgabe.

Der berichterstattende Mitgliedstaat teilt dem Sponsor und den anderen betroffenen Mitgliedstaaten über das EU-Portal innerhalb von sechs Tagen nach Einreichung des Antragsdossiers mit, dass er der berichterstattende Mitgliedstaat ist.

(2) Bei einem Antrag für eine minimalinterventionelle klinische Prüfung, bei der das Prüfpräparat nicht gemäß den Bedingungen der geltenden Zulassung verwendet wird, die Anwendung dieses Präparats aber evidenzbasiert und durch veröffentlichte wissenschaftliche Erkenntnisse über Sicherheit und Wirksamkeit dieses Präparats untermauert ist, schlägt der Sponsor einen der betroffenen Mitgliedstaaten, in denen die Anwendung evidenzbasiert ist, als berichterstattenden Mitgliedstaat vor.

(3) Innerhalb von zehn Tagen nach Einreichung des Antragsdossiers validiert der berichterstattende Mitgliedstaat den Antrag unter Berücksichtigung der von den anderen betroffenen Mitgliedstaaten vorgebrachten Anmerkungen und teilt dem Sponsor über das EU-Portal Folgendes mit:

a) ob die beantragte klinische Prüfung in den Geltungsbereich dieser Verordnung fällt;

b) ob das Antragsdossier vollständig gemäß Anhang I ist.

Die betroffenen Mitgliedstaaten können dem berichterstattenden Mitgliedstaat innerhalb von sieben Tagen nach Einrei­ chung des Antragsdossiers Anmerkungen mitteilen, die für die Validierung des Antrags von Belang sind.

(4) Teilt der berichterstattende Mitgliedstaat dem Sponsor nicht innerhalb der in Absatz 3 Unterabsatz 1 genannten Frist die Informationen mit, so gilt die beantragte klinische Prüfung als in den Geltungsbereich dieser Verordnung fallend und das Antragsdossier als vollständig.

(5) Stellt der berichterstattende Mitgliedstaat unter Berücksichtigung der von den anderen betroffenen Mitgliedstaaten vorgebrachten Anmerkungen fest, dass das Antragsdossier unvollständig ist oder die beantragte klinische Prüfung nicht in den Geltungsbereich dieser Verordnung fällt, teilt er dies dem Sponsor über das EU-Portal mit und setzt ihm eine Frist von höchstens zehn Tagen zur Stellungnahme zum Antrag oder zur Ergänzung des Antragsdossiers über das EU-Portal.

Innerhalb von fünf Tagen nach Eingang der Stellungnahme oder des ergänzten Antragsdossiers teilt der berichterstattende Mitgliedstaat dem Sponsor mit, ob der Antrag den Anforderungen gemäß Absatz 3 Unterabsatz 1 Buchstaben a und b entspricht oder nicht.

Erfolgt durch den berichterstattenden Mitgliedstaat nicht innerhalb der in Unterabsatz 2 genannten Frist eine Mitteilung an den Sponsor, gilt die beantragte klinische Prüfung als in den Geltungsbereich dieser Verordnung fallend und das Antragsdossier als vollständig.

Gibt der Sponsor innerhalb der in Unterabsatz 1 genannten Frist keine Stellungnahme ab oder vervollständigt er nicht das Antragsdossier innerhalb dieser Frist, gilt der Antrag in allen betroffenen Mitgliedstaaten als hinfällig.

(6) Für die Zwecke dieses Kapitels gilt der Tag, an dem der Sponsor gemäß Absatz 3 oder Absatz 5 benachrichtigt wurde, als Tag der Validierung des Antrags. Wird der Sponsor nicht benachrichtigt, gilt der letzte Tag der jeweils in Absatz 3 bzw. 5 genannten Fristen als Tag der Validierung des Antrags.

27.5.2014 L 158/15Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Artikel 6

Bewertungsbericht — in Teil I zu behandelnde Aspekte

(1) Der berichterstattende Mitgliedstaat bewertet den Antrag nach folgenden Aspekten:

a) ob es sich tatsächlich um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt, falls der Sponsor dies geltend gemacht hat;

b) Übereinstimmung mit Kapitel V in Bezug auf

i) den erwarteten therapeutischen Nutzen und den Nutzen für die öffentliche Gesundheit unter Berücksichtigung aller folgenden Aspekte:

— die Eigenschaften der Prüfpräparate und des Wissens darüber;

— die Relevanz der klinischen Prüfung, einschließlich der Frage, ob die Gruppen der an der klinischen Prüfung teilnehmenden Prüfungsteilnehmer die zu behandelnden Bevölkerungsgruppen abbilden, oder, wenn dies nicht der |Fall ist, die Erklärung und Begründung gemäß Nummer 17 Buchstabe y des Anhangs I der vorliegenden Verordnung; der aktuelle Stand der Wissenschaft; die Frage, ob die klinische Prüfung von den für die Bewer­ tung und Zulassung von Arzneimitteln zuständigen Regulierungsbehörden empfohlen oder angeordnet wurde, sowie gegebenenfalls eine Stellungnahme des Pädiatrieausschusses zu einem pädiatrischen Prüfkonzept gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates (1);

— die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten unter Einbe­ ziehung des statistischen Ansatzes, des Aufbaus der klinischen Prüfung und der Methodik (einschließlich Pro­ benumfang, Randomisierung, Komparatoren und Endpunkte);

ii) die Risiken und Nachteile für den Prüfungsteilnehmer unter Berücksichtigung

— der Eigenschaften der Prüfpräparate und der Hilfspräparate sowie des Wissens darüber;

— der Merkmale der Intervention im Vergleich zur normalen klinischen Praxis;

— der Sicherheitsmaßnahmen, einschließlich der Vorkehrungen zur Risikominimierung, Überwachung und Sicherheitsberichterstattung und des Sicherheitsplans;

— des Risikos, das der klinische Zustand, für dessen Behandlung das Prüfpräparat getestet wird, für die Gesund­ heit des Prüfungsteilnehmer darstellt;

c) Erfüllung der Anforderungen an Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparaten und Hilfspräparaten gemäß Kapitel IX;

d) Erfüllung der Etikettierungsvorschriften gemäß Kapitel X;

e) Vollständigkeit und Angemessenheit der Prüferinformation.

(2) Der berichterstattende Mitgliedstaat erstellt einen Bewertungsbericht. Die in Absatz 1 genannten Aspekte werden in Teil I des Bewertungsberichts behandelt.

(3) Der Bewertungsbericht enthält eine der folgenden Schlussfolgerungen zu den in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekten:

a) die Durchführung der klinischen Prüfung ist nach Maßgabe der Anforderungen dieser Verordnung vertretbar;

b) die Durchführung der klinischen Prüfung ist nach Maßgabe der Anforderungen dieser Verordnung vertretbar; sie ist jedoch besonderen Auflagen unterworfen, die in der Schlussfolgerung genau aufgeführt sind, oder

c) die Durchführung der klinischen Prüfung ist nach Maßgabe der Anforderungen dieser Verordnung nicht vertretbar.

(4) Der berichterstattende Mitgliedstaat übermittelt den endgültigen Teil I des Bewertungsberichts, einschließlich der Schlussfolgerung, innerhalb von 45 Tagen ab dem Tag der Validierung über das EU-Portal dem Sponsor und den übrigen betroffenen Mitgliedstaaten.

27.5.2014L 158/16 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(1) Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12 Dezember 2006 über Kinderarzneimittel und zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92, der Richtlinien 2001/20/EG und 2001/83/EG sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (ABl. L 378 vom 27.11.2006, S. 1).

(5) Für klinische Prüfungen, an denen mehr als ein Mitgliedstaat beteiligt ist, umfasst das Bewertungsverfahren drei Phasen:

a) eine Phase der Erstbewertung durch den berichterstattenden Mitgliedstaat innerhalb von 26 Tagen ab dem Tag der Validierung;

b) eine Phase der koordinierten Überprüfung innerhalb von zwölf Tagen nach Abschluss der Phase der Erstbewertung, in die alle betroffenen Mitgliedstaaten einbezogen sind;

c) eine Phase der Konsolidierung, die vom berichterstattenden Mitgliedstaat innerhalb von sieben Tagen nach Abschluss der Phase der koordinierten Überprüfung vorgenommen wird.

Während der Phase der Erstbewertung erstellt der berichterstattende Mitgliedstaat einen Entwurf des Teils I des Bewer­ tungsberichts und leitet ihn allen anderen betroffenen Mitgliedstaaten zu.

Während der Phase der koordinierten Überprüfung überprüfen alle betroffenen Mitgliedstaaten gemeinsam den Antrag auf der Grundlage des Entwurfs des Teils I des Bewertungsberichts und tauschen etwaige Anmerkungen aus, die für den Antrag von Belang sind.

Während der Phase der Konsolidierung berücksichtigt der berichterstattende Mitgliedstaat bei der Erstellung der endgülti­ gen Fassung des Teils I des Bewertungsberichts gebührend die Anmerkungen der anderen betroffenen Mitgliedstaaten und dokumentiert, in welcher Weise alle diese Anmerkungen behandelt wurden. Der berichterstattende Mitgliedstaat übermittelt dem Sponsor und allen anderen betroffenen Mitgliedstaaten innerhalb der in Absatz 4 genannten Frist den endgültigen Teil I des Bewertungsberichts.

(6) Für die Zwecke dieses Kapitels gilt der Tag, an dem der endgültige Teil I des Bewertungsberichts dem Sponsor und den übrigen betroffenen Mitgliedstaaten vom berichterstattenden Mitgliedstaat übermittelt wird, als Berichtstag.

(7) Der berichterstattende Mitgliedstaat kann auch die Frist gemäß Absatz 4 für klinische Prüfungen unter Verwen­ dung eines Prüfpräparats für neuartige Therapien oder von Arzneimitteln gemäß Ziffer 1 des Anhangs zu Verordnung (EG) Nr. 726/2004 um weitere 50 Tage verlängern, damit eine Beratung mit Sachverständigen möglich ist. In solchen Fäl­ len gelten die Fristen gemäß den Absätzen 5 und 8 dieses Artikels entsprechend.

(8) Im Zeitraum zwischen Validierung und Berichtstag darf einzig der berichterstattende Mitgliedstaat auf der Grund­ lage der in Absatz 5 genannten Anmerkungen den Sponsor um zusätzliche Informationen ersuchen, wobei er die in Absatz 5 genannten Anmerkungen berücksichtigt.

Um diese zusätzlichen Informationen gemäß den Unterabsätzen 3 und 4 vom Sponsor einzuholen und zu überprüfen, kann der berichterstattende Mitgliedstaat die in Absatz 4 genannte Frist um bis zu 31 Tage verlängern.

Der Sponsor übermittelt die angeforderten zusätzlichen Informationen innerhalb einer vom berichterstattenden Mitglied­ staat gesetzten Frist, die zwölf Tage ab dem Eingang des Informationsersuchens nicht überschreiten darf.

Nach Eingang der zusätzlichen Informationen überprüfen die betroffenen Mitgliedstaaten gemeinsam mit dem bericht­ erstattenden Mitgliedstaat alle zusätzlichen vom Sponsor übermittelten Informationen zusammen mit dem ursprüngli­ chen Antrag und teilen einander alle Anmerkungen mit, die für den Antrag von Belang sind. Die koordinierte Überprü­ fung wird innerhalb von höchstens zwölf Tagen ab dem Eingang der zusätzlichen Informationen durchgeführt, und die weitere Konsolidierung wird innerhalb von höchstens sieben Tagen nach Abschluss der koordinierten Überprüfung durchgeführt. Bei der Erstellung der endgültigen Fassung des Teils I des Bewertungsberichts berücksichtigt der bericht­ erstattende Mitgliedstaat gebührend die Anmerkungen der betroffenen Mitgliedstaaten und dokumentiert, in welcher Weise alle diese Anmerkungen behandelt wurden.

Legt der Sponsor innerhalb der vom berichterstattenden Mitgliedstaat gemäß Unterabsatz 3 gesetzten Frist keine zusätzli­ chen Informationen vor, gilt der Antrag in allen betroffenen Mitgliedstaaten als hinfällig.

Sowohl das Ersuchen um zusätzliche Informationen als auch die zusätzlichen Informationen werden über das EU-Portal übermittelt.

Artikel 7

Bewertungsbericht — in Teil II zu behandelnde Aspekte

(1) Jeder betroffene Mitgliedstaat bewertet den Antrag für sein Hoheitsgebiet nach folgenden Aspekten:

a) Einhaltung der Voraussetzungen für die Einwilligung nach Aufklärung gemäß Kapitel V;

b) Übereinstimmung der Vorkehrungen für Vergütung oder Aufwandsentschädigung der Prüfungsteilnehmer mit den Anforderungen des Kapitels V und der Prüfer;

27.5.2014 L 158/17Amtsblatt der Europäischen UnionDE

c) Übereinstimmung der Vorkehrungen für die Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern mit den Anforderungen des Kapi­ tels V;

d) Übereinstimmung mit der Richtlinie 95/46/EG;

e) Übereinstimmung mit Artikel 49

f) Übereinstimmung mit Artikel 50;

g) Übereinstimmung mit Artikel 76;

h) Übereinstimmung mit den Bestimmungen über die Gewinnung, Lagerung und zukünftige Nutzung der vom Prü­ fungsteilnehmer genommenen biologischen Proben.

Die in Unterabsatz 1 genannten Aspekte werden in Teil II des Bewertungsberichts behandelt.

(2) Jeder betroffene Mitgliedstaat nimmt innerhalb von 45 Tagen nach Validierung des Antrags seine Bewertung vor und übermittelt über das EU-Portal Teil II des Bewertungsberichts, einschließlich seiner Schlussfolgerung, dem Sponsor.

Jeder betroffene Mitgliedstaat kann in begründeten Fällen den Sponsor lediglich innerhalb der in Unterabsatz 1 genann­ ten Frist um zusätzliche Informationen zu den in Absatz 1 aufgeführten Aspekten ersuchen.

(3) Um die in Absatz 2 Unterabsatz 2 genannten zusätzlichen Informationen gemäß den Unterabsätzen 2 und 3 vom Sponsor einzuholen und zu überprüfen, kann der betroffene Mitgliedstaat die in Absatz 2 Unterabsatz 1 genannte Frist um höchstens 31 Tage verlängern.

Der Sponsor übermittelt die angeforderten zusätzlichen Informationen innerhalb einer vom betroffenen Mitgliedstatt gesetzten Frist, die zwölf Tage ab dem Eingang des Informationsersuchens nicht überschreiten darf.

Nach Eingang der zusätzlichen Informationen stellt der betroffene Mitgliedstaat seine Bewertung innerhalb von höchstens 19 Tagen fertig.

Legt der Sponsor innerhalb der vom betroffenen Mitgliedstaat gemäß Unterabsatz 2 gesetzten Frist keine zusätzlichen Informationen vor, gilt der Antrag als hinfällig.

Sowohl das Ersuchen um zusätzliche Informationen als auch die zusätzlichen Informationen werden über das EU-Portal übermittelt.

Artikel 8

Entscheidung über die klinische Prüfung

(1) Jeder betroffene Mitgliedstaat teilt dem Sponsor über das EU-Portal mit, ob er die klinische Prüfung genehmigt, unter Auflagen genehmigt oder eine Genehmigung versagt.

Die Mitteilung erfolgt in Form einer einzigen Entscheidung innerhalb von fünf Tagen ab dem Berichtstag oder ab dem letzten Tag der Bewertung gemäß Artikel 7, wobei der spätere Zeitpunkt maßgebend ist.

Die Genehmigung einer klinischen Prüfung unter Auflagen ist nur möglich, wenn die Auflagen ihrer Art wegen zum Zeitpunkt der Genehmigung nicht erfüllt werden können.

(2) Gelangt der berichterstattende Mitgliedstaat in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts zu dem Schluss, dass die Durchführung der klinischen Prüfung vertretbar oder unter bestimmten Auflagen vertretbar ist, so gilt diese Schlussfolge­ rung als die Schlussfolgerung des betroffenen Mitgliedstaats.

Unbeschadet des Unterabsatzes 1 darf ein betroffener Mitgliedstaat die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitglied­ staats in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts ablehnen, jedoch nur aus folgenden Gründen:

a) wenn er der Auffassung ist, dass die Teilnahme an der klinischen Prüfung dazu führen würde, dass ein Prüfungsteil­ nehmer eine schlechtere Behandlung erhalten würde als dies gemäß normaler klinischer Praxis im betroffenen Mit­ gliedstaat der Fall wäre;

b) Verstoß gegen die in Artikel 90 genannten nationalen Rechtsvorschriften;

c) Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer sowie der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der gemäß Artikel 6 Absatz 5 oder Absatz 8 übermittelten Daten.

27.5.2014L 158/18 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Lehnt ein betroffener Mitgliedstaat die Schlussfolgerung gemäß Unterabsatz 2 ab, so übermittelt er der Kommission, sämtlichen Mitgliedstaaten und dem Sponsor über das EU-Portal seine Ablehnung zusammen mit einer detaillierten Begründung.

(3) Ist die klinische Prüfung hinsichtlich der in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte vertretbar oder unter bestimmten Auflagen vertretbar, so enthält die Entscheidung des betroffenen Mitgliedstaats seine Schlussfolgerung zu Teil II des Bewertungsberichts.

(4) Ein betroffener Mitgliedstaat versagt die Genehmigung einer klinischen Prüfung, wenn er aus einem der in Absatz 2 Unterabsatz 2 genannten Gründe die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitgliedstaats in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts ablehnt, oder wenn er in hinreichend begründeten Fällen zu dem Schluss gelangt, dass die in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte nicht eingehalten werden, oder wenn eine Ethik-Kommission eine ableh­ nende Stellungnahme abgegeben hat, die gemäß dem Recht des betroffenen Mitgliedstaats für diesen gesamten Mitglied­ staat gültig ist. Der betroffene Mitgliedstaat sieht im Hinblick auf eine solche Versagung ein Rechtsmittelverfahren vor.

(5) Gelangte der berichterstattende Mitgliedstaat in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts zu dem Schluss, dass die klinische Prüfung nicht vertretbar ist, gilt diese Schlussfolgerung als die Schlussfolgerung aller betroffenen Mitglied­ staaten.

(6) Teilt der betroffene Mitgliedstaat dem Sponsor seine Entscheidung nicht innerhalb der in Absatz 1 genannten ein­ schlägigen Frist mit, gilt die Schlussfolgerung in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts als Entscheidung des betroffenen Mitgliedstaats über den Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung.

(7) Ab dem Berichtstag dürfen die betroffenen Mitgliedstaaten keine zusätzlichen Informationen zu den in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekten vom Sponsor verlangen.

(8) Für die Zwecke dieses Kapitels gilt der Tag, an dem die in Absatz 1 genannte Entscheidung dem Sponsor übermit­ telt wurde, als Notifizierungstag. Wurde der Sponsor nicht gemäß Absatz 1 unterrichtet, so gilt der letzte Tag der in Absatz 1 genannten Frist als Notifizierungstag.

(9) Wenn innerhalb von zwei Jahren ab dem Notifizierungstag der Genehmigung kein Prüfungsteilnehmer in die klini­ sche Prüfung in einem betroffenen Mitgliedstaat aufgenommen wurde, erlischt die Genehmigung in diesem betroffenen Mitgliedstaat, es sei denn, auf Antrag des Sponsors wurde gemäß dem in Kapitel III festgelegten Verfahren eine Verlänge­ rung gewährt.

Artikel 9

Den Antrag bewertende Personen

(1) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die Personen, die den Antrag validieren und bewerten, keine Interessenkonf­ likte haben, unabhängig vom Sponsor, der Prüfstelle, den beteiligten Prüfern und Personen, die die klinische Prüfung finanzieren, sowie frei von jeder anderen unzulässigen Beeinflussung sind.

Um Unabhängigkeit und Transparenz zu gewährleisten, sorgen die Mitgliedstaaten dafür, dass Personen, die den Antrag hinsichtlich der in Teil I und Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte zulassen und bewerten, keine finanziel­ len oder persönlichen Interessen haben, die Auswirkungen auf ihre Unparteilichkeit haben könnten. Diese Personen geben jährlich eine Erklärung über ihre finanziellen Interessen ab.

(2) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die Bewertung von einer angemessenen Anzahl von Personen gemeinsam vorgenommen wird, die zusammengenommen über die erforderlichen Qualifikationen und Erfahrungen verfügen.

(3) An der Bewertung nimmt mindestens ein Laie teil.

Artikel 10

Besondere Berücksichtigung schutzbedürftiger Bevölkerungsgruppen

(1) Handelt es sich bei den Prüfungsteilnehmern um Minderjährige, wird bei der Bewertung eines Antrags auf Geneh­ migung einer klinischen Prüfung pädiatrisches Fachwissen herangezogen oder Beratung im Hinblick auf die klinischen, ethischen und psychosozialen Probleme im pädiatrischen Bereich eingeholt.

27.5.2014 L 158/19Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(2) Handelt es sich bei den Prüfungsteilnehmern um nicht einwilligungsfähige Personen, wird bei der Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung Fachwissen zu der spezifischen Erkrankung oder der betreffenden Patientengruppe herangezogen oder Beratung im Hinblick auf die klinischen, ethischen und psychosozialen Probleme speziell im Zusammenhang mit der spezifischen Erkrankung und der betreffenden Patientengruppe eingeholt.

(3) Handelt es sich bei den Prüfungsteilnehmerinnen um schwangere oder stillende Frauen, wird bei der Bewertung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung das Fachwissen zum betreffenden gesundheitlichen Problem und zu der durch die betreffende Prüfungsteilnehmerin repräsentierten Bevölkerungsgruppe besonders berücksichtigt.

(4) Ist nach dem Prüfplan vorgesehen, dass an einer klinischen Prüfung spezifische Gruppen oder Untergruppen von Prüfungsteilnehmern teilnehmen, so wird gegebenenfalls insbesondere bei der Bewertung des Antrags auf Genehmigung dieser klinischen Prüfung Fachwissen zu den durch die betreffenden Prüfungsteilnehmer repräsentierten Bevölkerungs­ gruppen besonders berücksichtigt.

(5) Bei Anträgen auf Genehmigung einer klinischen Prüfung gemäß Artikel 35 werden insbesondere die Umstände der Durchführung der klinischen Prüfung betrachtet.

Artikel 11

Einreichung und Bewertung von Anträgen, die nur die in Teil I oder in Teil II des Bewertungsberichts behandel­ ten Aspekte betreffen

Der Sponsor kann darum ersuchen, dass sich ein Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung, seine Bewertung und die Schlussfolgerung nur auf die in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte erstrecken.

Nachdem ihm die Schlussfolgerung zu den in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekten mitgeteilt worden ist, kann der Sponsor innerhalb von zwei Jahren eine Genehmigung beantragen, die sich nur auf die in Teil II des Bewer­ tungsberichts behandelten Aspekte erstreckt. In diesem Antrag erklärt der Sponsor, dass er keine Kenntnis von neuen wesentlichen wissenschaftlichen Informationen hat, die die Gültigkeit eines Punktes ändern könnten, der in dem Antrag zu den in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekten übermittelt wurde. In einem solchen Fall wird der Antrag gemäß Artikel 7 bewertet und der betroffene Mitgliedstaat teilt seine Entscheidung über die klinische Prüfung gemäß Artikel 8 mit. In den Mitgliedstaaten, in denen der Sponsor innerhalb von zwei Jahren keine Genehmigung beantragt, die auf in Teil II des Bewertungsberichts zu behandelnde Aspekte beschränkt ist, gilt der Antrag zu den in Teil I des Bewer­ tungsberichts behandelten Aspekten als hinfällig.

Artikel 12

Zurückziehung eines Antrags

Bis zum Berichtstag kann der Sponsor seinen Antrag jederzeit zurückziehen. In einem solchen Fall kann der Antrag nur in Bezug auf alle betroffenen Mitgliedstaaten zurückgezogen werden. Die Gründe für die Rücknahme sind über das EU-Portal bekannt zu geben.

Artikel 13

Neueinreichung

Dieses Kapitel berührt nicht das Recht des Sponsors, nach Versagung einer Genehmigung oder Rücknahme eines Antrags in jedwedem betroffenen Mitgliedstaat seiner Wahl erneut einen Antrag zu übermitteln. Dieser Antrag gilt als neuer Antrag auf Genehmigung einer weiteren klinischen Prüfung.

Artikel 14

Spätere Hinzufügung eines betroffenen Mitgliedstaat

(1) Wünscht der Sponsor eine genehmigte klinische Prüfung auf einen anderen Mitgliedstaat auszuweiten (im Folgen­ den „zusätzlicher betroffener Mitgliedstaat“), übermittelt er über das EU-Portal bei dem betreffenden Mitgliedstaat ein Antragsdossier.

Das Antragsdossier kann erst nach dem Tag der Notifizierung der ursprünglichen Entscheidung über die Genehmigung übermittelt werden.

(2) Der berichterstattende Mitgliedstaat für das Antragsdossier nach Absatz 1 ist der berichterstattende Mitgliedstaat für das ursprüngliche Genehmigungsverfahren.

27.5.2014L 158/20 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(3) Der zusätzliche betroffene Mitgliedstaat teilt dem Sponsor über das EU-Portal im Wege einer einzigen Entschei­ dung innerhalb von 52 Tagen ab dem Tag der Einreichung des Antragsdossiers gemäß Absatz 1 mit, ob er die klinische Prüfung genehmigt, unter Auflagen genehmigt oder eine Genehmigung versagt.

Die Genehmigung einer klinischen Prüfung unter Auflagen ist nur möglich, wenn die Auflagen ihrer Art wegen zum Zeitpunkt der Genehmigung nicht erfüllt werden können.

(4) Gelangte der berichterstattende Mitgliedstaat in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts zu dem Schluss, dass die Durchführung der klinischen Prüfung vertretbar oder unter bestimmten Auflagen vertretbar ist, gilt diese Schlussfolge­ rung als die Schlussfolgerung des zusätzlichen betroffenen Mitgliedstaats.

Unbeschadet des Unterabsatzes 1 darf es ein zusätzlicher betroffener Mitgliedstaat ablehnen, die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitgliedstaats in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts zu akzeptieren, jedoch nur aus folgenden Gründen:

a) wenn er der Auffassung ist, dass die Teilnahme an der klinischen Prüfung dazu führen würden, dass ein Prüfungsteil­ nehmer eine schlechtere Behandlung erhalten würde als gemäß normaler klinischer Praxis im betroffenen Mitglied­ staat;

b) bei Verstoß gegen das in Artikel 90 genannten nationale Recht;

c) bei Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer sowie der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der gemäß Absatz 5 oder Absatz 6 übermittelten Daten.

Lehnt ein zusätzlicher betroffener Mitgliedstaat die Schlussfolgerung gemäß Unterabsatz 2 ab, übermittelt er der Kommis­ sion, sämtlichen Mitgliedstaaten und dem Sponsor über das EU-Portal seine Ablehnung zusammen mit einer detaillierten Begründung.

(5) Vom Tag der Einreichung des Antragsdossiers gemäß Absatz 1 bis fünf Tage vor Ablauf der in Absatz 3 genannten Frist kann der zusätzliche betroffene Mitgliedstaat dem berichterstattenden Mitgliedstaat und den anderen betroffenen Mitgliedstaaten Anmerkungen zu dem Antrag über das EU-Portal übermitteln.

(6) Im Zeitraum zwischen dem Tag der Einreichung des Antragsdossiers gemäß Absatz 1 und dem Ablauf der in Absatz 3 genannten Frist darf einzig der berichterstattende Mitgliedstaat auf der Grundlage der in Absatz 5 genannten Anmerkungen den Sponsor um zusätzliche Informationen zu den in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekten ersuchen.

Um diese zusätzlichen Informationen gemäß den Unterabsätzen 3 und 4 vom Sponsor einzuholen und zu überprüfen, kann der berichterstattende Mitgliedstaat die in Absatz 3 Unterabsatz 1 genannte Frist um bis zu 31 Tage verlängern.

Der Sponsor übermittelt die angeforderten zusätzlichen Informationen innerhalb der vom berichterstattenden Mitglied­ staat gesetzten Frist, die zwölf Tage ab dem Eingang des Informationsersuchens nicht überschreiten darf.

Nach Eingang der zusätzlichen Informationen überprüft der zusätzliche betroffene Mitgliedstaat zusammen mit allen anderen betroffenen Mitgliedstaaten gemeinsam alle zusätzlichen vom Sponsor übermittelten Informationen zusammen mit dem ursprünglichen Antrag, und sie teilen einander alle Anmerkungen mit, die für den Antrag von Belang sind. Die koordinierte Überprüfung wird innerhalb von höchstens zwölf Tagen ab dem Eingang der zusätzlichen Informationen durchgeführt, und die weitere Konsolidierung wird innerhalb von höchstens sieben Tagen ab dem Abschluss der koordi­ nierten Überprüfung durchgeführt. Der berichterstattende Mitgliedstaat berücksichtigt die Anmerkungen der betroffenen Mitgliedstaaten in angemessener Weise und dokumentiert, in welcher Weise alle solchen Anmerkungen behandelt wur­ den.

Legt der Sponsor innerhalb der vom berichterstattenden Mitgliedstaat gemäß Unterabsatz 3 gesetzten Frist keine zusätzli­ chen Informationen vor, gilt der Antrag in dem zusätzlichen betroffenen Mitgliedstaat als hinfällig.

Sowohl das Ersuchen um zusätzliche Informationen als auch die zusätzlichen Informationen werden über das EU-Portal übermittelt.

(7) Der zusätzliche betroffene Mitgliedstaat bewertet den Antrag innerhalb der in Absatz 3 genannten Frist für sein Hoheitsgebiet hinsichtlich der in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte und übermittelt dem Sponsor über das EU-Portal Teil II des Bewertungsberichts einschließlich seiner Schlussfolgerung. Innerhalb dieses Zeitraums kann er in begründeten Fällen zusätzliche Informationen zu den in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekten vom Sponsor anfordern, jedoch nur für sein Hoheitsgebiet.

27.5.2014 L 158/21Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(8) Um die in Absatz 7 genannten zusätzlichen Informationen gemäß den Unterabsätzen 2 und 3 vom Sponsor ein­ zuholen und zu überprüfen, kann der zusätzliche betroffene Mitgliedstaat die in Absatz 7 genannte Frist um höchstens 31 Tage verlängern.

Der Sponsor übermittelt die angeforderten zusätzlichen Informationen innerhalb der vom zusätzlichen betroffenen Mit­ gliedstaat gesetzten Frist, die zwölf Tage ab dem Eingang des Informationsersuchens nicht überschreiten darf.

Nach Eingang der zusätzlichen Informationen stellt der betroffene Mitgliedstaat seine Bewertung innerhalb von höchstens 19 Tagen fertig.

Legt der Sponsor innerhalb der vom zusätzlichen betroffenen Mitgliedstaat gemäß Unterabsatz 2 gesetzten Frist keine zusätzlichen Informationen vor, gilt der Antrag im zusätzlichen betroffenen Mitgliedstaat als hinfällig.

Sowohl das Ersuchen um zusätzliche Informationen als auch die zusätzlichen Informationen werden über das EU-Portal übermittelt.

(9) Ist die Durchführung der klinischen Prüfung hinsichtlich der in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte vertretbar oder unter bestimmten Auflagen vertretbar, so enthält die Entscheidung des zusätzlichen betroffenen Mitglied­ staats seine Schlussfolgerung zu Teil II des Bewertungsberichts.

(10) Der zusätzliche betroffene Mitgliedstaat versagt die Genehmigung einer klinischen Prüfung, wenn er aus in Absatz 4 Unterabsatz 2 dieses Artikels genannten Gründen die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitgliedstaats in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts ablehnt, oder wenn er in hinreichend begründeten Fällen zu dem Schluss gelangt, dass die in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte nicht eingehalten werden, oder wenn eine Ethik- Kommission eine ablehnende Stellungnahme abgegeben hat, die gemäß dem Recht des zusätzlichen betroffenen Mitglied­ staats für diesen gesamten zusätzlichen Mitgliedstaat gültig ist. Der zusätzliche betroffene Mitgliedstaat sieht im Hinblick auf eine solche Versagung ein Rechtsmittelverfahren vor.

(11) Teilt der zusätzliche betroffene Mitgliedstaat dem Sponsor seine Entscheidung nicht innerhalb der in Absatz 3 genannten Frist mit, oder wurde diese Frist gemäß Absatz 6 oder Absatz 8 verlängert und hat der zusätzliche betroffene Mitgliedstaat dem Sponsor seine Entscheidung nicht innerhalb der verlängerten Frist mitgeteilt, so gilt die Schlussfolge­ rung in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts als Entscheidung dieses zusätzlichen betroffenen Mitgliedstaats über den Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung.

(12) Ein Antragdossier gemäß diesem Artikel darf nicht übermittelt werden, wenn hinsichtlich der betreffenden klini­ schen Prüfung ein Verfahren gemäß Kapitel III anhängig ist.

KAPITEL III

VERFAHREN ZUR GENEHMIGUNG EINER WESENTLICHEN ÄNDERUNG EINER KLINISCHEN PRÜFUNG

Artikel 15

Allgemeine Grundsätze

Eine wesentliche Änderung, einschließlich der Hinzufügung einer Prüfstelle oder der Änderung eines Hauptprüfers an einer Prüfstelle, darf nur vorgenommen werden, wenn sie gemäß dem in diesem Kapitel bestimmten Verfahren geneh­ migt wurde.

Artikel 16

Einreichung des Antrags

Um eine Genehmigung zu erhalten, übermittelt der Sponsor den betroffenen Mitgliedstaaten über das EU-Portal ein Antragsdossier.

Artikel 17

Validierung eines Antrags auf Genehmigung einer wesentlichen Änderung eines in Teil I des Bewertungsbe­ richts behandelten Aspekts

(1) Der berichterstattende Mitgliedstaat für die Genehmigung einer wesentlichen Änderung ist der berichterstattende Mitgliedstaat für das ursprüngliche Genehmigungsverfahren.

27.5.2014L 158/22 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Die betroffenen Mitgliedstaaten können dem berichterstattenden Mitgliedstaat innerhalb von fünf Tagen ab der Einrei­ chung des Antragsdossiers Anmerkungen mitteilen, die für die Validierung des Antrags auf Genehmigung einer wesentli­ chen Änderung von Belang sind.

(2) Innerhalb von sechs Tagen ab der Einreichung des Antragsdossiers validiert der berichterstattende Mitgliedstaat den Antrag unter Berücksichtigung der von den anderen betroffenen Mitgliedstaaten vorgebrachten Anmerkungen und teilt dem Sponsor über das EU-Portal mit, ob

a) die wesentliche Änderung einen in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekt betrifft und

b) das Antragsdossier gemäß Anhang II vollständig ist.

(3) Unterrichtet der berichterstattende Mitgliedstaat den Sponsor nicht innerhalb der in Absatz 2 genannten Frist, gilt die beantragte wesentliche Änderung als in Teil I des Bewertungsberichts behandelte Aspekte betreffend und das Antrags­ dossier als vollständig.

(4) Stellt der berichterstattende Mitgliedstaat unter Berücksichtigung der von den anderen betroffenen Mitgliedstaaten vorgebrachten Anmerkungen fest, dass der Antrag keinen in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekt betrifft oder dass das Antragsdossier unvollständig ist, teilt er dies dem Sponsor über das EU-Portal mit und setzt ihm eine Frist von höchstens zehn Tagen zur Stellungnahme zum Antrag oder zur Ergänzung des Antragsdossiers über das EU-Portal.

Innerhalb von fünf Tagen ab dem Eingang der Stellungnahme oder des ergänzten Antragsdossiers teilt der berichterstat­ tende Mitgliedstaat dem Sponsor mit, ob der Antrag den Anforderungen gemäß Absatz 2 Buchstaben a und b entspricht oder nicht.

Unterrichtet der berichterstattende Mitgliedstaat den Sponsor nicht innerhalb der in Unterabsatz 2 genannten Frist, gilt die beantragte wesentliche Änderung als durch die in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte abgedeckt und das Antragsdossier als vollständig.

Gibt der Sponsor innerhalb der in Unterabsatz 1 genannten Frist keine Stellungnahme ab oder vervollständigt er das Antragsdossier nicht innerhalb dieser Frist, gilt der Antrag in allen betroffenen Mitgliedstaaten als hinfällig.

(5) Für die Zwecke der Artikel 18, 19 und 22 gilt der Tag, an dem die in Absatz 2 genannten Informationen dem Sponsor übermittelt wurden, als Tag der Validierung des Antrags. Werden dem Sponsor keine Informationen übermittelt, gilt der letzte Tag der in Absatz 2 oder 4 jeweils genannten Frist als Tag der Validierung des Antrags.

Artikel 18

Bewertung einer wesentliche Änderung, die einen in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekt betrifft

(1) Der berichterstattende Mitgliedstaat bewertet den Antrag im Hinblick auf einen in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekt, einschließlich der Klärung der Frage, ob die klinische Prüfung nach der wesentlichen Änderung wei­ terhin eine minimalinterventionelle klinische Prüfung ist, und erstellt einen Bewertungsbericht.

(2) Der Bewertungsbericht enthält eine der folgenden Schlussfolgerungen zu den in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekten:

a) die wesentliche Änderung ist unter Berücksichtigung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen vertretbar;

b) die wesentliche Änderung ist unter Berücksichtigung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen vertretbar; sie ist jedoch besonderen Auflagen unterworfen, die in der Schlussfolgerung im Einzelnen aufzuführen sind, oder

c) die wesentliche Änderung ist unter Berücksichtigung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen nicht ver­ tretbar.

(3) Der berichterstattende Mitgliedstaat übermittelt über das EU-Portal den endgültigen Bewertungsbericht, einschließ­ lich der Schlussfolgerung, dem Sponsor und den übrigen betroffenen Mitgliedstaaten innerhalb von 38 Tagen ab der Vali­ dierung:

Für die Zwecke dieses Artikels und der Artikel 19 und 23 gilt der Tag, an dem der endgültige Bewertungsbericht dem Sponsor und den übrigen betroffenen Mitgliedstaaten übermittelt wird, als Berichtstag.

27.5.2014 L 158/23Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(4) Bei klinischen Prüfungen, die mehr als einen Mitgliedstaat betreffen, umfasst das Bewertungsverfahren hinsichtlich einer wesentlichen Änderung drei Phasen:

a) eine Erstbewertungsphase durch den berichterstattenden Mitgliedstaat innerhalb von 19 Tagen ab dem Tag der Vali­ dierung;

b) eine Phase der koordinierten Überprüfung innerhalb von zwölf Tagen ab dem Abschluss der Erstbewertungsphase, in die alle betroffenen Mitgliedstaaten einbezogen sind; und

c) eine Phase der Konsolidierung, die vom berichterstattenden Mitgliedstaat innerhalb von sieben Tagen ab dem Abschluss der Phase der koordinierten Überprüfung vorgenommen wird.

Während der Erstbewertungsphase erstellt der berichterstattende Mitgliedstaat den Entwurf eines Bewertungsberichts, den er allen betroffenen Mitgliedstaaten zuleitet.

Während der Phase der koordinierten Überprüfung überprüfen alle betroffenen Mitgliedstaaten gemeinsam den Antrag auf der Grundlage des Entwurfs des Bewertungsberichts und teilen einander etwaige Anmerkungen mit, die für den Antrag von Belang sind.

Während der Phase der Konsolidierung berücksichtigt der berichterstattende Mitgliedstaat bei der Erstellung der endgülti­ gen Fassung des Berichtsentwurfs in angemessener Weise die Anmerkungen der anderen betroffenen Mitgliedstaaten und dokumentiert, in welcher Weise alle solche Anmerkungen berücksichtigt wurden. Der berichterstattende Mitgliedstaat übermittelt den endgültigen Bewertungsbericht bis spätestens zum Berichtstag dem Sponsor und allen anderen betroffe­ nen Mitgliedstaaten.

(5) Der berichterstattende Mitgliedstaat kann die Frist gemäß Absatz 3 für klinische Prüfungen unter Verwendung eines Prüfpräparats für neuartige Therapien oder eines Arzneimittels gemäß Ziffer 1 des Anhangs zu Verordnung (EG) Nr. 726/2004 um weitere 50 Tage verlängern, um eine Beratung mit Sachverständigen zu ermöglichen. In solchen Fällen gelten die Fristen gemäß den Absätzen 4 und 6 dieses Artikels entsprechend.

(6) Einzig der berichterstattende Mitgliedstaat darf im Zeitraum zwischen dem Tag der Validierung und Berichtstag auf der Grundlage der in Absatz 4 genannten Anmerkungen den Sponsor um zusätzliche Informationen ersuchen.

Um diese zusätzlichen Informationen gemäß den Unterabsätzen 3 und 4 vom Sponsor einzuholen und zu überprüfen, kann der berichterstattende Mitgliedstaat die in Absatz 3 Unterabsatz 1 genannte Frist um höchstens 31 Tage verlängern.

Der Sponsor übermittelt die angeforderten zusätzlichen Informationen innerhalb der vom berichterstattenden Mitglied­ staat gesetzten Frist, die zwölf Tage ab Eingang des Informationsersuchens nicht überschreiten darf.

Nach Eingang der zusätzlichen Informationen prüfen die betroffenen Mitgliedstaaten alle zusätzlichen vom Sponsor über­ mittelten Informationen zusammen mit dem ursprünglichen Antrag und teilen einander alle Anmerkungen mit, die für den Antrag von Belang sind. Die koordinierte Überprüfung wird innerhalb von höchstens zwölf Tagen ab dem Eingang der zusätzlichen Informationen durchgeführt, und die weitere Konsolidierung wird innerhalb von höchstens sieben Tagen ab dem Abschluss der koordinierten Überprüfung durchgeführt. Bei der Erstellung der endgültigen Fassung des Berichts­ entwurfs berücksichtigt der berichterstattende Mitgliedstaat in angemessener Weise die Anmerkungen der anderen betrof­ fenen Mitgliedstaaten und dokumentiert, in welcher Weise alle solche Anmerkungen berücksichtigt wurden.

Legt der Sponsor innerhalb der vom berichterstattenden Mitgliedstaat gemäß Unterabsatz 3 gesetzten Frist keine zusätzli­ chen Informationen vor, gilt der Antrag in allen betroffenen Mitgliedstaaten als hinfällig.

Sowohl das Ersuchen um zusätzliche Informationen als auch die zusätzlichen Informationen werden über das EU-Portal übermittelt.

Artikel 19

Entscheidung über die wesentliche Änderung eines in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekts

(1) Jeder betroffene Mitgliedstaat teilt dem Sponsor über das EU-Portal mit, ob er die wesentliche Änderung geneh­ migt, unter Auflagen genehmigt oder eine Genehmigung versagt.

Die Notifizierung erfolgt im Wege einer einzigen Entscheidung innerhalb von fünf Tagen ab dem Berichtstag.

27.5.2014L 158/24 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Die Genehmigung einer wesentlichen Änderung unter Auflagen ist nur möglich, wenn die Auflagen ihrer Art wegen zum Zeitpunkt dieser Genehmigung nicht erfüllt werden können.

(2) Gelangte der berichterstattende Mitgliedstaat zu dem Schluss, dass die wesentliche Änderung vertretbar oder unter bestimmten Auflagen vertretbar ist, so gilt diese Schlussfolgerung als die Schlussfolgerung des betroffenen Mitgliedstaats.

Abweichend von Unterabsatz 1 darf ein betroffener Mitgliedstaat die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitglied­ staats ablehnen, jedoch nur aus folgenden Gründen:

a) wenn er der Auffassung ist, dass eine Teilnahme an der klinischen Prüfung dazu führen würde, dass ein Prüfungsteil­ nehmer eine schlechtere Behandlung erhalten würde als dies der Fall gemäß normaler klinischer Praxis in dem betrof­ fenen Mitgliedstaat wäre;

b) Verstoß gegen das in Artikel 90 genannte nationale Recht;

c) Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der gemäß Artikel 18 Absatz 4 oder Absatz 6 übermittelten Daten.

Lehnt der betroffene Mitgliedstaat die Schlussfolgerung gemäß Unterabsatz 2 ab, übermittelt er der Kommission, sämtli­ chen Mitgliedstaaten und dem Sponsor über das EU-Portal seine Ablehnung zusammen mit einer detaillierten Begrün­ dung.

Ein betroffener Mitgliedstaat versagt die Genehmigung einer wesentlichen Änderung, wenn er aus den in Unterabsatz 2 genannten Gründen die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitgliedstaats in Bezug auf Teil I des Bewertungsbe­ richts ablehnt oder wenn eine Ethik-Kommission eine ablehnende Stellungnahme abgegeben hat, die gemäß dem Recht des betroffenen Mitgliedstaats für diesen gesamten Mitgliedstaat gültig ist. Dieser Mitgliedstaat sieht im Hinblick auf eine solche Versagung ein Rechtsmittelverfahren vor.

(3) Kommt der berichterstattende Mitgliedstaat in Bezug auf die wesentliche Änderung, die in Teil I des Bewertungsbe­ richts behandelte Aspekte betrifft, zu dem Schluss, dass die wesentliche Änderung nicht vertretbar ist, so gilt diese Schlussfolgerung als die Schlussfolgerung aller betroffenen Mitgliedstaaten.

(4) Teilt der betroffene Mitgliedstaat dem Sponsor seine Entscheidung nicht innerhalb der in Absatz 1 genannten Frist mit, gilt die Schlussfolgerung des Bewertungsberichts als Entscheidung des betroffenen Mitgliedstaats über den Antrag auf Genehmigung der wesentlichen Änderung.

Artikel 20

Validierung, Bewertung und Entscheidung betreffend eine wesentliche Änderung eines in Teil II des Bewer­ tungsberichts behandelten Aspekts

(1) Innerhalb von sechs Tagen ab der Einreichung des Antragsdossiers teilt der betroffene Mitgliedstaat dem Sponsor über das EU-Portal Folgendes mit:

a) ob die wesentliche Änderung einen in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekt betrifft und

b) ob das Antragsdossier gemäß Anhang II vollständig ist.

(2) Unterrichtet der betroffene Mitgliedstaat den Sponsor nicht innerhalb der in Absatz 1 genannten Frist, gilt die beantragte wesentliche Änderung als in Teil II des Bewertungsberichts behandelte Aspekte betreffend und das Antrags­ dossier als vollständig.

(3) Stellt der betroffene Mitgliedstaat fest, dass die wesentliche Änderung keinen in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekt betrifft oder dass das Antragsdossier unvollständig ist, so teilt er dies dem Sponsor über das EU-Por­ tal mit und setzt ihm eine Frist von höchstens zehn Tagen zur Stellungnahme zum Antrag oder zur Ergänzung des Antragsdossiers über das EU-Portal.

Innerhalb von fünf Tagen ab dem Eingang der Stellungnahme oder des ergänzten Antragsdossiers teilt der berichterstat­ tende Mitgliedstaat dem Sponsor mit, ob der Antrag den Anforderungen gemäß Absatz 1 Buchstaben a und b entspricht oder nicht.

27.5.2014 L 158/25Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Teilt der betroffene Mitgliedstaat die Informationen dem Sponsor nicht innerhalb der in Unterabsatz 2 genannten Frist mit, gilt die beantragte wesentliche Änderung als in Teil II des Bewertungsberichts behandelte Aspekte betreffend und das Antragsdossier als vollständig.

Gibt der Sponsor innerhalb der in Unterabsatz 1 genannten Frist keine Stellungnahme ab bzw. vervollständigt er das Antragsdossier nicht innerhalb dieser Frist, gilt der Antrag in dem betroffenen Mitgliedstaat als hinfällig.

(4) Für die Zwecke dieses Artikels gilt der Tag, an dem die in Absatz 1 oder 3 genannten Informationen dem Sponsor übermittelt wurden, als Tag der Validierung des Antrags. Werden dem Sponsor keine Informationen übermittelt, gilt der letzte Tag der in Absatz 1 oder 3 jeweils genannten Frist als Tag der Validierung des Antrags.

(5) Der betroffene Mitgliedstaat bewertet den Antrag und übermittelt dem Sponsor über das EU-Portal Teil II des Bewertungsberichts, einschließlich seiner Schlussfolgerung und der Entscheidung, ob er die wesentliche Änderung geneh­ migt, unter Auflagen genehmigt oder die Genehmigung versagt.

Die Notifizierung erfolgt im Wege einer einzigen Entscheidung innerhalb von 38 Tagen ab dem Tag der Validierung.

Die Genehmigung einer wesentlichen Änderung unter Auflagen ist nur möglich, wenn die Auflagen ihrer Art wegen zum Zeitpunkt dieser Genehmigung nicht erfüllt werden können.

(6) Innerhalb der Frist gemäß Absatz 5 Unterabsatz 2 kann der betroffene Mitgliedstaat in begründeten Fällen zusätzli­ che Informationen zu der wesentlichen Änderung vom Sponsor anfordern, jedoch nur für sein Hoheitsgebiet.

Um diese zusätzlichen Informationen von dem Sponsor einzuholen und zu überprüfen, kann der betroffene Mitgliedstaat die Frist gemäß Absatz 5 Unterabsatz 2 um höchstens 31 Tage verlängern.

Der Sponsor übermittelt die angeforderten zusätzlichen Informationen innerhalb der vom betroffenen Mitgliedstaat gesetzten Frist, die zwölf Tage ab dem Eingang des Informationsersuchens nicht überschreiten darf.

Nach Eingang der zusätzlichen Informationen stellt der betroffene Mitgliedstaat seine Bewertung innerhalb von höchstens 19 Tagen fertig.

Legt der Sponsor innerhalb der vom betroffenen Mitgliedstaat gemäß Unterabsatz 3 gesetzten Frist keine zusätzlichen Informationen vor, gilt der Antrag in diesem Mitgliedstaat als hinfällig.

Sowohl das Ersuchen um zusätzliche Informationen als auch die zusätzlichen Informationen werden über das EU-Portal übermittelt.

(7) Ein betroffener Mitgliedstaat versagt die Genehmigung einer wesentlichen Änderung, wenn er in hinreichend begründeten Fällen zu dem Schluss kommt, dass die in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte nicht einge­ halten werden, oder wenn eine zuständige Ethik-Kommission eine ablehnende Stellungnahme abgegeben hat, die gemäß dem Recht dieses betroffenen Mitgliedstaats für diesen gesamten Mitgliedstaat gilt. Dieser Mitgliedstaat sieht im Hinblick auf eine solche Versagung ein Rechtsmittelverfahren vor.

(8) Teilt der betroffene Mitgliedstaat dem Sponsor seine Entscheidung nicht innerhalb der in den Absätzen 5 bzw. 6 genannten Fristen mit, gilt die wesentliche Änderung in diesem Mitgliedstaat als genehmigt.

Artikel 21

Wesentliche Änderung betreffend sowohl in Teil I als auch in Teil II des Bewertungsberichts behandelte Aspekte

(1) Betrifft eine wesentliche Änderung sowohl in Teil I als auch in Teil II des Bewertungsberichts behandelte Aspekte, wird der Antrag auf Genehmigung der wesentlichen Änderung gemäß Artikel 17 validiert.

(2) Die in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte werden gemäß Artikel 18, die in Teil II des Bewertungs­ berichts behandelten Aspekte gemäß Artikel 22 bewertet.

27.5.2014L 158/26 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Artikel 22

Bewertung einer wesentlichen Änderung, die sowohl in Teil I behandelte Aspekte als auch in Teil II behandelte Aspekte betrifft — Bewertung der in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte

(1) Jeder betroffene Mitgliedstaat bewertet innerhalb von 38 Tagen ab dem Tag der Validierung für sein eigenes Hoheitsgebiet die Aspekte der wesentlichen Änderung, die in Teil II des Bewertungsberichts behandelt werden, und über­ mittelt den Bericht einschließlich seiner Schlussfolgerung über das EU-Portal dem Sponsor.

(2) Innerhalb der Frist gemäß Absatz 1 kann der betroffene Mitgliedstaat in begründeten Fällen zusätzliche Informa­ tionen zu dieser wesentlichen Änderung vom Sponsor anfordern, jedoch nur für sein Hoheitsgebiet.

(3) Um die in Absatz 2 genannten zusätzlichen Informationen gemäß den Unterabsätzen 3 und 4 vom Sponsor ein­ zuholen und zu überprüfen, kann der betroffene Mitgliedstaat die Frist gemäß Absatz 1 um höchstens 31 Tage verlän­ gern.

Der Sponsor übermittelt die angeforderten zusätzlichen Informationen innerhalb der vom betroffenen Mitgliedstaat gesetzten Frist, die zwölf Tage ab dem Eingang des Informationsersuchens nicht überschreiten darf.

Nach Eingang der zusätzlichen Informationen stellt der betroffene Mitgliedstaat seine Bewertung innerhalb von höchstens 19 Tagen fertig.

Legt der Sponsor innerhalb der vom betroffenen Mitgliedstaat gesetzten Frist gemäß Unterabsatz 2 die angeforderten zusätzlichen Informationen nicht vor, gilt der Antrag in diesem Mitgliedstaat als hinfällig.

Sowohl das Ersuchen um zusätzliche Informationen als auch die zusätzlichen Informationen werden über das EU-Portal übermittelt.

Artikel 23

Entscheidung über die wesentliche Änderung, die sowohl in Teil I als auch in Teil II des Bewertungsberichts behandelte Aspekte betrifft

(1) Jeder betroffene Mitgliedstaat teilt dem Sponsor über das EU-Portal mit, ob er die wesentliche Änderung geneh­ migt, unter Auflagen genehmigt oder eine Genehmigung versagt.

Die Mitteilung erfolgt in Form einer einzigen Entscheidung innerhalb von fünf Tagen ab dem Berichtstag oder ab dem letzten Tag der Bewertungsfrist gemäß Artikel 22, wobei der spätere Zeitpunkt maßgebend ist.

Die Genehmigung einer wesentlichen Änderung unter Auflagen ist nur möglich, wenn die Auflagen ihrer Art wegen zum Zeitpunkt dieser Genehmigung nicht erfüllt werden können.

(2) Gelangte der berichterstattende Mitgliedstaat zu dem Schluss, dass die wesentliche Änderung der in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte vertretbar oder unter bestimmten Auflagen vertretbar ist, gilt diese Schlussfol­ gerung als die Schlussfolgerung des betroffenen Mitgliedstaats.

Abweichend von Unterabsatz 1 darf ein betroffener Mitgliedstaat die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitglied­ staats ablehnen, jedoch nur aus folgenden Gründen:

a) wenn er der Auffassung ist, dass eine Teilnahme an der klinischen Prüfung dazu führen würde, dass ein Prüfungsteil­ nehmer eine schlechtere Behandlung erhalten würde als dies der Fall gemäß normaler klinischer Praxis in dem betrof­ fenen Mitgliedstaat wäre;

b) Verstoß gegen sein in Artikel 90 genanntes nationales Recht;

c) Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der gemäß Artikel 18 Absatz 4 oder Absatz 6 übermittelten Daten.

Lehnt der betroffene Mitgliedstaat die Schlussfolgerung gemäß Unterabsatz 2 ab, so übermittelt er der Kommission, sämt­ lichen Mitgliedstaaten und dem Sponsor über das EU-Portal seine Ablehnung zusammen mit einer ausführlichen Begrün­ dung.

27.5.2014 L 158/27Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(3) Ist die wesentliche Änderung der in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte vertretbar oder unter be­ stimmten Auflagen vertretbar, so enthält die Entscheidung des betroffenen Mitgliedstaats seine Schlussfolgerung zur wesentlichen Änderung der in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte.

(4) Ein betroffener Mitgliedstaat versagt die Genehmigung einer wesentlichen Änderung, wenn er aus in Absatz 2 Unterabsatz 2 genannten Gründen die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitgliedstaats hinsichtlich der wesentli­ chen Änderung der in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte ablehnt, oder wenn er in hinreichend begrün­ deten Fällen zu dem Schluss kommt, dass die in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte nicht eingehalten werden, oder wenn eine zuständige Ethik-Kommission eine ablehnende Stellungnahme abgegeben hat, die gemäß dem Recht des betroffenen Mitgliedstaats für diesen gesamten Mitgliedstaat gilt. Dieser Mitgliedstaat sieht im Hinblick auf eine solche Versagung ein Rechtsmittelverfahren vor.

(5) Kommt der berichterstattende Mitgliedstaat hinsichtlich der wesentlichen Änderung der in Teil I des Bewertungsbe­ richts behandelten Aspekte zu dem Schluss, dass die wesentliche Änderung nicht vertretbar ist, so gilt diese Schlussfolge­ rung als Schlussfolgerung des betroffenen Mitgliedstaats.

(6) Teilt der betroffene Mitgliedstaat dem Sponsor seine Entscheidung nicht innerhalb der in Absatz 1 genannten Frist mit, gilt die Schlussfolgerung in Bezug auf die wesentliche Änderung der in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte als Entscheidung des betroffenen Mitgliedstaats über den Antrag auf Genehmigung der wesentlichen Änderung.

Artikel 24

Den Antrag auf eine wesentliche Änderung bewertende Personen

Artikel 9 gilt auch für Bewertungen gemäß diesem Kapitel.

KAPITEL IV

ANTRAGSDOSSIER

Artikel 25

Im Antragsdossier vorzulegende Daten

(1) Das Antragsdossier für die Genehmigung einer klinischen Prüfung enthält sämtliche für die Validierung und Bewertung gemäß Kapitel II erforderlichen Dokumente und Informationen zu

a) der Durchführung der klinischen Prüfung, einschließlich des wissenschaftlichen Kontextes und der getroffenen Vor­ kehrungen;

b) dem Sponsor, den Prüfern, den potenziellen Prüfungsteilnehmern und den Prüfstellen;

c) den Prüfpräparaten und erforderlichenfalls den Hilfspräparaten, insbesondere zu ihren Eigenschaften, ihrer Kennzeich­ nung, ihrer Herstellung und Kontrolle;

d) den Maßnahmen zum Schutz der Prüfungsteilnehmer;

e) der Begründung, warum es sich um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt, falls der Sponsor dies gel­ tend gemacht hat.

Eine Liste der erforderlichen Dokumente und Informationen findet sich in Anhang I.

(2) Das Antragsdossier für die Genehmigung einer wesentlichen Änderung enthält alle zur Validierung und Bewertung gemäß Kapitel III erforderlichen Dokumente und Informationen:

a) Verweis auf die klinische Prüfung bzw. die klinischen Prüfungen, die wesentlich geändert werden soll(en), unter Angabe der in Artikel 81 Absatz 1 Unterabsatz 3 genannten EU-Prüfungsnummer (im Folgenden „EU-Prüfungsnum­ mer„( �

b) eine klare Beschreibung der wesentlichen Änderung, insbesondere der Art und der Gründe für die wesentliche Ände­ rung;

27.5.2014L 158/28 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

c) gegebenenfalls Daten und zusätzliche Informationen zur Begründung der wesentlichen Änderung;

d) eine klare Beschreibung der Folgen der wesentlichen Änderung für die Rechte und Sicherheit der Prüfungsteilnehmer sowie die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten.

Eine Liste der erforderlichen Dokumente und Informationen findet sich in Anhang II.

(3) Nichtklinische Informationen, die im Rahmen eines Antragsdossiers übermittelt werden, müssen auf Daten aus Studien beruhen, die gemäß dem zum Zeitpunkt der Durchführung der Studien geltenden Unionsrecht über die gute Laborpraxis durchgeführt wurden.

(4) Wird im Antragsdossier auf im Rahmen klinischer Prüfungen gewonnene Daten verwiesen, so müssen diese aus klinischen Prüfungen stammen, die gemäß dieser Verordnung oder, wenn die Prüfungen vor dem in Artikel 99 Absatz 2 genannten Tag stattgefunden haben, gemäß der Richtlinie 2001/20/EG durchgeführt wurden.

(5) Wurde die klinische Prüfung gemäß Absatz 4 außerhalb der Union durchgeführt, so muss diese gemäß Grundsät­ zen durchgeführt worden sein, die denen dieser Verordnung im Hinblick auf Rechte und Sicherheit der Prüfungsteilneh­ mer sowie Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen klinischer Prüfungen gewonnenen Daten gleichwertig sind.

(6) Daten aus einer klinischen Prüfung, die ab dem in Artikel 99 Absatz 2 genannten Tag begonnen wurde, werden nur im Rahmen eines Antragsdossiers übermittelt, wenn diese klinische Prüfung vor Beginn in einem öffentlichen Regis­ ter registriert wurde, das ein Primär- oder Partnerregister oder ein Datenlieferant des WHO ICTRP ist.

Daten aus einer klinischen Prüfung, die vor dem in Artikel 99 Absatz 2 genannten Tag begonnen wurde, werden nur im Rahmen eines Antragsdossiers übermittelt, wenn diese klinische Prüfung in einem öffentlichen Register registriert wurde, das ein Primär- oder Partnerregister oder ein Datenlieferant des WHO ICTRP ist, oder wenn die Ergebnisse dieser klini­ schen Prüfung in einer unabhängigen, im Peer-Review-Verfahren geprüften Veröffentlichung veröffentlicht worden sind.

(7) Im Rahmen eines Antragsdossiers übermittelte Daten, die den Absätzen 3 bis 6 nicht entsprechen, werden bei der Bewertung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung oder einer wesentlichen Änderung nicht berücksich­ tigt.

Artikel 26

Sprachenregelung

Der betroffene Mitgliedstaat bestimmt, in welcher Sprache das Antragsdossier oder Teile davon abgefasst sein müssen.

Bei der Anwendung von Unterabsatz 1 ziehen die Mitgliedstaaten für Dokumente, die nicht für die Prüfungsteilnehmer bestimmt sind, eine in medizinischen Kreisen allgemein verstandene Sprache in Erwägung.

Artikel 27

Aktualisierung im Wege delegierter Rechtsakte

Der Kommission wird die Befugnis übertragen, gemäß Artikel 85 zur Anpassung der Anhänge I und II an den techni­ schen Fortschritt oder um der Entwicklung der internationalen Regelungen im Bereich klinischer Prüfungen, an denen die Union oder die Mitgliedstaaten beteiligt sind, Rechnung zu tragen, delegierte Rechtsakte zu erlassen.

KAPITEL V

SCHUTZ DER PRÜFUNGSTEILNEHMER UND EINWILLIGUNG NACH AUFKLÄRUNG

Artikel 28

Allgemeine Bestimmungen

(1) Eine klinische Prüfung darf nur unter folgenden Voraussetzungen durchgeführt werden:

a) Der erwartete Nutzen für die Prüfungsteilnehmer oder für die öffentliche Gesundheit rechtfertigt die vorhersehbaren Risiken und Nachteile, und die Einhaltung dieser Bedingung wird ständig überwacht;

b) die Prüfungsteilnehmer, oder, falls ein Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, sein gesetzlicher Vertreter sind gemäß Artikel 29 Absätze 2 bis 6 aufgeklärt worden;

27.5.2014 L 158/29Amtsblatt der Europäischen UnionDE

c) die Prüfungsteilnehmer, oder, falls ein Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, sein gesetzlicher Vertreter haben eine Einwilligung nach Aufklärung gemäß Artikel 29 Absätze 1, 7 und 8 erteilt;

d) das Recht der Prüfungsteilnehmer auf körperliche und geistige Unversehrtheit, Privatsphäre und Schutz der ihn betref­ fenden Daten gemäß der Richtlinie 95/46/EG bleibt gewahrt;

e) die klinische Prüfung ist so geplant, dass sie mit möglichst wenig Schmerzen, Beschwerden, Angst und allen anderen vorhersehbaren Risiken für die Prüfungsteilnehmer verbunden ist und sowohl die Risikoschwelle als auch das Ausmaß der Belastung im Prüfplan eigens definiert und ständig überprüft werden;

f) für die medizinische Versorgung der Prüfungsteilnehmer ist ein Arzt mit geeigneter Qualifikation oder gegebenenfalls ein qualifizierter Zahnarzt verantwortlich;

g) die Prüfungsteilnehmer, oder, falls ein Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, sein gesetzlicher Vertreter haben die Kontaktdaten einer Stelle erhalten, die ihnen gegebenenfalls weitere Informationen erteilt;

h) die Prüfungsteilnehmer werden keiner unzulässigen Beeinflussung, etwa finanzieller Art, ausgesetzt, um sie zur Teil­ nahme an der Prüfung zu bewegen.

(2) Unbeschadet der Richtlinie 95/46/EG kann der Sponsor den Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, seinen gesetzlicher Vertreter dann, wenn der Prü­ fungsteilnehmer oder sein gesetzlicher Vertreter seine Einwilligung nach Aufklärung erteilt, an der klinischen Prüfung teil­ zunehmen, um seine Einwilligung ersuchen, dass seine Daten außerhalb des Prüfplans der klinischen Prüfung, jedoch aus­ schließlich zu wissenschaftlichen Zwecken, verwendet werden. Diese Einwilligung kann von dem Prüfungsteilnehmer oder seinem gesetzlichen Vertreter jederzeit widerrufen werden.

Die wissenschaftliche Forschung, für die die Daten außerhalb des Prüfplans der klinischen Prüfung verwendet werden, wird gemäß dem für den Datenschutz geltenden Recht durchgeführt.

(3) Jeder Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklä­ rung zu erteilen, sein gesetzlicher Vertreter kann seine Teilnahme an der klinischen Prüfung jederzeit durch Widerruf sei­ ner Einwilligung beenden, ohne dass ihm daraus ein Nachteil entsteht und ohne dass er dies in irgendeiner Weise begrün­ den müsste. Unbeschadet der Richtlinie 95/46/EG hat der Widerruf der Einwilligung nach Aufklärung keine Auswirkun­ gen auf Tätigkeiten, die auf der Grundlage der Einwilligung nach Aufklärung bereits vor deren Widerruf durchgeführt wurden, oder auf die Verwendung der auf dieser Grundlage erhobenen Daten.

Artikel 29

Einwilligung nach Aufklärung

(1) Die Einwilligung nach Aufklärung wird nach entsprechender Aufklärung gemäß Absatz 2 von der Person, die das Gespräch gemäß Absatz 2 Buchstabe c geführt hat, sowie vom Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, seinem gesetzlichen Vertreter schriftlich erteilt, datiert und unterzeichnet. Ist der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage, seine Einwilligung nach Aufklärung schriftlich zu erteilen, kann die Einwilligung in geeigneter alternativer Weise in Anwesenheit mindestens eines unparteiischen Zeugen erteilt und aufgezeichnet werden In diesem Fall unterzeichnet und datiert der Zeuge das Dokument zur Einwilligung nach Aufklärung. Der Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, sein gesetzlicher Vertreter erhält eine Ausfertigung des Dokuments oder der Aufzeichnung, mit dem die Einwilligung nach Aufklärung erteilt wurde. Die Einwilligung nach Aufklärung ist zu dokumentieren. Dem Prü­ fungsteilnehmer oder seinem gesetzlichen Vertreter ist eine angemessene Frist zu gewähren, um über seine Entscheidung, an der klinischen Prüfung teilzunehmen, nachzudenken.

(2) Die Informationen, die dem Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Ein­ willigung nach Aufklärung zu erteilen, seinem gesetzlichen Vertreter zur Verfügung gestellt werden, um die Einwilligung nach Aufklärung zu erlangen, müssen

a) den Prüfungsteilnehmer oder seinen gesetzlichen Vertreter in die Lage versetzen zu verstehen,

i) worin das Wesen, die Ziele, der Nutzen, die Folgen, die Risiken und die Nachteile der klinischen Prüfung beste­ hen;

ii) welche Rechte und Garantien dem Prüfungsteilnehmer zu seinem Schutz zustehen, insbesondere sein Recht, die Teilnahme an der klinischen Prüfung zu verweigern oder diese Teilnahme jederzeit zu beenden, ohne dass ihm daraus ein Nachteil entsteht und ohne dass er dies in irgendeiner Weise begründen müsste;

iii) unter welchen Bedingungen die klinische Prüfung durchgeführt wird; dies schließt die erwartete Dauer der Teil­ nahme des Prüfungsteilnehmer an der klinischen Prüfung ein, und

iv) welche alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen, einschließlich der Nachsorgemaßnahmen, wenn die Teil­ nahme des Prüfungsteilnehmers an der klinischen Prüfung abgebrochen wird;

b) umfassend, knapp, klar, zweckdienlich und für Laien verständlich sein;

27.5.2014L 158/30 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

c) im Rahmen eines vorangegangenen Gesprächs mitgeteilt werden, das ein Mitglied des Prüfungsteams führt, das gemäß dem Recht des betroffenen Mitgliedstaats angemessen qualifiziert ist;

d) Angaben über das in Artikel 76 Absatz 1 genannte geltende Verfahren zur Entschädigung für Schäden enthalten und

e) die EU-Prüfungsnummer sowie Informationen über die Verfügbarkeit der Ergebnisse der klinischen Prüfung gemäß Absatz 6 enthalten.

(3) Die Informationen gemäß Absatz 2 werden schriftlich niedergelegt und dem Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, seinem gesetzlichen Vertreter zur Verfügung gestellt.

(4) Während des in Absatz 2 Buchstabe c genannten Gesprächs werden dem Informationsbedarf bestimmter Patien­ tengruppen und einzelner Prüfungsteilnehmer und der Art und Weise, in der die Informationen erteilt werden, besondere Aufmerksamkeit gewidmet.

(5) Während des in Absatz 2 Buchstabe c genannten Gesprächs wird sichergestellt, dass der Prüfungsteilnehmer die Informationen verstanden hat.

(6) Der Prüfungsteilnehmer wird darüber informiert, dass die Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Prüfung und eine Zusammenfassung, die in einer für Laien verständlichen Sprache formuliert ist, unabhängig vom Ergebnis der klinischen Prüfung in der in Artikel 81 genannten EU-Datenbank („EU-Datenbank“) gemäß Artikel 37 Absatz 4 bereit­ gestellt werden, sowie — soweit möglich — wann dies geschehen wird.

(7) Die Verordnung lässt nationales Recht unberührt, demzufolge sowohl die Unterschrift der nicht einwilligungsfähi­ gen Person als auch die Unterschrift ihres gesetzlichen Vertreters auf dem Formular für die Einwilligung nach Aufklärung verlangt werden können.

(8) Diese Verordnung lässt nationales Recht unberührt, das vorschreibt, dass ein Minderjähriger, der in der Lage ist, sich eine Meinung zu bilden und die ihm erteilten Informationen zu beurteilen, zusätzlich zu der Einwilligung nach Auf­ klärung durch den gesetzlichen Vertreter selbst der Teilnahme zustimmen muss, damit er an einer klinischen Prüfung teil­ nehmen kann.

Artikel 30

Einwilligung nach Aufklärung bei Cluster-Prüfungen

(1) Wird eine klinische Prüfung ausschließlich in einem Mitgliedstaat durchgeführt, kann dieser Mitgliedstaat unbe­ schadet des Artikels 35 und abweichend von Artikel 28 Absatz 1 Buchstaben b, c und g sowie von Artikel 29 Absatz 1, Artikel 29 Absatz 2 Buchstabe c und Artikel 29 Absätze 3, 4 und 5 sowie von Artikel 31 Absatz 1 Buchstaben a, b und c und Artikel 32 Absatz 1 Buchstaben a, b und c dem Prüfer gestatten, die Einwilligung nach Aufklärung mit Hilfe der vereinfachten Verfahren gemäß Absatz 2 des vorliegenden Artikels einzuholen, sofern alle Bedingungen gemäß Absatz 3 des vorliegenden Artikels erfüllt sind.

(2) Für klinische Prüfungen, die die Voraussetzungen gemäß Absatz 3 erfüllen, gilt die Einwilligung nach Aufklärung als erteilt, wenn

a) die gemäß Artikel 29 Absatz 2 Buchstaben a, b, d und e erforderlichen Informationen gemäß den Angaben des Prüf­ plans vor der Aufnahme des Prüfungsteilnehmer in die klinische Prüfung erteilt werden und sofern aus diesen Infor­ mationen insbesondere hervorgeht, dass der Prüfungsteilnehmer seine Teilnahme an der klinischen Prüfung verwei­ gern oder diese Teilnahme jederzeit beenden kann, ohne dass ihm dadurch Nachteile entstehen, und

b) der potenzielle Prüfungsteilnehmer nach Aufklärung keine Einwände gegen seine Teilnahme an der klinischen Prüfung erhebt.

(3) Die Einwilligung nach Aufklärung kann mit Hilfe der vereinfachten Verfahren gemäß Absatz 2 eingeholt werden, wenn alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

a) die vereinfachten Verfahren zur Einholung der Einwilligung nach Aufklärung stehen in Einklang mit dem Recht des betroffenen Mitgliedstaats;

b) die Methodik der klinischen Prüfung erfordert es, dass Gruppen von Prüfungsteilnehmern anstelle von einzelnen Prü­ fungsteilnehmern in einer klinischen Prüfung eingeteilt werden, um unterschiedliche Prüfpräparate verabreicht zu bekommen;

c) bei der klinischen Prüfung handelt es sich um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung und die bereits zugelas­ senen Prüfpräparate werden gemäß den Bedingungen der Zulassung verwendet;

27.5.2014 L 158/31Amtsblatt der Europäischen UnionDE

d) außer der Standardbehandlung der betroffenen Prüfungsteilnehmer werden keine Interventionen vorgenommen;

e) im Prüfplan werden die Gründe dafür angegeben, dass die Einwilligung nach Aufklärung mit Hilfe der vereinfachten Verfahren eingeholt wird, und es wird beschrieben, in welchem Umfang und auf welchem Wege die Prüfungsteilneh­ mer aufgeklärt werden.

(4) Der Prüfer dokumentiert alle Fälle, in denen Prüfungsteilnehmer die Teilnahme verweigern bzw. beenden, und stellt sicher, dass keine Daten für die klinische Prüfung von Prüfungsteilnehmern erhoben werden, die die Teilnahme an der klinischen Prüfung verweigert haben oder ihre Teilnahme daran beendet haben.

Artikel 31

Klinische Prüfungen mit nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmern

(1) Nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer dürfen, sofern sie ihre Einwilligung nach Aufklärung nicht vor Ver­ lust ihrer Einwilligungsfähigkeit erteilt oder sie diese verweigert haben, nur dann an klinischen Prüfungen teilnehmen, wenn außer den in Artikel 28 aufgeführten Voraussetzungen auch alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

a) Es wurde eine Einwilligung nach Aufklärung ihres gesetzlichen Vertreters eingeholt;

b) der nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer hat die Informationen gemäß Artikel 29 Absatz 2 in einer Form erhalten, die seiner Fähigkeit, diese zu begreifen, angemessen ist;

c) der ausdrückliche Wunsch eines nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmers, der in der Lage ist, sich eine Mei­ nung zu bilden und die in Artikel 29 Absatz 2 genannten Informationen zu beurteilen, die Teilnahme an der klini­ schen Prüfung zu verweigern oder seine Teilnahme daran zu irgendeinem Zeitpunkt zu beenden, wird vom Prüfer beachtet;

d) über eine Entschädigung für Ausgaben und Einkommensausfälle, die sich direkt aus der Teilnahme an der klinischen Prüfung ergeben, hinaus gibt es für die Prüfungsteilnehmer oder ihre gesetzlichen Vertreter keine finanziellen oder anderweitigen Anreize;

e) die klinische Prüfung ist im Hinblick auf nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer unerlässlich und Daten von vergleichbarer Aussagekraft können nicht im Rahmen klinischer Prüfungen an einwilligungsfähigen Personen oder mit anderen Forschungsmethoden gewonnen werden;

f) die klinische Prüfung steht im direkten Zusammenhang mit einem klinischen Zustand, unter dem der Prüfungsteilneh­ mer leidet;

g) es gibt wissenschaftliche Gründe für die Erwartung, dass die Teilnahme an der klinischen Prüfung

i) einen direkten Nutzen für den nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmer zur Folge haben wird, der die Risiken und Belastungen überwiegt, oder

ii) Nutzen für die repräsentierte Bevölkerungsgruppe, zu der der betroffene nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilneh­ mer gehört, zur Folge haben wird, sofern die klinische Prüfung im direkten Zusammenhang mit dem lebensbed­ rohlichen oder zu Invalidität führenden klinischen Zustand steht, unter dem der Prüfungsteilnehmer leidet, und sofern die Prüfung den betroffenen nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmer im Vergleich zur Standardbe­ handlung seiner Krankheit nur einem minimalen Risiko und einer minimalen Belastung aussetzt.

(2) Absatz 1 Buchstabe g Ziffer ii lässt mögliche strengere nationale Regelungen unberührt, die die Durchführung derartiger klinischer Prüfungen an nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmern verbieten, wenn keine wissenschaftli­ chen Gründe vorliegen, die erwarten lassen, dass eine Teilnahme an der klinischen Prüfung einen direkten Nutzen für den Prüfungsteilnehmer zur Folge hat, der die Risiken und Belastungen einer Teilnahme an der Prüfung überwiegt.

(3) Der Prüfungsteilnehmer wird so weit wie möglich in den Einwilligungsprozess einbezogen.

Artikel 32

Klinische Prüfungen mit Minderjährigen

(1) Klinische Prüfungen mit Minderjährigen dürfen nur dann durchgeführt werden, wenn zusätzlich zu den in Arti­ kel 28 aufgeführten Voraussetzungen auch alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

a) ihr gesetzlicher Vertreter hat eine Einwilligung nach Aufklärung erteilt;

b) die Minderjährigen haben von im Umgang mit Minderjährigen erfahrenen oder entsprechend ausgebildeten Prüfern oder Mitgliedern des Prüfungsteams die Informationen gemäß Artikel 29 Absatz 2 über die Prüfung, ihre Risiken und ihre Vorteile in einer ihrem Alter und ihrer geistigen Reife entsprechenden Weise erhalten;

27.5.2014L 158/32 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

c) der ausdrückliche Wunsch eines Minderjährigen, der in der Lage ist, sich eine eigene Meinung zu bilden und die Infor­ mationen nach Artikel 29 Absatz 2 zu beurteilen, die Teilnahme an der klinischen Prüfung zu verweigern oder seine Teilnahme daran zu irgendeinem Zeitpunkt zu beenden, wird vom Prüfer respektiert;

d) über eine Entschädigung für Ausgaben und Einkommensausfälle, die sich direkt aus der Teilnahme an der klinischen Prüfung ergeben, hinaus gibt es für den Prüfungsteilnehmer oder seinen gesetzlichen Vertreter keine finanziellen oder anderweitigen Anreize;

e) Ziel der klinischen Prüfung ist die Erforschung von Behandlungen für einen klinischen Zustand, das nur Minderjäh­ rige betrifft, oder die klinische Prüfung ist zur Bestätigung von im Rahmen klinischer Prüfungen an einwilligungsfähi­ gen Personen oder mittels anderer Forschungsmethoden gewonnener Daten in Bezug auf Minderjährige unerlässlich;

f) die klinische Prüfung steht entweder unmittelbar im Zusammenhang mit dem klinischen Zustand, unter dem der betroffene Minderjährige leidet, oder kann aufgrund ihrer Beschaffenheit nur mit Minderjährigen durchgeführt wer­ den;

g) es gibt wissenschaftliche Gründe für die Erwartung, dass die Teilnahme an der klinischen Prüfung:

i) einen direkten Nutzen für den betroffenen Minderjährigen zur Folge haben wird, der die Risiken und Belastungen überwiegt, oder

ii) einen Nutzen für die Bevölkerungsgruppe, zu der der betroffene Minderjährige gehört, zur Folge haben wird und der betroffene Minderjährige im Vergleich zur Standardbehandlung seiner Krankheit durch die klinische Prüfung nur einem minimalen Risiko und einer minimalen Belastung ausgesetzt wird.

(2) Der Minderjährige wird seinem Alter und seiner geistigen Reife entsprechend in den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung einbezogen.

(3) Hat der Minderjährige während der klinischen Prüfung gemäß dem Recht des betroffenen Mitgliedstaats die rechtli­ che Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung erreicht, so muss seine ausdrückliche Einwilligung nach Aufklärung ein­ geholt werden, bevor dieser Prüfungsteilnehmer die Teilnahme an der klinischen Prüfung weiterführen kann.

Artikel 33

Klinische Prüfungen mit schwangeren oder stillenden Frauen

Klinische Prüfungen mit schwangeren oder stillenden Frauen dürfen nur durchgeführt werden, wenn zusätzlich zu den in Artikel 28 genannten Voraussetzungen folgende Bedingungen erfüllt sind:

a) Die klinische Prüfung hat unter Umständen einen direkten Nutzen für die betroffene schwangere oder stillende Frau oder ihren Embryo oder Fötus oder ihr Kind nach der Geburt zur Folge, der die Risiken und Belastungen einer Teil­ nahme an der Prüfung überwiegt, oder

b) wenn eine derartige klinische Prüfung keinen direkten Nutzen für die betroffene schwangere oder stillende Frau oder ihren Embryo, ihren Fötus oder ihr Kind nach der Geburt zur Folge hat, kann sie nur durchgeführt werden, wenn

i) durch eine klinische Prüfung mit Frauen, die nicht schwanger sind oder nicht stillen, keine vergleichbaren Ergeb­ nisse gewonnen werden können;

ii) die klinische Prüfung dazu beiträgt, Ergebnisse zu gewinnen, die für schwangere oder stillende Frauen oder für Frauen im Zusammenhang mit der Fortpflanzung oder für andere Embryonen, Föten oder Kinder von Nutzen sein können, und

iii) sie für die betroffene schwangere oder stillende Frau, den Embryo, den Fötus oder das Kind nach der Geburt nur ein minimales Risiko birgt und nur eine minimale Belastung darstellt;

c) bei Forschungsvorhaben mit stillenden Frauen wird in besonderem Maße dafür Sorge getragen, dass eine Beeinträchti­ gung der Gesundheit des Kindes ausgeschlossen ist, und

d) über eine Entschädigung für Ausgaben und Einkommensausfälle, die sich direkt aus der Teilnahme an der klinischen Prüfung ergeben, hinaus gibt es für die Prüfungsteilnehmerin keine finanziellen oder anderweitigen Anreize.

Artikel 34

Zusätzliche nationale Maßnahmen

Die Mitgliedstaaten können zusätzliche Maßnahmen beibehalten, die Personen betreffen, die einen Pflichtwehrdienst ableisten, Personen, denen die Freiheit entzogen wurde, Personen, die aufgrund einer gerichtlichen Entscheidung nicht an einer klinischen Prüfung teilnehmen dürfen, und Personen, die in einem Pflegeheim untergebracht sind.

27.5.2014 L 158/33Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Artikel 35

Klinische Prüfungen in Notfällen

(1) Abweichend von Artikel 28 Absatz 1 Buchstaben b, und c, Artikel 31 Absatz 1 Buchstaben a und b und von Arti­ kel 32 Absatz 1 Buchstaben a und b kann die Einwilligung nach Aufklärung zur Teilnahme an einer klinischen Prüfung erst eingeholt werden und können die entsprechenden Informationen über die klinische Prüfung zur Verfügung gestellt werden, nachdem die Entscheidung getroffen wurde, den Prüfungsteilnehmer in die klinische Prüfung einzubeziehen, sofern diese Entscheidung zu dem Zeitpunkt der ersten Intervention mit dem Prüfungsteilnehmer gemäß dem Prüfbericht für diese klinische Prüfung getroffen wurde und alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

a) aufgrund der Dringlichkeit der Situation, die sich aus einem plötzlichen lebensbedrohlichen oder einem anderen plötzlichen schwerwiegenden Gesundheitszustand ergibt, ist der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage, im Voraus eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und Informationen über die klinische Prüfung zu erhalten;

b) es gibt wissenschaftliche Gründe für die Erwartung, dass die Teilnahme des Prüfungsteilnehmers an der klinischen Prüfung unter Umständen einen direkten klinisch relevanten Nutzen für den Prüfungsteilnehmer zur Folge hat, mit dem eine nachweisbare gesundheitsbezogene Verbesserung erreicht wird, die das Leiden des Prüfungsteilnehmers lin­ dert und/oder seine Gesundheit verbessert, oder mit dem die Diagnose seiner Krankheit ermöglicht wird;

c) es ist nicht möglich, innerhalb der für die Behandlung zur Verfügung stehenden Zeit im Vorfeld dem gesetzlichen Ver­ treter alle Informationen bereitzustellen und eine vorherige Einwilligung nach Aufklärung von diesem einzuholen;

d) der Prüfer bescheinigt, dass der Prüfungsteilnehmer nach seiner Kenntnis zuvor keine Einwände gegen die Teilnahme an der klinischen Prüfung geäußert hat;

e) die klinische Prüfung steht in direktem Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Prüfungsteilnehmers, das die Einholung der Einwilligung nach Aufklärung des Prüfungsteilnehmers oder seines gesetzlichen Vertreters nach Aufklä­ rung und die Bereitstellung der Informationen innerhalb der für die Behandlung zur Verfügung stehenden Zeit unmöglich macht, und die klinische Prüfung kann aufgrund ihrer Art ausschließlich in Notfallsituationen durchge­ führt werden;

f) die klinische Prüfung ist im Vergleich zur Standardbehandlung seiner Krankheit nur ein minimales Risiko und eine minimale Belastung für den Prüfungsteilnehmer.

(2) Nach einer Intervention gemäß Absatz 1 wird die Einwilligung nach Aufklärung gemäß Artikel 29 für die weitere Teilnahme des Prüfungsteilnehmers an der klinischen Prüfung eingeholt und die Informationen werden zu folgenden Bedingungen bereitgestellt:

a) Für nicht einwilligungsfähige Personen und Minderjährige wird die Einwilligung nach Aufklärung unverzüglich von dem Prüfer bei ihrem gesetzlichen Vertreter eingeholt; die in Artikel 29 Absatz 2 genannten Informationen werden dem Prüfungsteilnehmer und seinem gesetzlichen Vertreter so bald wie möglich übergeben.

b) Für andere Prüfungsteilnehmer wird die Einwilligung nach Aufklärung unverzüglich von dem Prüfer beim Prüfungs­ teilnehmer oder beim seinem gesetzlichen Vertreter eingeholt, je nachdem, welche Einwilligung zuerst eingeholt wer­ den kann; die in Artikel 29 Absatz 2 genannten Informationen werden dem Prüfungsteilnehmer oder dem gesetzli­ chen Vertreter, je nachdem, was zuerst möglich ist, so bald wie möglich übergeben.

Wurde die Einwilligung nach Aufklärung gemäß Buchstabe b beim gesetzlichen Vertreter eingeholt, so wird die Einwilli­ gung nach Aufklärung des Prüfungsteilnehmers zur weiteren Teilnahme an der klinischen Prüfung eingeholt, sobald die­ ser einwilligungsfähig ist.

(3) Erteilt der Prüfungsteilnehmer oder gegebenenfalls sein gesetzlicher Vertreter seine Einwilligung nicht, wird er davon in Kenntnis gesetzt, dass er das Recht hat, der Nutzung von Daten, die im Rahmen der klinischen Prüfung gewon­ nen wurden, zu widersprechen.

KAPITEL VI

BEGINN, ENDE, VORÜBERGEHENDE UNTERBRECHUNG UND VORZEITIGER ABBRUCH EINER KLINISCHEN PRÜFUNG

Artikel 36

Mitteilung über den Beginn einer klinischen Prüfung und das Ende der Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern

(1) Der Sponsor unterrichtet jeden betroffenen Mitgliedstaat über das EU-Portal vom Beginn der klinischen Prüfung in dem betreffenden Mitgliedstaat.

Diese Mitteilung erfolgt innerhalb von 15 Tagen ab dem Beginn der klinischen Prüfung in dem betreffenden Mitglied­ staat.

27.5.2014L 158/34 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(2) Der Sponsor unterrichtet jeden betroffenen Mitgliedstaat über das EU-Portal von der ersten Visite des ersten Prü­ fungsteilnehmers in dem betreffenden Mitgliedstaat.

Diese Mitteilung erfolgt innerhalb von 15 Tagen ab der ersten Visite des ersten Prüfungsteilnehmers in dem betreffenden Mitgliedstaat.

(3) Der Sponsor unterrichtet jeden betroffenen Mitgliedstaat über das EU-Portal darüber, wann er die Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern für eine klinische Prüfung in dem betreffenden Mitgliedstaat beendet.

Diese Mitteilung erfolgt innerhalb von 15 Tagen ab der Beendigung der Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern. Wird erneut mit der Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern begonnen, gilt Absatz 1.

Artikel 37

Ende der klinischen Prüfung, vorübergehende Unterbrechung und vorzeitiger Abbruch der klinischen Prüfung und Einreichung von Ergebnissen

(1) Der Sponsor unterrichtet jeden betroffenen Mitgliedstaat über das EU-Portal vom Ende der klinischen Prüfung in dem betreffenden Mitgliedstaat.

Diese Mitteilung erfolgt innerhalb von 15 Tagen ab der Beendigung der klinischen Prüfung in dem betreffenden Mitglied­ staat.

(2) Der Sponsor unterrichtet jeden betroffenen Mitgliedstaat über das EU-Portal von dem Ende der klinischen Prüfung in allen betroffenen Mitgliedstaaten.

Diese Mitteilung erfolgt innerhalb von 15 Tagen ab der Beendigung der klinischen Prüfung in dem letzten der betroffe­ nen Mitgliedstaaten.

(3) Der Sponsor unterrichtet jeden betroffenen Mitgliedstaat über das EU-Portal vom Ende einer klinischen Prüfung in allen betroffenen Mitgliedstaaten und in allen Drittländern, in denen die klinische Prüfung durchgeführt wurde.

Diese Mitteilung erfolgt innerhalb von 15 Tagen ab der Beendigung der klinischen Prüfung im letzten der betroffenen Mitgliedstaaten und Drittländer, in denen die klinische Prüfung durchgeführt wurde.

(4) Unabhängig vom Ergebnis der klinischen Prüfung übermittelt der Sponsor innerhalb eines Jahres ab dem Ende der klinischen Prüfung in allen betroffenen Mitgliedstaaten eine Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Prüfung an die EU-Datenbank. Der Inhalt dieser Zusammenfassung ist in Anhang IV dargelegt.

Dieser ist eine Zusammenfassung angefügt, die in einer für Laien verständlichen Weise formuliert ist. Der Inhalt dieser Zusammenfassung ist in Anhang V dargelegt.

Ist es aus im Prüfplan dargelegten wissenschaftlichen Gründen nicht möglich, innerhalb eines Jahres eine Zusammenfas­ sung der Ergebnisse zu übermitteln, wird die Zusammenfassung übermittelt, sobald sie verfügbar ist. In einem solchen Fall wird im Prüfplan zusammen mit einer Begründung angegeben, wann die Ergebnisse übermittelt werden.

Wenn die klinische Prüfung dazu dienen sollte, eine Zulassung für ein Prüfpräparat zu erhalten, übermittelt der Antrag­ steller für die Zulassung des Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen ab dem Tag, an dem die Zulassung erteilt wurde, das Verfahren zur Erteilung der Zulassung beendet wurde oder der Antragsteller den Antrag auf eine Zulassung zurückgezo­ gen hat, neben der Zusammenfassung der Ergebnisse auch den Studienabschlussbericht an die EU-Datenbank.

Wenn der Sponsor beschließt, Rohdaten freiwillig zur gemeinsamen Nutzung zur Verfügung zu stellen, erarbeitet die Kommission Leitlinien für das Format und die Freigabe dieser Daten.

(5) Bei einer vorübergehenden Aussetzung einer klinischen Prüfung in allen betroffenen Mitgliedstaaten aus Gründen, die sich nicht auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis auswirken, unterrichtet der Sponsor jeden betroffenen Mitgliedstaat über das EU-Portal hierüber.

Diese Mitteilung erfolgt innerhalb von 15 Tagen ab der vorübergehenden Aussetzung der klinischen Prüfung in allen betroffenen Mitgliedstaaten. Sie enthält auch die Gründe für diese Maßnahme.

27.5.2014 L 158/35Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(6) Wenn eine gemäß Absatz 5 vorübergehend ausgesetzte klinische Prüfung wieder aufgenommen wird, setzt der Sponsor jeden der betroffenen Mitgliedstaaten durch das EU-Portal hiervon in Kenntnis.

Diese Mitteilung erfolgt innerhalb von 15 Tagen ab der Wiederaufnahme der vorübergehend ausgesetzten klinischen Prü­ fung in allen betroffenen Mitgliedstaaten.

(7) Bei klinischen Prüfungen, die vorübergehend ausgesetzt und nicht innerhalb von zwei Jahren wieder aufgenommen werden, gilt der Tag des Ablaufs dieser Frist oder der Tag der Entscheidung des Sponsors darüber, die klinische Prüfung nicht wieder aufzunehmen, als Ende der klinischen Prüfung, je nachdem, welcher Zeitpunkt zuerst eintritt. Wird eine kli­ nische Prüfung vorzeitig abgebrochen, gilt der Tag des Abbruchs als Ende der klinischen Prüfung.

Bei einem vorzeitigen Abbruch der klinischen Prüfung aus Gründen, die sich nicht auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis aus­ wirken, benachrichtigt der Sponsor jeden betroffenen Mitgliedstaat über das EU-Portal über die Gründe für diese Maß­ nahme und gegebenenfalls über die Nachsorgemaßnahmen für die Prüfungsteilnehmer.

(8) Unbeschadet des Absatzes 4 ist für klinische Prüfungen, in deren Prüfplan eine Frist für eine Zwischenanalyse der Daten vor dem Ende der gesamten klinischen Prüfung festgelegt ist und für die die Daten vorliegen, die Zusammenfas­ sung dieser Daten innerhalb eines Jahres nach Ablauf der Frist für eine Zwischenanalyse der Daten bei der EU-Datenbank zu übermitteln.

Artikel 38

Vorübergehende Unterbrechung oder vorzeitiger Abbruch durch den Sponsor aus Gründen der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer

(1) Eine vorübergehende Unterbrechung oder ein vorzeitiger Abbruch einer klinischen Prüfung aufgrund einer Ände­ rung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses wird für die Zwecke dieser Verordnung den betroffenen Mitgliedstaaten über das EU-Portal mitgeteilt.

Diese Mitteilung erfolgt unverzüglich, jedoch spätestens 15 Tage ab dem Tag der vorübergehenden Unterbrechung oder des vorzeitigen Abbruchs. Sie enthält die Gründe für diese Maßnahme und benennt die Nachsorgemaßnahmen.

(2) Eine Wiederaufnahme der klinischen Prüfung nach einer vorübergehenden Unterbrechung gemäß Absatz 1 gilt als wesentliche Änderung, die an das Genehmigungsverfahren gemäß Kapitel III geknüpft ist.

Artikel 39

Aktualisierung des Inhalts der Zusammenfassung der Ergebnisse und Zusammenfassung für Laien

Der Kommission wird die Befugnis übertragen, gemäß Artikel 89 zur Anpassung der Anhänge IV und V an den techni­ schen Fortschritt und die Entwicklung der internationalen Regelungen im Bereich klinischer Prüfungen, an denen die Union oder die Mitgliedstaaten beteiligt sind, delegierte Rechtsakte zu erlassen.

KAPITEL VII

SICHERHEITSBERICHTERSTATTUNG IM RAHMEN EINER KLINISCHEN PRÜFUNG

Artikel 40

Elektronische Datenbank für die Sicherheitsberichterstattung

(1) Von der gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichteten Europäischen Arzneimittel-Agentur (im Folgen­ den „die Agentur“) wird eine elektronische Datenbank für die Berichterstattung gemäß den Artikeln 42 und 43 eingerich­ tet und unterhalten. Diese Datenbank ist ein Modul der in Artikel 24 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannten Datenbank (im Folgenden „EudraVigilance-Datenbank“).

(2) Die Agentur erstellt in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten ein strukturiertes internetgestütztes Standardfor­ mular, mit dem die Sponsoren mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen an die in Absatz 1 genannte Datenbank melden können.

27.5.2014L 158/36 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Artikel 41

Meldung unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse vom Prüfer an den Sponsor

(1) Der Prüfer zeichnet alle unerwünschten Ereignisse oder abnormen Laborwerte auf, die im Prüfplan als kritisch für die Sicherheitsbewertung bezeichnet sind, dokumentiert sie und meldet sie an den Sponsor gemäß den Berichtspflichten und innerhalb der im Prüfplan angegebenen Fristen.

(2) Der Prüfer zeichnet alle unerwünschten Ereignisse auf und dokumentiert sie, außer wenn im Prüfbericht etwas anderes vorgesehen ist. Der Prüfer meldet dem Sponsor alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die bei den von ihm im Rahmen der klinischen Prüfung behandelten Prüfungsteilnehmern auftreten, außer wenn im Prüfbericht etwas anderes vorgesehen ist.

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse meldet der Prüfer dem Sponsor unverzüglich, jedoch spätestens inner­ halb von 24 Stunden, nachdem er von den Ereignissen erfahren hat, sofern im Prüfplan für bestimmte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse keine unverzügliche Meldung vorgesehen ist. Gegebenenfalls übermittelt der Prüfer dem Spon­ sor einen Folgebericht, der es dem Sponsor ermöglicht einzuschätzen, ob sich das schwerwiegende unerwünschte Ereig­ nis auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis der klinischen Prüfung auswirkt.

(3) Der Sponsor führt genaue Aufzeichnungen über alle ihm vom Prüfer gemeldeten unerwünschten Ereignisse.

(4) Erlangt der Prüfer Kenntnis von einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis, das nach dem Abschluss der kli­ nischen Prüfung bei einem der von ihm behandelten Prüfungsteilnehmer eingetreten ist und das mutmaßlich in einem ursächlichen Verhältnis zu dem Prüfpräparat steht, meldet er dies unverzüglich dem Sponsor.

Artikel 42

Meldung mutmaßlicher unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen durch den Sponsor an die Agentur

(1) Der Sponsor einer klinischen Prüfung, die in wenigstens einem Mitgliedstaat durchgeführt wird, meldet unverzüg­ lich elektronisch alle relevanten Informationen zu den folgenden mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Neben­ wirkungen an die in Artikel 40 Absatz 1 genannte Datenbank:

a) alle mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Prüfpräparaten, die während dieser klini­ schen Prüfung auftreten, unabhängig davon, ob die mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung in einer Prüfstelle in der Union oder in einem Drittland aufgetreten ist;

b) alle mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit demselben, in einem Prüfpräparat, das bei der klinischen Prüfung verwendet wird, enthaltenen Wirkstoff, ungeachtet seiner Darreichungs­ form und der geprüften Dosierung oder Indikation, die während einer klinischen Prüfung auftreten, die ausschließlich in einem Drittland stattfindet, sofern diese klinische Prüfung:

i) unter der Verantwortung dieses Sponsors erfolgt oder

ii) unter der Verantwortung eines anderen Sponsors erfolgt, der entweder zu demselben Mutterunternehmen wie der Sponsor der klinischen Prüfung gehört oder der gemeinsam mit dem Sponsor der klinischen Prüfung auf der Grundlage einer förmlichen Vereinbarung ein Arzneimittel entwickelt. In diesem Zusammenhang werden die Liefe­ rung des Prüfpräparats oder die Übermittlung von Informationen über Sicherheitsfragen an einen potenziellen künftigen Zulassungsinhaber nicht als gemeinsame Entwicklung betrachtet; und

c) alle mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Prüfpräparaten, die bei einem der Prüfungs­ teilnehmer auftreten, die der Sponsor nach dem Abschluss der klinischen Prüfung feststellt oder von denen er erst dann Kenntnis erlangt.

(2) Die Frist, innerhalb deren der Sponsor der Agentur mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen zu melden hat, hängt von der Schwere der Nebenwirkung ab und ist folgende:

a) bei tödlichen oder lebensbedrohlichen mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen unverzüglich, und jedenfalls spätestens sieben Tage, nachdem der Sponsor von der Nebenwirkung Kenntnis erlangt hat;

b) bei nicht tödlichen oder nicht lebensbedrohlichen mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen spätestens 15 Tage, nachdem der Sponsor von der Nebenwirkung Kenntnis erlangt hat;

c) bei mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die anfangs für nicht tödlich oder nicht lebens­ bedrohlich gehalten wurden, sich später aber als tödlich oder lebensbedrohlich erwiesen haben, unverzüglich, und jedenfalls spätestens sieben Tage, nachdem der Sponsor Kenntnis davon erlangt hat, dass es sich um eine tödliche oder lebensbedrohliche Nebenwirkung gehandelt hat.

Um eine zügige Meldung zu ermöglichen, kann der Sponsor gemäß Anhang III Abschnitt 2.4 erforderlichenfalls zunächst eine unvollständige Meldung übermitteln und dieser dann die vollständige Meldung folgen lassen.

27.5.2014 L 158/37Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(3) Ist es dem Sponsor aufgrund des Mangels an Ressourcen unmöglich, seine Meldung direkt in die in Artikel 40 Absatz 1 genannte Datenbank einzugeben, und hat er die Zustimmung des betroffenen Mitgliedstaats erlangt, kann er seine Meldung dem Mitgliedstaat, in dem die mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung aufgetreten ist, übermitteln. Der Mitgliedstaat meldet die mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung gemäß Absatz 1 des vorliegenden Artikels.

Artikel 43

Jährliche Berichterstattung durch den Sponsor an die Agentur

(1) Für alle Prüfpräparate außer Placebos übermittelt der Sponsor der Agentur jährlich über die in Artikel 40 Absatz 1 genannte Datenbank einen Bericht zur Sicherheit jedes Prüfpräparats, das in einer klinischen Prüfung, deren Sponsor er ist, verwendet wird

(2) Wenn bei einer klinischen Prüfung mehrere Prüfpräparate verwendet werden, kann der Sponsor, falls dies im Prüf­ plan vorgesehen ist, für alle bei dieser klinischen Prüfung eingesetzten Prüfpräparate einen einzigen Sicherheitsbericht übermitteln.

(3) Der in Absatz 1 genannte jährliche Bericht enthält nur zusammenfassende und anonymisierte Daten.

(4) Die Berichterstattungspflicht gemäß Absatz 1 beginnt mit dem Tag der ursprünglichen Genehmigung für eine kli­ nische Prüfung gemäß dieser Verordnung. Sie erlischt mit Ende der letzten klinischen Prüfung, die der Sponsor mit dem Prüfpräparat durchführt.

Artikel 44

Bewertung durch die Mitgliedstaaten

(1) Die Agentur leitet den betroffenen Mitgliedstaaten die gemäß den Artikeln 42 und 43 übermittelten Informationen auf elektronischem Wege weiter.

(2) Bei der Bewertung der Informationen gemäß den Artikeln 42 und 43 arbeiten die Mitgliedstaaten zusammen. Die Kommission kann im Wege von Durchführungsrechtsakten Vorschriften für diese Zusammenarbeit erstellen oder verän­ dern. Diese Durchführungsrechtsakte werden gemäß dem in Artikel 88 Absatz 2 genannten Prüfverfahren erlassen.

(3) Die zuständige Ethik-Kommission wird bei der Bewertung der Informationen gemäß den Absätzen 1 und 2 einbe­ zogen, wenn die Rechtsvorschriften des betroffenen Mitgliedstaats, dies vorsehen.

Artikel 45

Technische Aspekte

Anhang III enthält Hinweise zu den technischen Aspekten der Sicherheitsberichterstattung gemäß den Artikeln 41 bis 44. Sofern es zu einer Verbesserung des Schutzes der Prüfungsteilnehmer erforderlich ist, wird der Kommission die Befugnis übertragen, gemäß Artikel 89 in Bezug auf die Änderung von Anhang III zu folgenden Zwecken delegierte Rechtsakte zu erlassen:

a) zur Verbesserung der Informationen über die Sicherheit von Arzneimitteln;

b) zur Anpassung der technischen Anforderungen an den technischen Fortschritt;

c) zur Berücksichtigung der Entwicklung der internationalen Regelungen im Bereich der Sicherheitsanforderungen für klinische Prüfungen, die von Gremien gebilligt wurden, deren Mitglied die Union oder die Mitgliedstaaten sind.

Artikel 46

Berichterstattung in Bezug auf Hilfspräparate

Für Hilfspräparate erfolgt die Sicherheitsberichterstattung gemäß Titel IX Kapitel 3 der Richtlinie 2001/83/EG.

27.5.2014L 158/38 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

KAPITEL VIII

DURCHFÜHRUNG EINER KLINISCHEN PRÜFUNG, ÜBERWACHUNG DURCH DEN SPONSOR, SCHULUNG UND ERFAH­ RUNG, HILFSPRÄPARATE

Artikel 47

Einhaltung des Prüfplans und der guten klinischen Praxis

Der Sponsor einer klinischen Prüfung und der Prüfer stellen sicher, dass die klinische Prüfung nach Maßgabe des Prüf­ plans und gemäß den Grundsätzen der guten klinischen Praxis durchgeführt wird.

Unbeschadet anderer Vorschriften des Unionsrechts oder Leitlinien der Kommission berücksichtigen der Sponsor und der Prüfer bei der Ausarbeitung des Prüfplans und bei der Anwendung dieser Verordnung und des Prüfplans ebenfalls in angemessener Weise die Qualitätsstandards und die ICH-Leitlinien zur guten klinischen Praxis.

Die Kommission macht die in Unterabsatz 2 genannten ausführlichen ICH-Leitlinien zur guten klinischen Praxis öffent­ lich zugänglich.

Artikel 48

Überwachung

Um zu überwachen, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohl der Prüfungsteilnehmer geschützt sowie die gemeldeten Daten verlässlich und belastbar sind und die Durchführung der klinischen Prüfung gemäß den Anforderungen der Ver­ ordnung erfolgt, überwacht der Sponsor die Durchführung der klinischen Prüfung in angemessener Weise. Der Sponsor legt Ausmaß und Art der Überwachung auf der Grundlage einer Bewertung fest, die sämtliche Merkmale der klinischen Prüfung und insbesondere folgende Merkmale berücksichtigt:

a) ob es sich bei der klinischen Prüfung um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt;

b) Ziele der klinischen Prüfung und angewandte Methodik und

c) Grad der Abweichung der Intervention von der normalen klinischen Praxis.

Artikel 49

Eignung der an der Durchführung einer klinischen Prüfung mitwirkenden Personen

Bei dem Prüfer handelt es sich um einen Arzt gemäß nationalem Recht oder um eine Person, die einen Beruf ausübt, durch den sie aufgrund der dafür erforderlichen wissenschaftlichen Kenntnisse und Erfahrung bei der Patientenbetreuung in dem betroffenen Mitgliedstaat anerkanntermaßen für die Rolle als Prüfer qualifiziert ist.

Andere an der klinischen Prüfung mitwirkenden Personen müssen durch Ausbildung, Fortbildung und Erfahrung zur Durchführung ihrer Tätigkeitausreichend qualifiziert sein.

Artikel 50

Eignung der Prüfstellen

Die Einrichtungen, in denen eine klinische Prüfung durchgeführt werden soll, müssen für die Durchführung einer klini­ schen Prüfung gemäß dieser Verordnung geeignet sein.

Artikel 51

Rückverfolgbarkeit, Lagerung, Rückgabe und Vernichtung von Prüfpräparaten

(1) Prüfpräparate müssen rückverfolgbar sein. Sie werden in geeigneter und angemessener Weise aufbewahrt, zurück­ gegeben und/oder vernichtet, so dass die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten sicherstellt sind; dabei ist insbesondere zu berücksichtigen, ob das Prüfpräparat bereits zugelassen ist und ob es sich um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt.

27.5.2014 L 158/39Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Unterabsatz 1 gilt auch für nicht zugelassene Hilfspräparate.

(2) Das Antragsdossier enthält einschlägige Informationen zur Rückverfolgbarkeit, Lagerung, Rückgabe und Vernich­ tung der Arzneimittel gemäß Absatz 1.

Artikel 52

Meldung schwerwiegender Verstöße

(1) Der Sponsor meldet den betroffenen Mitgliedstaaten einen schwerwiegenden Verstoß gegen diese Verordnung oder gegen den zu dem betreffenden Zeitpunkt geltenden Prüfplan über das EU-Portal unverzüglich, jedoch spätestens inner­ halb von sieben Tagen, nachdem er davon Kenntnis erhalten hat.

(2) Im Sinne dieses Artikels bezeichnet ein „schwerwiegender Verstoß“ einen Verstoß durch den die Sicherheit und die Rechte eines Prüfungsteilnehmers oder die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten wahrscheinlich erheblich beeinträchtigt werden.

Artikel 53

Sonstige für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer relevante Meldepflichten

(1) Der Sponsor meldet den betroffenen Mitgliedstaaten über das EU-Portal alle unerwarteten Ereignisse, die sich auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis der klinischen Prüfung auswirken, bei denen es sich aber nicht um mutmaßliche unerwar­ tete schwerwiegende Nebenwirkungen im Sinne von Artikel 42 handelt. Diese Unterrichtung erfolgt unverzüglich, jedoch spätestens 15 Tage, nachdem der Sponsor Kenntnis von diesem Ereignis erlangt hat.

(2) Der Sponsor übermittelt den betroffenen Mitgliedstaaten über das EU-Portal alle von Drittlandsbehörden erstellten Inspektionsberichte, die die klinische Prüfung betreffen. Auf Ersuchen eines betroffenen Mitgliedstaats legt der Sponsor eine Übersetzung des Berichts oder seiner Zusammenfassung in der Amtssprache der Union vor, die in dem Ersuchen genannt ist.

Artikel 54

Dringende Sicherheitsmaßnahmen

(1) Wird ein unerwartetes Ereignis voraussichtlich schwerwiegende Auswirkungen auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis haben, ergreifen Sponsor und Prüfer geeignete dringende Sicherheitsmaßnahmen zum Schutz der Prüfungsteilnehmer.

(2) Der Sponsor unterrichtet über das EU-Portal die betroffenen Mitgliedstaaten über das Ereignis und die ergriffenen Maßnahmen.

Diese Unterrichtung erfolgt unverzüglich, jedoch spätestens sieben Tage, nachdem die Maßnahmen ergriffen wurden.

(3) Dieser Artikel lässt Kapitel III und VII unberührt.

Artikel 55

Prüferinformation

(1) Der Sponsor stellt dem Prüfer eine Prüferinformation zur Verfügung.

(2) Die Prüferinformation wird aktualisiert, wenn neue relevante Sicherheitsinformationen verfügbar werden, und wird mindestens einmal jährlich vom Sponsor überprüft.

27.5.2014L 158/40 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Artikel 56

Aufzeichnung, Verarbeitung, Behandlung und Speicherung von Informationen

(1) Alle Daten zu einer klinischen Prüfung werden durch den Sponsor oder gegebenenfalls den Prüfer so aufgezeich­ net, verarbeitet, behandelt und gespeichert, dass sie korrekt übermittelt, ausgelegt und überprüft werden können, wobei gleichzeitig die Vertraulichkeit der Unterlagen und der personenbezogenen Daten der Prüfungsteilnehmer gemäß dem geltenden Recht zum Datenschutz gewahrt bleibt.

(2) Es werden geeignete technische und organisatorische Maßnahmen getroffen, um die verarbeiteten Informationen und personenbezogenen Daten vor unbefugtem oder unrechtmäßigem Zugriff, unbefugter und unrechtmäßiger Bekannt­ gabe, Verbreitung und Veränderung sowie vor Vernichtung oder zufälligem Verlust zu schützen, insbesondere wenn die Verarbeitung die Übertragung über ein Netzwerk umfasst.

Artikel 57

Master File über die klinische Prüfung

Sponsor und Prüfer führen über die klinische Prüfung jeweils einen Master File. Der Master File der klinischen Prüfung enthält zu jeder Zeit die wesentlichen Dokumente über diese klinische Prüfung, die es ermöglichen, die Durchführung der klinischen Prüfung und die Qualität der gewonnenen Daten unter Berücksichtigung aller Merkmale der klinischen Prüfung — insbesondere etwa, ob diese minimalinterventionell ist — zu überprüfen. Der Master File ist ohne weiteres verfügbar und ist den Mitgliedstaaten unmittelbar auf Anforderung zugänglich.

Der vom Prüfer geführte Master File über die klinische Prüfung und der vom Sponsor geführte Master File können unter­ schiedliche Informationen enthalten, wenn dies aufgrund der unterschiedlichen Verantwortlichkeiten des Prüfers und des Sponsors gerechtfertigt ist.

Artikel 58

Archivierung des Master File über die klinische Prüfung

Soweit in anderen Rechtsvorschriften der Union nicht ein längerer Zeitraum vorgeschrieben ist, bewahren Prüfer und Sponsor den Inhalt ihres Master File nach Beendigung der klinischen Prüfung mindestens 25 Jahre lang auf. Die Patiente­ nakten der Prüfungsteilnehmer werden jedoch gemäß dem nationalen Recht aufbewahrt.

Der Inhalt des Master Files wird so archiviert, dass sichergestellt ist, dass er ohne weiteres verfügbar ist und den zuständi­ gen Behörden unmittelbar auf Anforderung zugänglich ist.

Jede Übertragung der Eigentumsrechte am Master File über die klinische Prüfung ist zu dokumentieren. Die in diesem Artikel aufgeführten Verpflichtungen gehen auf den neuen Eigentümer über.

Der Sponsor benennt innerhalb seiner Organisation Personen, die für die Archivierung zuständig sind. Der Zugang zu den Archiven ist nur diesen Personen gestattet.

Für die Archivierung des Inhalts des Master Files sind Medien zu verwenden, auf denen der Inhalt über die gesamte in Unterabsatz 1 genannte Frist hinweg vollständig erhalten und lesbar bleibt.

Jede Änderung des Inhalts des Master Files über die klinische Prüfung muss rückverfolgbar sein.

Artikel 59

Hilfspräparate

(1) In einer klinischen Prüfung dürfen nur zugelassene Hilfspräparate zum Einsatz kommen.

(2) Absatz 1 gilt nicht, wenn es in der Union kein zugelassenes Hilfspräparat gibt oder wenn vom Sponsor billiger­ weise nicht erwartet werden kann, dass er ein zugelassenes Hilfspräparat verwendet. Eine diesbezügliche Rechtfertigung ist in den Prüfplan aufzunehmen.

27.5.2014 L 158/41Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(3) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass nicht zugelassene Hilfspräparate zum Zweck ihrer Verwendung in einer kli­ nischen Prüfung gemäß Absatz 2 in ihr Hoheitsgebiet eingeführt werden können.

KAPITEL IX

HERSTELLUNG UND EINFUHR VON PRÜFPRÄPARATEN UND HILFSPRÄPARATEN

Artikel 60

Geltungsbereich dieses Kapitels

Dieses Kapitel gilt für die Herstellung und die Einfuhr von Prüfpräparaten und Hilfspräparaten.

Artikel 61

Erlaubnis zur Herstellung und Einfuhr

(1) Für Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparaten in der bzw. die Union ist eine Erlaubnis erforderlich.

(2) Um die in Absatz 1 genannte Erlaubnis zu erhalten, muss der Antragsteller folgende Voraussetzungen erfüllen:

a) Er muss über geeignete und ausreichende Räumlichkeiten, technische Ausrüstung und Kontrollmöglichkeiten zur Her­ stellung oder Einfuhr verfügen, die den Anforderungen dieser Verordnung entsprechen;

b) er muss dauerhaft und stets auf die Dienste zumindest einer sachkundigen Person zurückgreifen können, die den in Artikel 49 Absätze 2 und 3 der Richtlinie 2001/83/EG genannten Qualifikationsvoraussetzungen entspricht (im Fol­ genden „sachkundige Person“).

(3) Der Antragsteller macht in seinem Antrag auf Erlaubnis Angaben zu den Arten und Darreichungsformen der von ihm hergestellten oder importierten Prüfpräparate, den Herstellungs- oder Importvorgängen, dem Herstellungsprozess, falls relevant, der Herstellungsstätte, an der die Prüfpräparate hergestellt werden sollen oder der Betriebsstätte in der Union, in die sie nach dem Import verbracht werden und genaue Angaben zur sachkundigen Person.

(4) Für die Herstellung- und Einfuhrerlaubnis gemäß Absatz 1 gelten die Artikel 42 bis 45 und Artikel 46 Buchstabe e der Richtlinie 2001/83/EG entsprechend.

(5) Absatz 1 gilt nicht für Folgendes:

a) Umetikettieren oder Umpacken, sofern diese Tätigkeiten in Krankenhäusern, Gesundheitszentren oder Kliniken von Apothekern oder anderen Personen, die in den betroffenen Mitgliedstaaten zur Durchführung solcher Verfahren berechtigt sind, durchgeführt werden und die Prüfpräparate ausschließlich zur Anwendung in Krankenhäusern, Gesundheitszentren oder Kliniken, die an derselben klinischen Prüfung in demselben Mitgliedstaat teilnehmen, bestimmt sind;

b) Zubereitung von radioaktiven Arzneimitteln, die als diagnostische Prüfpräparate verwendet werden, sofern dieses Ver­ fahren in Krankenhäusern, Gesundheitszentren oder Kliniken von Apothekern oder anderen Personen, die in den Mit­ gliedstaaten zur Durchführung solcher Verfahren berechtigt sind, erfolgt und die Prüfpräparate ausschließlich zur An­ wendung in Krankenhäusern, Gesundheitszentren oder Kliniken, die an derselben klinischen Prüfung in demselben Mitgliedstaat teilnehmen, bestimmt sind;

c) Zubereitung von Arzneimitteln gemäß Artikel 3 Nummern 1 und 2 der Richtlinie 2001/83/EG für die Nutzung als Prüfpräparate, wenn diese Verfahren in Krankenhäusern, Gesundheitszentren oder Kliniken, die in den betroffenen Mitgliedstaaten zur Durchführung solcher Verfahren berechtigt sind, durchgeführt werden und die Prüfpräparate aus­ schließlich zur Anwendung in Krankenhäusern, Gesundheitszentren oder Kliniken, die an derselben klinischen Prü­ fung in demselben Mitgliedstaat teilnehmen, bestimmt sind.

(6) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die in Absatz 5 genannten Tätigkeiten geeigneten und angemessenen Anfor­ derungen zur Gewährleistung der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten unterliegen. Die genannten Tätigkeiten werden durch regelmäßige Inspektionen von den Mitgliedstaaten kontrolliert.

27.5.2014L 158/42 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Artikel 62

Zuständigkeiten der sachkundigen Person

(1) Die sachkundige Person stellt sicher, dass jede Charge von Prüfpräparaten, die in der Union hergestellt oder in die Union eingeführt wird, den in Artikel 63 genannten Anforderungen entspricht und stellt eine entsprechende Bescheini­ gung aus.

(2) Die gemäß Absatz 1 ausgestellte Bescheinigung ist den betroffenen Mitgliedstaaten vom Sponsor auf Verlangen vorzulegen.

Artikel 63

Herstellung- und Einfuhr

(1) Prüfpräparate sind gemäß Herstellungsverfahren herzustellen, die die Qualität dieser Arzneimittel und damit die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klinischen Prüfung erhobenen Daten gewährleisten (im Folgenden „gute Herstellungspraxis“). Der Kommission wird die Befugnis übertragen, gemäß Artikel 89 delegierte Rechtsakte zu erlassen, in denen unter Berücksichtigung der Sicherheit der Prüfungsteilneh­ mer, der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten, des technischen Fortschritts und der Entwicklungen internationaler Regelungen, an denen die Union oder die Mitgliedstaaten beteiligt sind, die Grundsätze und Leitlinien für die gute Herstellungspraxis und die Einzelheiten der Inspektion zur Gewährleis­ tung der Qualität der Prüfpräparate festgelegt werden.

Außerdem erlässt die Kommission ausführliche Leitlinien, die im Einklang mit der guten Herstellungspraxis stehen, und veröffentlicht diese. Sie überprüft sie erforderlichenfalls, um dem technischen und wissenschaftlichen Fortschritt Rech­ nung zu tragen.

(2) Absatz 1 gilt nicht für die von Artikel 61 Absatz 5 erfassten Tätigkeiten.

(3) Prüfpräparate, die in die Union eingeführt werden, müssen unter Verwendung von Qualitätsstandards hergestellt worden sein, die den in Absatz 1 festgelegten mindestens gleichwertig sind.

(4) Die Mitgliedstaaten gewährleisten die Einhaltung der Vorschriften dieses Artikels durch Inspektionen.

Artikel 64

Veränderung zugelassener Prüfpräparate

Auf bereits zugelassene Prüfpräparate sind die Artikel 61, 62 und 63 nur anwendbar, wenn diese auf eine Art verändert werden, die nicht von der Zulassung abgedeckt ist.

Artikel 65

Herstellung von Hilfspräparaten

Ist ein Hilfspräparat nicht zugelassen, oder wird ein bereits zugelassenes Hilfspräparat verändert, ohne dass diese Verän­ derung durch die Zulassung abgedeckt ist, wird es unter Anwendung der guten Herstellungspraxis gemäß Artikel 63 Absatz 1 oder eines zumindest gleichwertigen Standards hergestellt, um eine geeignete Qualität sicherzustellen.

KAPITEL X

ETIKETTIERUNG

Artikel 66

Nicht zugelassene Prüfpräparate und nicht zugelassene Hilfspräparate

(1) Auf der äußeren Umhüllung und der Primärverpackung nicht zugelassener Prüfpräparate und nicht zugelassener Hilfspräparate erscheinen folgende Angaben:

a) Angabe von Ansprechpartnern oder an der klinischen Prüfung mitwirkenden Personen;

b) Angaben zur Identifizierung der klinischen Prüfung;

27.5.2014 L 158/43Amtsblatt der Europäischen UnionDE

c) Angaben zur Identifizierung des Arzneimittels;

d) Angaben zur Verwendung des Arzneimittels.

(2) Die Angaben auf der äußeren Umhüllung und der Primärverpackung müssen die Sicherheit der Prüfungsteilneh­ mer sowie die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten gewährleis­ ten, aber auch dem Aufbau der klinischen Prüfung Rechnung tragen und berücksichtigen, ob es sich bei den Produkten um Prüf- oder Hilfspräparate handelt, und ob es sich dabei um Produkte mit speziellen Eigenschaften handelt.

Die Angaben auf der äußeren Umhüllung und der Primärverpackung müssen deutlich lesbar sein.

Anhang VI enthält eine Liste der auf der äußeren Umhüllung und der Primärverpackung anzugebenden Informationen.

Artikel 67

Zugelassene Prüfpräparate und zugelassene Hilfspräparate

(1) Bereits zugelassene Prüf- und Hilfspräparate werden gemäß folgenden Vorschriften etikettiert:

a) gemäß Artikel 66 Absatz 1 oder

b) gemäß Titel V der Richtlinie 2001/83/EG.

(2) Ungeachtet des Absatzes 1 Buchstabe b sind auf der äußeren Umhüllung und der Primärverpackung bereits zuge­ lassener Prüf- und Hilfspräparate zusätzliche Angaben zur Identifizierung der klinischen Prüfung und zum Ansprechpart­ ner zu machen, falls die im Prüfplan festgehaltenen besonderen Umstände der klinischen Prüfung dies zur Gewährleis­ tung der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten erforderlich machen. Anhang VI Abschnitt C enthält eine Liste der auf der äußeren Umhül­ lung und der Primärverpackung in einem solchen Fall anzugebenden zusätzlichen Informationen.

Artikel 68

Als Prüfpräparate oder Hilfspräparate für die medizinische Diagnose verwendete radioaktive Arzneimittel

Auf radioaktive Arzneimittel, die als diagnostische Prüfpräparate oder als diagnostische Hilfspräparate verwendet werden, finden die Artikel 66 und 67 keine Anwendung.

Die in Unterabsatz 1 genannten Produkte sind so zu etikettieren, dass die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten gewährleistet sind.

Artikel 69

Sprache

Der betroffene Mitgliedstaat bestimmt, in welcher Sprache die Angaben auf dem Etikett abgefasst sein müssen. Ein Arz­ neimittel kann in mehreren Sprachen etikettiert werden.

Artikel 70

Delegierte Rechtsakte

Der Kommission wird die Befugnis übertragen, gemäß Artikel 89 in Bezug auf die Änderung des Anhangs VI zur Gewährleistung der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten oder zur Anpassung an den technischen Fortschritt delegierte Rechtsakte zu erlas­ sen.

27.5.2014L 158/44 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

KAPITEL XI

SPONSOR UND PRÜFER

Artikel 71

Sponsor

Eine klinische Prüfung kann einen oder mehrere Sponsoren haben.

Jeder Sponsor kann seine Aufgaben in einem schriftlichen Vertrag gänzlich oder teilweise auf eine Person, ein Unterneh­ men, eine Einrichtung oder eine Organisation übertragen. Eine solche Übertragung hat jedoch keine Auswirkungen auf die Verantwortlichkeit des Sponsors, insbesondere in Bezug auf die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und die Zuverläs­ sigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten.

Eine Person kann gleichzeitig Prüfer und Sponsor sein.

Artikel 72

Co-Sponsoring

(1) Gibt es bei einer klinischen Prüfung mehrere Sponsoren, so unterliegt jeder dieser Sponsoren in vollem Umfang den sich aus dieser Verordnung ergebenden Verpflichtungen, sofern die Sponsoren nicht in einem schriftlichen Vertrag eine Aufteilung ihrer Verantwortlichkeiten vornehmen. Artikel 74 bleibt hiervon unberührt. Ist in dem betreffenden Ver­ trag bezüglich eines bestimmten Aspekts nicht klar festgelegt, wer die Verantwortung hierfür trägt, obliegt sie allen Spon­ soren.

(2) Abweichend von Absatz 1 sind die Sponsoren gemeinsam dafür verantwortlich, Folgendes zu benennen:

a) einen Sponsor, der für die Einhaltung der in den Kapiteln II und III festgelegten Verpflichtungen des Sponsors im Rahmen der Genehmigungsverfahren verantwortlich ist;

b) einen Sponsor, der als Kontaktstelle für sämtliche Fragen, die Prüfungsteilnehmer, Prüfer oder betroffene Mitglied­ staaten im Zusammenhang mit der klinischen Prüfung haben, und für die Beantwortung dieser Fragen verantwortlich ist;

c) einen Sponsor, der für die Durchführung von gemäß Artikel 77 getroffenen Maßnahmen verantwortlich ist.

Artikel 73

Hauptprüfer

Ein Hauptprüfer stellt an einer Prüfstelle sicher, dass die klinische Prüfung den Anforderungen der Verordnung ent­ spricht.

Der Hauptprüfer weist den Mitgliedern des Prüferteams ihre Aufgaben so zu, dass die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer sowie die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung in der Prüfstelle gewonnenen Daten nicht gefährdet werden.

Artikel 74

Rechtlicher Vertreter des Sponsors in der Union

(1) Ist der Sponsor einer klinischen Prüfung nicht in der Union niedergelassen, stellt er sicher, dass eine natürliche oder juristische Person als sein rechtlicher Vertreter in der Union niedergelassen ist. Dieser rechtliche Vertreter ist dafür verantwortlich, die Einhaltung der dem Sponsor aus dieser Verordnung erwachsenden Verpflichtungen sicherzustellen; die gesamte in dieser Verordnung vorgesehene Kommunikation mit dem Sponsor wird über diesen rechtlichen Vertreter abgewickelt. Jeglicher Kontakt mit diesem rechtlichen Vertreter gilt als direkte Kommunikation mit dem Sponsor.

(2) Die Mitgliedstaaten können auf die Anwendung von Absatz 1 bei klinischen Prüfungen, die ausschließlich auf ihrem Hoheitsgebiet oder auf ihrem Hoheitsgebiet und dem Hoheitsgebiet eines Drittstaats durchgeführt werden, verzich­ ten, sofern sie sicherstellen, dass der Sponsor zumindest einen Ansprechpartner für diese klinische Prüfung auf ihrem Hoheitsgebiet benennt, über den die gesamte in dieser Verordnung vorgesehene Kommunikation mit dem Sponsor abge­ wickelt wird.

27.5.2014 L 158/45Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(3) In Bezug auf klinische Prüfungen, die in mehr als einem Mitgliedstaat durchgeführt werden, können alle betroffe­ nen Mitgliedstaaten auf die Anwendung von Absatz 1 verzichten, sofern sie sicherstellen, dass der Sponsor zumindest einen Ansprechpartner für diese klinische Prüfung in der Union benennt, über den die gesamte in dieser Verordnung vor­ gesehene Kommunikation mit dem Sponsor abgewickelt wird.

Artikel 75

Haftung

Die zivil- oder strafrechtliche Haftung des Sponsors, Prüfers oder der Personen, auf die der Sponsor Aufgaben übertragen hat, wird durch dieses Kapitel nicht berührt.

KAPITEL XII

SCHADENSERSATZ

Artikel 76

Schadensersatz

(1) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass Verfahren zur Entschädigung für jeden Schaden, der einem Prüfungsteilneh­ mer durch seine Teilnahme an einer klinischen Prüfung auf ihrem Hoheitsgebiet entsteht, in Form einer Versicherung oder einer Garantie oder ähnlichen Regelungen bestehen, die hinsichtlich ihres Zwecks gleichwertig sind und der Art und dem Umfang des Risikos entsprechen.

(2) Der Sponsor und der Prüfer wenden das Verfahren gemäß Absatz 1 in einer Weise an, die dem betroffenen Mit­ gliedstaat, in dem die klinische Prüfung durchgeführt wird, entspricht.

(3) Die Mitgliedstaaten verlangen vom Sponsor für minimalinterventionelle klinische Prüfungen keine zusätzliche An­ wendung des Verfahrens gemäß Absatz 1, wenn alle Schäden, die einem Prüfungsteilnehmer aus der Verwendung des Prüfpräparats gemäß dem Prüfbericht dieser klinischen Prüfung auf dem Hoheitsgebiet dieses Mitgliedstaats entstehen könnten, durch das bereits vorhandene anwendbare Entschädigungssystem abgedeckt sind.

KAPITEL XIII

ÜBERWACHUNG DURCH DIE MITGLIEDSTAATEN, EU-INSPEKTIONEN UND KONTROLLEN

Artikel 77

Von den Mitgliedstaaten zu ergreifende Korrekturmaßnahmen

(1) Hat ein Mitgliedstaat berechtigte Gründe für die Annahme, dass die Anforderungen der Verordnung nicht mehr eingehalten werden, kann er auf seinem Hoheitsgebiet folgende Maßnahmen ergreifen:

a) Er kann die Genehmigung für die klinische Prüfung zurücknehmen;

b) er kann die klinische Prüfung aussetzen;

c) er kann den Sponsor dazu auffordern. jeden beliebigen Aspekt der klinischen Prüfung zu ändern.

(2) Bevor der betroffene Mitgliedstaat eine Maßnahme gemäß Absatz 1 ergreift, holt er — es sei denn, unverzügliches Handeln ist geboten — die Meinung des Sponsors und/oder des Prüfers ein. Diese Meinung muss innerhalb von sieben Tagen abgeben werden.

(3) Der betroffene Mitgliedstaat unterrichtet alle betroffenen Mitgliedstaaten über das EU-Portal unverzüglich, nach­ dem er eine Maßnahme gemäß Absatz 1 getroffen hat.

(4) Jeder betroffene Mitgliedstaat kann die anderen betroffenen Mitgliedstaaten konsultieren, bevor er eine der Maß­ nahmen gemäß Absatz 1 ergreift.

27.5.2014L 158/46 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Artikel 78

Inspektionen durch die Mitgliedstaaten

(1) Die Mitgliedstaaten ernennen Inspektoren zur Durchführung von Inspektionen zur Überwachung der Einhaltung dieser Verordnung. Sie tragen dafür Sorge, dass diese Inspektoren angemessen qualifiziert und geschult sind.

(2) Inspektionen werden in der Verantwortung desjenigen Mitgliedstaats durchgeführt, in dem die Inspektion stattfin­ det.

(3) Beabsichtigt ein betroffener Mitgliedstaat, eine Inspektion in seinem Hoheitsgebiet oder in einem Drittstaat in Bezug auf eine klinische Prüfung vorzunehmen, die in mehreren Mitgliedstaaten durchgeführt wird, unterrichtet er die anderen betroffenen Mitgliedstaaten, die Kommission und die Agentur über das EU-Portal von seiner Absicht und teilt ihnen nach der Inspektion deren Ergebnisse mit.

(4) Nichtkommerzielle Sponsoren können von gegebenenfalls anfallenden Inspektionsgebühren befreit werden.

(5) Um die vorhandenen Ressourcen effizient zu nutzen und Doppelarbeit zu vermeiden, koordiniert die Agentur die Zusammenarbeit zwischen den betroffenen Mitgliedstaaten bei Inspektionen, die in Mitgliedstaaten oder in Drittländern durchgeführt werden, sowie bei Inspektionen, die im Rahmen eines Zulassungsantrags gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 durchgeführt werden.

(6) Nach einer Inspektion erstellt der Mitgliedstaat, unter dessen Verantwortung die Inspektion durchgeführt wurde, einen Inspektionsbericht. Der Mitgliedstaat macht den Inspektionsbericht der inspizierten Stelle sowie dem Sponsor der betreffenden klinischen Prüfung zugänglich und speist ihn über das EU-Portal in die EU-Datenbank ein.

(7) Die Kommission legt im Wege von Durchführungsrechtsakten die Einzelheiten der Inspektionsverfahren ein­ schließlich der Anforderungen an Qualifikation und Schulung der Inspektoren fest. Diese Durchführungsrechtsakte wer­ den gemäß dem in Artikel 88 Absatz 2 genannten Prüfverfahren erlassen.

Artikel 79

Kontrollen durch die Union

(1) Die Kommission kann Kontrollen durchführen, um Folgendes zu überprüfen:

a) ob die Mitgliedstaaten die Einhaltung dieser Verordnung ordnungsgemäß überwachen;

b) ob das im Fall von in Drittländern durchgeführten klinischen Prüfungen angewandte Rechtssystem die Einhaltung von Anhang I, Einführung und allgemeine Grundlagen, Nummer 8 der Richtlinie 2001/83/EG gewährleistet;

c) ob das im Fall von in Drittländern durchgeführten klinischen Prüfungen angewandte Rechtssystem die Einhaltung von Artikel 25 Absatz 5 dieser Verordnung gewährleistet.

(2) Die Kontrollen durch die Union gemäß Absatz 1 Buchstabe a werden in Zusammenarbeit mit den betroffenen Mit­ gliedstaaten organisiert.

Die Kommission erstellt in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten ein Programm für die Kontrollen durch die Union gemäß Absatz 1 Buchstaben b und c.

Die Kommission berichtet über die Ergebnisse jeder Kontrolle durch die Union. Diese Berichte enthalten gegebenenfalls Empfehlungen. Die Kommission übermittelt diese Berichte über das EU-Portal.

KAPITEL XIV

IT-INFRASTRUKTUR

Artikel 80

EU-Portal

Von der Agentur wird in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten und der Kommission ein Portal auf EU-Ebene einge­ richtet und unterhalten, das als zentrale Anlaufstelle für die Übermittlung von Daten und Informationen im Zusammen­ hang mit klinischen Prüfungen gemäß dieser Verordnung dient. Das EU-Portal ist auf dem jeweils neuesten Stand der Technik und benutzerfreundlich, damit kein unnötiger Arbeitsaufwand entsteht.

27.5.2014 L 158/47Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Daten und Informationen, die über das EU-Portal übermittelt werden, werden in der EU-Datenbank gespeichert.

Artikel 81

EU-Datenbank

(1) Von der Agentur wird in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten und der Kommission eine EU-Datenbank auf Unionsebene eingerichtet und unterhalten. Die Agentur gilt als für die EU-Datenbank verantwortliche Stelle und ist dafür verantwortlich, dass eine unnötige Doppelerfassung von Daten in dieser Datenbank und in den EU-Datenbanken EudraCT and EudraVigilance vermieden wird.

Die EU-Datenbank enthält alle Daten und Informationen, die gemäß dieser Verordnung übermittelt werden.

In der EU-Datenbank wird jede klinische Prüfung mit einer einzigen EU-Prüfungsnummer erfasst. Der Sponsor bezieht sich bei allen späteren Übermittlungen, die mit einer klinischen Prüfung in Verbindung stehen oder einen Bezug zu ihr aufweisen, auf diese EU-Prüfungsnummer.

(2) Die EU-Datenbank wird eingerichtet, um eine Zusammenarbeit der zuständigen Behörden der betroffenen Mit­ gliedstaaten in dem für die Anwendung dieser Verordnung erforderlichen Umfang zu ermöglichen sowie die Suche nach bestimmten klinischen Prüfungen zu gestatten. Außerdem soll die Kommunikation zwischen den Sponsoren und den betroffenen Mitgliedstaaten erleichtert werden, und Sponsoren sollen auf frühere darin gespeicherte Anträge auf Geneh­ migung einer klinischen Prüfung oder wesentliche Änderungen derselben verweisen können. Die Unionsbürger können über die Datenbank auch Zugriff auf klinische Informationen über Arzneimittel erhalten. Zu diesem Zweck werden alle in der EU-Datenbank enthaltenen Daten in einem Format dargestellt, das sich problemlos durchsuchen lässt, alle in Bezug zueinander stehenden Daten werden mittels der EU-Prüfungsnummer zusammengefasst, und in der EU-Datenbank und anderen von der Agentur verwalteten Datenbanken enthaltene in Bezug zueinander stehende Daten und Dokumente wer­ den mittels Hyperlinks miteinander verknüpft.

(3) Die EU-Datenbank unterstützt die Aufzeichnung und Übermittlung sämtlicher Daten über Arzneimittel ohne Zulassung in der Union und über Stoffe ohne Zulassung als Bestandteil eines Arzneimittels in der Union an das in der Eudrovigilance-Datenbank enthaltenen Arzneimittelverzeichnis, die für die ständige Aktualisierung dieses Kompendiums erforderlich sind. Zu diesem Zweck und um es dem Sponsor zu ermöglichen, auf frühere Anträge Bezug zu nehmen, wird für jedes Arzneimittel ohne Zulassung eine EU-Arzneimittelnummer ausgestellt, und es wird ein EU-Wirkstoffcode für jeden neuen Wirkstoff vergeben, der nicht früher als Bestandteil eines Arzneimittels in der Union zugelassen wurde. Dies geschieht vor oder während des Antrags auf Genehmigung der ersten klinischen Prüfung mit diesem gemäß dieser Verordnung vorgelegten Arzneimittel oder Wirkstoff. Diese Nummern werden bei allen späteren Anträgen auf klinische Prüfungen und diesbezüglichen wesentlichen Änderungen erwähnt.

Die gemäß Unterabsatz 1 übermittelten Daten über Arzneimittel und Stoffe entsprechen den Unionsstandards und den internationalen Standards für die Identifizierung von Arzneimitteln und Wirkstoffen. Soll in einer klinischen Prüfung ein Prüfpräparat, für das bereits eine Zulassung in der Union vorliegt, bzw. ein Wirkstoff, der Bestandteil eines in der Union zugelassenen Arzneimittels ist, verwendet wird, so ist bei dem Antrag auf diese klinische Prüfung auf die entsprechenden Nummern des Arzneimittels und des Wirkstoffs zu verweisen.

(4) Die EU-Datenbank ist der Öffentlichkeit zugänglich, mit Ausnahme der Daten und Informationen oder Teilen davon, die aus folgenden Gründen vertraulich behandelt werden müssen:

a) Schutz personenbezogener Daten gemäß der Verordnung (EG) Nr. 45/2001;

b) Schutz von Betriebs- oder Geschäftsgeheimnissen, insbesondere durch Berücksichtigung des Status der Zulassung des Arzneimittels, sofern kein übergeordnetes öffentliches Interesse an der Offenlegung besteht;

c) Schutz vertraulicher Mitteilungen zwischen Mitgliedstaaten bezüglich der Ausarbeitung des Bewertungsberichts;

d) Gewährleistung einer wirksamen Überwachung der Durchführung einer klinischen Prüfung durch die Mitgliedstaaten.

(5) Unbeschadet Absatz 4 sind in den Antragsunterlagen enthaltene Daten, sofern kein übergeordnetes öffentliches In­ teresse an einer Offenlegung besteht, nicht öffentlich zugänglich, bevor eine Entscheidung über die klinische Prüfung getroffen wurde.

(6) Personenbezogene Daten werden in der EU-Datenbank nur in dem Ausmaß gespeichert, wie es für die Zwecke von Absatz 2 erforderlich ist.

(7) Personenbezogene Daten der Prüfungsteilnehmer werden der Öffentlichkeit nicht zugänglich gemacht.

27.5.2014L 158/48 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(8) Die Benutzerschnittstelle der EU-Datenbank steht in allen Amtssprachen der Union zur Verfügung.

(9) Der Sponsor aktualisiert die EU-Datenbank laufend mit jeglichen Änderungen der klinischen Prüfung, bei denen es sich nicht um wesentliche Änderungen handelt, die aber für die Überwachung der klinischen Prüfung durch die betroffe­ nen Mitgliedstaaten relevant sind.

(10) Die Agentur, die Kommission und die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die betroffenen Personen ihre Informa­ tions-, Auskunfts-, Berichtigungs- und Widerspruchsrechte in Einklang mit der Verordnung (EG) Nr. 45/2001 und den nationalen Datenschutzvorschriften zur Umsetzung der Richtlinie 95/46/EG wirksam wahrnehmen können. Dazu gehört, dass die Betroffenen ihr Recht auf Auskunft über die sie betreffenden Daten und auf Berichtigung oder Löschung unrichtiger oder unvollständiger Daten tatsächlich ausüben können. Die Agentur, die Kommission und die Mitglied­ staaten stellen in ihrem jeweiligen Zuständigkeitsbereich sicher, dass unrichtige oder unrechtmäßig verarbeitete Daten gemäß geltendem Recht gelöscht werden. Korrekturen und Löschungen von Daten werden schnellstmöglich, spätestens jedoch 60 Tage, nachdem die betroffene Person dies verlangt hat, vorgenommen.

Artikel 82

Funktionsfähigkeit des EU-Portals und der EU-Datenbank

(1) Die Agentur legt in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten und der Kommission die Funktionsmerkmale des EU-Portals und der EU-Datenbank sowie den Zeitrahmen für die entsprechende Umsetzung fest.

(2) Der Verwaltungsrat der Agentur unterrichtet die Kommission auf der Grundlage eines unabhängigen Prüfberichts, wenn er überprüft hat, dass das EU-Portal und die EU-Datenbank voll funktionsfähig sind und die Systeme die gemäß Absatz 1 festgelegten Funktionsmerkmale erfüllen.

(3) Wenn sich die Kommission vergewissert hat, dass die in Absatz 2 genannten Bedingungen erfüllt werden, veröf­ fentlicht sie eine diesbezügliche Mitteilung im Amtsblatt der Europäischen Union.

KAPITEL XV

ZUSAMMENARBEIT DER MITGLIEDSTAATEN

Artikel 83

Nationale Kontaktstellen

(1) Jeder Mitgliedstaat benennt eine nationale Kontaktstelle, um die Abwicklung der in den Kapiteln II und III vorgese­ henen Verfahren zu erleichtern.

(2) Jeder Mitgliedstaat teilt der Kommission die in Absatz 1 genannte Kontaktstelle mit. Die Kommission veröffentlicht eine Liste der nationalen Kontaktstellen.

Artikel 84

Unterstützung durch die Agentur und die Kommission

Die Agentur wirkt bei der Zusammenarbeit der Mitgliedstaaten im Rahmen der Genehmigungsverfahren gemäß den Kapiteln II und III dieser Verordnung unterstützend mit, indem sie das EU-Portal und die EU-Datenbank in Einklang mit den bei der Umsetzung dieser Verordnung gemachten Erfahrungen fortlaufend aktualisiert.

Die Kommission wirkt bei der Zusammenarbeit der Mitgliedstaaten gemäß Artikel 44 Absatz 2 unterstützend mit.

Artikel 85

Koordinations- und Beratungsgruppe für klinische Prüfungen

(1) Hiermit wird eine Koordinations- und Beratungsgruppe für klinische Prüfungen (KBkP) eingesetzt, die aus den in Artikel 83 genannten nationalen Kontaktstellen besteht.

27.5.2014 L 158/49Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(2) Die KBkP hat folgende Aufgaben:

a) Unterstützung des Austauschs von Informationen zu den Erfahrungen mit der Umsetzung dieser Verordnung zwi­ schen den Mitgliedstaaten und der Kommission;

b) Unterstützung der Kommission bei ihrer Mitwirkung gemäß Artikel 84 Unterabsatz 2;

c) Ausarbeitung von Empfehlungen für Kriterien zur Auswahl eines berichterstattenden Mitgliedstaats.

(3) Die KBkP wird von einem Vertreter der Kommission geleitet.

(4) Die KBkP tritt in regelmäßigen Abständen zusammen sowie immer dann, wenn es sich als erforderlich erweist, auf Ersuchen der Kommission oder eines Mitgliedstaats. Der Inhalt der Tagesordnung wird auf Antrag der Kommission oder eines Mitgliedstaats festgelegt.

(5) Die Sekretariatsgeschäfte werden von der Kommission wahrgenommen.

(6) Die KBkP legt ihre Geschäftsordnung fest. Die Geschäftsordnung wird veröffentlicht.

KAPITEL XVI

GEBÜHREN

Artikel 86

Allgemeiner Grundsatz

Diese Verordnung hindert die Mitgliedstaaten nicht daran, für die ihnen mit dieser Verordnung übertragenen Aufgaben Gebühren zu erheben, sofern die Höhe dieser Gebühren auf transparente Weise und nach dem Grundsatz der Kostende­ ckung festgelegt wird. Die Mitgliedstaaten können geringere Gebühren für nichtkommerzielle klinische Prüfungen festle­ gen.

Artikel 87

Einmalige Zahlung für Tätigwerden eines Mitgliedstaats

Ein Mitgliedstaat verlangt für eine Bewertung gemäß den Kapiteln II und III nie mehrere Zahlungen an unterschiedliche an dieser Bewertung des Antrags beteiligte Stellen.

KAPITEL XVII

DURCHFÜHRUNGSRECHTSAKTE UND DELEGIERTE RECHTSAKTE

Artikel 88

Ausschussverfahren

(1) Die Kommission wird von dem Ständigen Ausschuss für Humanarzneimittel, der durch die Richtlinie 2001/83/EG eingesetzt wurde, unterstützt. Dieser Ausschuss ist ein Ausschuss im Sinne der Verordnung (EU) Nr. 182/2011.

(2) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gilt Artikel 5 der Verordnung (EU) Nr. 182/2011.

Gibt der Ausschuss keine Stellungnahme ab, so erlässt die Kommission den Durchführungsrechtsakt nicht und Artikel 5 Absatz 4 Unterabsatz 3 der Verordnung (EU) Nr. 182/2011 findet Anwendung.

Artikel 89

Ausübung der Befugnisübertragung

(1) Die Befugnis zum Erlass delegierter Rechtsakte wird der Kommission unter den in diesem Artikel festgelegten Bedingungen übertragen.

27.5.2014L 158/50 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(2) Die Befugnis zum Erlass delegierter Rechtsakte gemäß den Artikeln 27, 39, 45, Artikel 63 Absatz 1 und Artikel 70 wird der Kommission für einen Zeitraum von fünf Jahren ab dem in Artikel 99 Unterabsatz 2 genannten Tag übertragen. Die Kommission erstellt spätestens sechs Monate vor Ablauf des Zeitraums von fünf Jahren einen Bericht über die Befug­ nisübertragung. Die Befugnisübertragung verlängert sich automatisch um Zeiträume gleicher Länge, es sei denn, das Eu­ ropäische Parlament oder der Rat widersprechen einer solchen Verlängerung spätestens drei Monate vor Ablauf des jewei­ ligen Zeitraums.

(3) Die Befugnisübertragung gemäß den Artikeln 27, 39, 45, Artikel 63 Absatz 1 und Artikel 70 kann vom Europä­ ischen Parlament oder vom Rat jederzeit widerrufen werden. Der Beschluss über den Widerruf beendet die Übertragung der in diesem Beschluss angegebenen Befugnisse. Er wird am Tag nach seiner Veröffentlichung im Amtsblatt der Europä­ ischen Union oder zu einem im Beschluss über den Widerruf angegebenen späteren Zeitpunkt wirksam. Die Gültigkeit delegierter Rechtsakte, die bereits in Kraft sind, wird von dem Beschluss über den Widerruf nicht berührt.

(4) Sobald die Kommission einen delegierten Rechtsakt erlässt, übermittelt sie ihn gleichzeitig dem Europäischen Par­ lament und dem Rat.

(5) Ein delegierter Rechtsakt, der gemäß den Artikeln 27, 39, 45, Artikel 63 Absatz 1 und Artikel 70 erlassen wurde, tritt nur in Kraft, wenn weder das Europäische Parlament noch der Rat innerhalb einer Frist von zwei Monaten nach Übermittlung dieses Rechtsakts an das Europäische Parlament und den Rat Einwände erhoben haben oder wenn vor Ablauf dieser Frist das Europäische Parlament und der Rat beide der Kommission mitgeteilt haben, dass sie keine Ein­ wände erheben werden. Auf Initiative des Europäischen Parlaments oder des Rates wird diese Frist um zwei Monate ver­ längert.

KAPITEL XVIII

SONSTIGE BESTIMMUNGEN

Artikel 90

Besondere Anforderungen an spezielle Gruppen von Arzneimitteln

Diese Verordnung lässt die Anwendung nationaler Rechtsvorschriften unberührt, die die Verwendung spezifischer Arten menschlicher oder tierischer Zellen oder den Verkauf, die Lieferung und die Verwendung von Arzneimitteln, die diese Zellen enthalten, aus ihnen bestehen oder aus ihnen gewonnen werden, oder zur Schwangerschaftsunterbrechung einge­ setzte Arzneimittel oder Arzneimittel, die Suchtstoffe im Sinne einschlägiger geltender internationaler Übereinkommen wie dem Einheits-Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 über Suchtstoffe enthalten, untersagen oder beschränken. Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission diese nationalen Rechtsvorschriften mit.

Es dürfen keine Prüfungen im Bereich der Gentherapie durchgeführt werden, die zu einer Veränderung der genetischen Keimbahnidentität der Prüfungsteilnehmer führen.

Artikel 91

Verhältnis zu anderer Gesetzgebung der Union

Diese Verordnung lässt die Richtlinie 97/43/Euratom des Rates (1), die Richtlinie 96/29/Euratom des Rates (2), die Richt­ linie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (3), die Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parla­ ments und des Rates (4), die Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (5), die Richtlinie 2010/53/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (6) und die Richtlinie 2009/41/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (7) unberührt.

27.5.2014 L 158/51Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(1) Richtlinie 97/43/Euratom des Rates vom 30. Juni 1997 über den Gesundheitsschutz von Personen gegen die Gefahren ionisierender Strahlung bei medizinischer Exposition und zur Aufhebung der Richtlinie 84/466/Euratom (ABl. L 180 vom 9.7.1997, S. 22).

(2) Richtlinie 96/29/Euratom des Rates vom 13. Mai 1996 zur Festlegung der grundlegenden Sicherheitsnormen für den Schutz der Gesund­ heit der Arbeitskräfte und der Bevölkerung gegen die Gefahren durch ionisierende Strahlungen (ABl. L 159 vom 29.6.1996, S. 1).

(3) Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. März 2001 über die absichtliche Freisetzung genetisch ver­ änderter Organismen in die Umwelt und zur Aufhebung der Richtlinie 90/220/EWG des Rates (ABl. L 106 vom 17.4.2001, S. 1).

(4) Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheits­ standards für die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen (ABl. L 102 vom 7.4.2004, S. 48).

(5) Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheits­ standards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30).

(6) Richtlinie 2010/53/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 7. Juli 2010 über Qualitäts- und Sicherheitsstandards für zur Transplantation bestimmte menschliche Organe (ABl. L 207 vom 6.8.2010, S. 14).

(7) Richtlinie 2009/41/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 über die Anwendung genetisch veränderter Mikro­ organismen in geschlossenen Systemen (ABl. L 125 vom 21.5.2009, S. 75).

Artikel 92

Kostenfreiheit der Prüfpräparate, sonstigen Produkte und Verfahren für den Prüfungsteilnehmer

Unbeschadet der Zuständigkeit der Mitgliedstaaten für die Festlegung ihrer Gesundheitspolitik sowie für die Organisation des Gesundheitswesens und die medizinische Versorgung sind die Kosten für Prüfpräparate, Hilfspräparate, für ihre Ver­ abreichung eingesetzte Medizinprodukte und nach dem Prüfplan eigens erforderliche Verfahren nicht vom Prüfungsteil­ nehmer zu tragen, sofern das Recht des betroffenen Mitgliedstaats nichts anderes vorsieht.

Artikel 93

Datenschutz

(1) Bei der Verarbeitung personenbezogener Daten im Rahmen der Durchführung dieser Verordnung wenden die Mit­ gliedstaaten Richtlinie 95/46/EG an.

(2) Bei der Verarbeitung personenbezogener Daten durch die Kommission und die Agentur im Rahmen der Durchfüh­ rung dieser Verordnung gilt die Verordnung (EG) Nr. 45/2001.

Artikel 94

Sanktionen

(1) Die Mitgliedstaaten erlassen Vorschriften über die bei einem Verstoß gegen diese Verordnung zu verhängenden Sanktionen und treffen alle erforderlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass diese Sanktionen angewandt werden. Die Sanktionen müssen wirksam, verhältnismäßig und abschreckend sein.

(2) Die in Absatz 1 genannten Regelungen betreffen unter anderem Folgendes:

a) Nichteinhaltung der Bestimmungen dieser Verordnung über die Beibringung von Informationen, die in der EU-Daten­ bank öffentlich verfügbar gemacht werden sollen;

b) Nichteinhaltung der Bestimmungen dieser Verordnung über die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer.

Artikel 95

Zivilrechtliche Haftung und strafrechtliche Verantwortung

Diese Verordnung lässt die Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten und der Union über die zivil- und strafrechtliche Haf­ tung eines Sponsors und eines Prüfers unberührt.

KAPITEL XIX

SCHLUSSBESTIMMUNGEN

Artikel 96

Aufhebung

(1) Die Richtlinie 2001/20/EG wird zu dem in Artikel 99 Unterabsatz 2 genannten Tag aufgehoben.

(2) Bezugnahmen auf die Richtlinie 2001/20/EG gelten als Bezugnahmen auf die vorliegende Verordnung und sind gemäß der in Anhang VII enthaltenen Übereinstimmungstabelle zu lesen.

Artikel 97

Überprüfung

Fünf Jahre nach dem im Unterabsatz 2 von Artikel 99 genannten Tag und anschließend alle fünf Jahre legt die Kommis­ sion dem Europäischen Parlament und dem Rat einen Bericht über die Anwendung dieser Verordnung vor. Dieser Bericht enthält eine Bewertung der Auswirkungen der Verordnung auf den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt, umfassende Informationen zu den verschiedenen Arten der nach dieser Verordnung genehmigten klinischen Prüfungen und die Maßnahmen, die getroffen werden müssen, um die Wettbewerbsfähigkeit der europäischen klinischen Forschung zu wahren. Ausgehend von dem Bericht unterbreitet die Kommission gegebenenfalls einen Legislativvorschlag zur Aktua­ lisierung der in dieser Verordnung vorgesehenen Bestimmungen.

27.5.2014L 158/52 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Artikel 98

Übergangsbestimmungen

(1) Abweichend von Artikel 96 Absatz 1 der vorliegenden Verordnung gilt für eine klinische Prüfung, für die der Antrag auf Genehmigung vor dem in Artikel 99 Unterabsatz 2 der vorliegenden Verordnung genannten Tag gemäß der Richtlinie 2001/20/EG eingereicht wurde, noch bis drei Jahre ab dem in jenem Absatz genannten Tag die genannte Richt­ linie.

(2) Abweichend von Artikel 96 Absatz 1 der vorliegenden Verordnung darf eine klinische Prüfung, für die der Antrag auf Genehmigung zwischen sechs Monaten nach dem Tag der Veröffentlichung der Mitteilung gemäß Artikel 82 Absatz 3 der vorliegenden Verordnung und 18 Monaten nach dem Tag der Veröffentlichung dieser Mitteilung oder — falls die Ver­ öffentlichung dieser Mitteilung früher als am 28. November 2015 erfolgt — zwischen dem 28. Mai 2016 und dem 28. Mai 2017 übermittelt wurde, nach Maßgabe der Artikel 6, 7 und 9 der Richtlinie 2001/20/EG begonnen werden. Für die betreffende klinische Prüfung gilt die genannte Richtlinie noch bis 42 Monate nach dem Tag der Veröffentlichung der Mitteilung gemäß Artikel 82 Absatz 3 der vorliegenden Verordnung, oder — falls die Veröffentlichung vor dem 28. November 2015 erfolgt, bis zum 28. Mai 2019.

Artikel 99

Inkrafttreten

Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.

Sie gilt ab sechs Monate nach der Veröffentlichung der Mitteilung gemäß Artikel 82 Absatz 3, keinesfalls jedoch vor dem 28. Mai 2016.

Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitglied­ staat.

Geschehen zu Straßburg am 16. April 2014.

Im Namen des Europäischen Parlaments

Der Präsident M. SCHULZ

Im Namen des Rates

Der Präsident D. KOURKOULAS

27.5.2014 L 158/53Amtsblatt der Europäischen UnionDE

ANHANG I

ANTRAGSDOSSIER FÜR DEN ERSTANTRAG

A. EINFÜHRUNG UND ALLGEMEINE GRUNDSÄTZE

1. Der Sponsor bezieht sich gegebenenfalls auf etwaige frühere Anträge. Wurden diese Anträge von einem ande­ ren Sponsor übermittelt, so ist die schriftliche Einverständniserklärung dieses Sponsors zu übermitteln.

2. Gibt es bei einer klinischen Prüfung mehrere Sponsoren, so sind in den Antragsunterlagen genaue Angaben zu den Verantwortlichkeiten jedes einzelnen Sponsors zu übermitteln.

3. Der Antrag ist vom Sponsor oder einem Vertreter des Sponsors zu unterzeichnen. Mit seiner Unterschrift bestä­ tigt der Sponsor, dass er sich von Folgendem überzeugt hat:

a) Die erteilten Auskünfte sind vollständig,

b) die beigefügten Unterlagen vermitteln ein genaues Bild der verfügbaren Informationen und

c) die klinische Prüfung wird nach Maßgabe des Prüfplans durchgeführt, und

d) die klinische Prüfung wird nach Maßgabe dieser Verordnung durchgeführt.

4. Das Antragsdossier für einen Antrag im Sinne von Artikel 11, der sich nur auf die in Teil I des Bewertungsbe­ richts behandelten Aspekte erstreckt, umfasst nur die in den Abschnitten B bis J und Q dieses Anhangs aufge­ führten Unterlagen.

5. Unbeschadet des Artikels 26 umfasst das Antragsdossier für einen Antrag im Sinne von Artikel 11, der sich nur auf die in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte erstreckt, und für das Antragsdossier im Sinne von Artikel 14 nur die in den Abschnitten K bis R dieses Anhangs aufgeführten Unterlagen.

B. ANSCHREIBEN

6. Im Anschreiben werden die EU-Prüfungsnummer und die allgemeine Prüfregistrierungsnummer angegeben und alle besonderen Aspekte der klinischen Prüfung hervorgehoben.

7. Bis auf die folgenden Ausnahmen sind im Anschreiben jedoch keine Angaben zu wiederholen, die bereits im EU-Antragsformular enthalten sind:

a) Besondere Merkmale der Prüfungsteilnehmerpopulation an der klinischen Prüfung, wie z. B. nicht einwilli­ gungsfähige Prüfungsteilnehmer, Minderjährige und schwangere oder stillende Frauen;

b) ob die klinische Prüfung die erstmalige Verabreichung eines neuen Wirkstoffs an Menschen einschließt;

c) ob eine wissenschaftliche Beratung zur klinischen Prüfung oder dem Prüfpräparat durch die Agentur, einen Mitgliedstaat oder ein Drittland erfolgt ist und

d) ob die klinische Prüfung Teil eines pädiatrischen Prüfkonzepts (Paediatric Investigation Plan — PIP) im Sinne von Teil II Kapitel 3 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 ist oder werden soll (sofern die Agentur bereits einen Beschluss zum pädiatrischen Prüfkonzept gefasst hat, enthält das Anschreiben den Link zum Beschluss der Agentur auf deren Website);

e) ob es sich beim Prüfpräparat oder Hilfspräparat um ein Suchtmittel, ein psychotropes Suchtmittel oder radioaktives Arzneimittel handelt;

f) ob das Prüfpräparat aus genetisch veränderten Organismen besteht oder solche enthält;

g) ob der Sponsor für das Prüfpräparat zur Behandlung eines seltenen Leidens eine Ausweisung als Arzneimit­ tel für seltene Leiden erhalten hat;

h) eine umfassende Liste aller Prüfpräparate, einschließlich ihres rechtlichen Status, und eine Liste sämtlicher Hilfspräparate, und

27.5.2014L 158/54 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

i) eine Liste von Medizinprodukten, die in der klinischen Prüfung untersucht werden sollen, jedoch nicht Bestandteil der Prüfpräparate sind, zusammen mit einer Erklärung, ob die Medizinprodukte für ihren Ver­ wendungszweck eine CE-Kennzeichnung besitzen.

8. Im Anschreiben wird darauf hingewiesen, wo die in Nummer 7 aufgelisteten Informationen in den Antragsun­ terlagen zu finden sind.

9. Im Anschreiben wird angegeben, ob die klinische Prüfung von dem Sponsor als minimalinterventionelle klini­ sche Prüfung angesehen wird, wobei dies eingehend zu begründen ist.

10. Im Anschreiben wird angegeben, ob die bei der klinischen Prüfung angewendete Methode erfordert, dass in einer klinischen Prüfung Gruppen von Prüfungsteilnehmern anstelle von einzelnen Prüfungsteilnehmern unter­ schiedliche Prüfpräparate verabreicht werden, und ob demzufolge eine Einwilligung nach Aufklärung in verein­ fachten Verfahren eingeholt wird.

11. Dem Anschreiben ist zu entnehmen, wo die erforderlichen Informationen im Antragsdossier zu finden sind, anhand deren beurteilt werden kann, ob es sich bei einer Nebenwirkung um eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung handelt, also die Referenzinformationen zur Sicherheit.

12. Im Falle einer Wiedervorlage sind im Anschreiben die EU-Prüfungsnummer für den vorherigen Antrag auf eine klinische Prüfung anzugeben und die Änderungen gegenüber der vorigen Einreichung hervorzuheben, und es ist gegebenenfalls anzugeben, wie in der ersten Einreichung mit ungelösten Fragen verfahren wurde.

C. EU-ANTRAGSFORMULAR

13. Das ordnungsgemäß und vollständig ausgefüllte EU-Antragsformular.

D. PRÜFPLAN

14. Im Prüfplan sind Zielsetzung, Aufbau, Methodik, statistische Überlegungen, Zweck und Organisation der klini­ schen Prüfung zu beschreiben.

15. Der Prüfplan ist mit folgenden Angaben zu kennzeichnen:

a) Titel der klinischen Prüfung;

b) EU-Prüfungsnummer;

c) für alle Versionen des Prüfplans spezifische Codenummer des Sponsors (soweit zutreffend);

d) Tag und Versionsnummer, die bei allen Änderungen aktualisiert werden;

e) Kurztitel oder dem Prüfplan zugeordneter Name und

f) Name und Anschrift des Sponsors sowie Name und Funktion des Vertreters bzw. der Vertreter des Sponsors, die zur Unterzeichnung bzw. zu allen wesentlichen Änderungen des Prüfplans ermächtigt sind.

16. Der Prüfplan ist soweit möglich in einem leicht zugänglichen und leicht durchsuchbaren Format abzufassen, anstatt in Form von gescannten Bildern.

17. Der Prüfplan enthält mindestens

a) eine Erklärung, wonach die klinische Prüfung in Einklang mit dem Prüfplan, dieser Verordnung und den Grundsätzen der guten klinischen Praxis durchgeführt wird;

b) eine umfassende Liste aller Prüfpräparate und sämtlicher Hilfspräparate;

c) eine Übersicht der Erkenntnisse von nichtklinischen Studien, die möglicherweise klinische Bedeutung haben, und von anderen klinischen Prüfungen, die für die klinische Prüfung von Bedeutung sind;

d) eine Zusammenfassung der bekannten und potentiellen Risiken und Nutzen, einschließlich einer Evaluie­ rung des erwarteten Nutzens und der erwarteten Risiken, um eine Bewertung gemäß Artikel 6 zu ermög­ lichen; für Prüfungsteilnehmer an einer klinischen Prüfung in einer Notfallsituation werden wissenschaft­ lich fundierte Gründe dokumentiert, die Anlass zu der Annahme geben, dass durch die Teilnahme der Prü­ fungsteilnehmer ein klinisch relevanter Nutzen erreicht werden kann;

e) falls Patienten bei der Gestaltung der klinischen Prüfung beteiligt wurden, eine Beschreibung ihrer Beteili­ gung;

27.5.2014 L 158/55Amtsblatt der Europäischen UnionDE

f) eine Beschreibung und Begründung für die Dosierung, die Dosierungsanleitung, den Verabreichungsweg und die Art ihrer Verabreichung sowie den Behandlungszeitraum für alle Prüf- und Hilfspräparate;

g) eine Erklärung, ob die in der klinischen Prüfung verwendeten Prüf- und Hilfspräparate zugelassen sind; falls sie zugelassen sind, ob sie in der klinischen Prüfung gemäß den Bedingungen ihrer Zulassung zu ver­ wenden sind, und falls sie nicht zugelassen sind, eine Begründung für die Verwendung nicht zugelassener Hilfspräparate in der klinischen Prüfung;

h) eine Beschreibung der Gruppen und Untergruppen der Prüfungsteilnehmer, die an der klinischen Prüfung teilnehmen, gegebenenfalls einschließlich Gruppen von Prüfungsteilnehmern mit besonderen Bedürfnissen z. B. Alter, Geschlecht, Teilnahme von gesunden Freiwilligen, Prüfungsteilnehmer mit seltenen und äußerst seltenen Krankheiten);

i) Verweise auf Literatur und Daten, die für die klinische Prüfung relevant sind und den Hintergrund für die klinische Prüfung bilden;

j) eine Erörterung der Relevanz der klinischen Prüfung, um eine Bewertung gemäß Artikel 6 zu ermög­ lichen;

k) eine Beschreibung der Art der durchzuführenden klinischen Prüfung und eine Erörterung des Aufbaus der Prüfung (gegebenenfalls einschließlich einer schematischen Darstellung von Prüfungsaufbau, -verfahren und -stadien);

l) eine genaue Angabe der eventuellen primären und sekundären Endpunkte, die in der klinischen Prüfung zu messen sind;

m) eine Beschreibung der Maßnahmen, gegebenenfalls einschließlich Randomisierung und Verblindung, die ergriffen wurden, um Verzerrungen so gering wie möglich zu halten;

n) eine Beschreibung der erwarteten Dauer der Teilnahme der Prüfungsteilnehmer und eine Beschreibung von Sequenz und Dauer aller Phasen der klinischen Prüfung, gegebenenfalls einschließlich eines Follow-up;

o) eine klare und unzweideutige Definition, wann die betreffende klinische Prüfung beendet ist, und, falls dies nicht der Tag der letzten Visite des letzten Prüfungsteilnehmers ist, eine genaue Angabe des voraussichtli­ chen Endtags sowie eine Begründung dafür;

p) eine Beschreibung der Kriterien für die Einstellung von Teilen der klinischen Prüfung oder der gesamten klinischen Prüfung;

q) Vorkehrungen für die Handhabung von Randomisierungscodes für die Behandlung bei klinischen Prüfun­ gen und gegebenenfalls Verfahren zu deren Dekodierung;

r) eine Beschreibung der Verfahren zur Ermittlung von Daten, die direkt in die Patientenerhebungsbögen ein­ zugeben sind, die als Quellendaten betrachtet werden;

s) gegebenenfalls eine Beschreibung der Vorkehrungen zur Einhaltung der geltenden Bestimmungen für die Gewinnung, Lagerung und zukünftige Verwendung der von den Prüfungsteilnehmern genommenen biolo­ gischen Proben, sofern diese nicht in einem eigenen Dokument enthalten sind;

t) eine Beschreibung der Vorkehrungen für die Rückverfolgbarkeit, Lagerung, Vernichtung und Rücksendung des Prüfpräparats und des nicht genehmigten Hilfspräparats in Übereinstimmung mit Artikel 51;

u) eine Beschreibung der anzuwendenden statistischen Methoden, gegebenenfalls einschließlich

— eines Zeitplans etwaiger geplanter Zwischenanalysen und der geplanten Anzahl der Prüfungsteilneh­ mer, die in die Prüfung eingebunden werden sollen;

— der Gründe für die Auswahl des Probenumfangs;

— Berechnungen der Aussagekraft der klinischen Prüfung und der klinischen Relevanz;

— des Signifikanzniveaus, das zur Anwendung gelangt;

— der Kriterien für den Abbruch der klinischen Prüfung;

— Verfahrensanweisungen zum Umgang mit fehlenden, nicht verwendeten und zweifelhaften Daten und zur Meldung jeglicher Abweichungen von der ursprünglichen statistischen Planun, und

— der Auswahl der in die Analysen aufzunehmenden Prüfungsteilnehmer;

27.5.2014L 158/56 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

v) eine Beschreibung der Ein- und Ausschlusskriterien für die Prüfungsteilnehmer, einschließlich Kriterien für das Ausscheiden einzelner Prüfungsteilnehmer aus der Behandlung oder der klinischen Prüfung;

w) eine Beschreibung der Verfahren für das Ausscheiden von Prüfungsteilnehmern aus der Behandlung oder der klinischen Prüfung einschließlich Verfahren für die Erhebung von Daten über die ausgeschiedenen Prü­ fungsteilnehmer, Verfahren für die Ersetzung von Prüfungsteilnehmern und die Weiterbeobachtung von Prüfungsteilnehmern, die aus der Behandlung oder der klinischen Prüfung ausgeschieden sind;

x) eine Rechtfertigung der Teilnahme von nicht einwilligungsfähigen Personen oder von sonstigen besonde­ ren Personengruppen wie Minderjährigen;

y) eine Begründung für die Geschlechts- und Altersverteilung der Prüfungsteilnehmer und, wenn ein Geschlecht oder eine Altersgruppe von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen wird oder darin unterre­ präsentiert ist, eine Erläuterung der Gründe dafür und eine Begründung der Ausschlusskriterien;

z) eine ausführliche Beschreibung des Rekrutierungsverfahrens und des Verfahrens für die Einholung der Ein­ willigung nach Aufklärung insbesondere dann, wenn die Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage sind, eine Einwilligung nach Aufklärung abzugeben;

aa) eine Beschreibung der Behandlungen, einschließlich der Arzneimittel, die vor oder während der klinischen Prüfung zulässig oder unzulässig sind;

ab) gegebenenfalls eine Beschreibung der Verfahren zur Kontrolle des Verbleibs von Arzneimitteln bei der Lie­ ferung und Verabreichung von Arzneimitteln an Prüfungsteilnehmer, einschließlich der Aufrechterhaltung der Verblindung;

ac) gegebenenfalls eine Beschreibung der Verfahren zur Überwachung der Einhaltung der prüfungsbezogenen Anforderungen durch die Prüfungsteilnehmer;

ad) eine Beschreibung der Vorkehrungen für die Überwachung der Durchführung der klinischen Prüfung;

ae) eine Beschreibung der Vorkehrungen für die Betreuung der Prüfungsteilnehmer nach Beendigung ihrer Teilnahme an der klinischen Prüfung, sofern die Person eine solche zusätzliche Betreuung aufgrund der Teilnahme an der klinischen Prüfung benötigt und sofern diese sich von der unterscheidet, die bei dem be­ treffenden Gesundheitszustand üblicherweise zu erwarten wäre;

af) eine genaue Angabe der Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter sowie der Methoden und des Zeitplans für die Bewertung, Dokumentation und Analyse dieser Parameter;

ag) eine Beschreibung der ethischen Erwägungen hinsichtlich der klinischen Prüfung, wenn diese nicht anderswo beschrieben wurden;

ah) eine Erklärung des Sponsors (entweder im Prüfplan oder in einem separaten Dokument), in der bestätigt wird, dass die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer und Einrichtungen einer Überwachung, Audits und behördlichen Inspektionen in Verbindung mit der klinischen Prüfung zustimmen und auch direkten Zugang zu Quellendaten und -texten gewähren werden;

ai) eine Beschreibung der Veröffentlichungspolitik;

aj) eine hinreichende Begründung für die Einreichung der Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Prüfungen nach mehr als einem Jahr;

ak) eine Beschreibung der Vorkehrungen für die Einhaltung der geltenden Vorschriften zum Schutz personen­ bezogener Daten, insbesondere der organisatorischen und technischen Maßnahmen, die getroffen werden, um die verarbeiteten Informationen und personenbezogenen Daten vor unbefugtem Zugriff, unbefugter Bekanntgabe, Verbreitung und Veränderung sowie vor Verlust zu schützen;

al) eine Beschreibung der Vorkehrungen zur Wahrung der Vertraulichkeit der Aufzeichnungen und personen­ bezogenen Daten der Prüfungsteilnehmer;

am) eine Beschreibung der Maßnahmen, die im Falle von Verstößen gegen die Datensicherheitsvorschriften zur Begrenzung möglicher nachteiliger Auswirkungen getroffen werden.

18. Wird eine klinische Prüfung mit einem Wirkstoff durchgeführt, der in der Union unter verschiedenen Handels­ bezeichnungen in einer Reihe von zugelassenen Arzneimitteln verfügbar ist, so kann der Prüfplan die Behand­ lung ausschließlich über den Wirkstoff oder über den anatomisch-therapeutisch-chemischen Code (ATC-Code, Ebene 3-5) festlegen, ohne die Handelsbezeichnung für jedes Produkt anzugeben.

27.5.2014 L 158/57Amtsblatt der Europäischen UnionDE

19. Für die Meldung unerwünschter Ereignisse weist der Prüfplan die folgenden Kategorien aus:

a) unerwünschte Ereignisse oder abnorme Laborwerte, die sicherheitsrelevant sind, und die dem Sponsor vom Prüfer mitgeteilt werden müssen, sowie

b) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, bei denen eine unverzügliche Meldung des Prüfers an den Spon­ sor nicht erforderlich ist.

20. Im Prüfplan sind Verfahren festgelegt für

a) die Ermittlung und Dokumentation von unerwünschten Ereignissen durch den Prüfer, und die Meldung rele­ vanter unerwünschter Ereignisse durch den Prüfer an den Sponsor,

b) die Meldung derjenigen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse durch den Prüfer an den Sponsor, die laut Prüfplan keine sofortige Meldung erfordern,

c) die Meldung mutmaßlicher unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen durch den Sponsor an die Eud­ raVigilance-Datenbank und

d) die Weiterbeobachtung von Prüfungsteilnehmern nach Auftreten von Nebenwirkungen, einschließlich Art und Dauer der Weiterbeobachtung.

21. Wenn der Sponsor einen einzigen Sicherheitsbericht für sämtliche in der klinischen Prüfung verwendeten Prüf­ präparate gemäß Artikel 43 Absatz 2 übermitteln will, werden im Prüfplan die Gründe dafür angegeben.

22. Sofern erforderlich, werden im Prüfplan Fragen zur Etikettierung und Entblindung der Prüfpräparate behandelt.

23. Dem Prüfplan wird gegebenenfalls die Charta der Kommission zur Überwachung der Datensicherheit beigefügt.

24. Dem Prüfplan sollte eine Inhaltsangabe des Prüfplans beigefügt werden.

E. PRÜFERINFORMATION

25. Es ist eine dem Stand der Wissenschaft und den internationalen Leitlinienentsprechende Prüferinformation zu übermitteln.

26. Die Prüferinformation soll Prüfern und anderen an der klinischen Prüfung Beteiligten Informationen vermitteln, die ihnen das Verständnis der Gründe für wichtige Merkmale des Prüfplans (z. B. Dosis, Dosishäufigkeit/Dosis­ intervall, Verabreichungsarten und Überwachungsverfahren für die Arzneimittelsicherheit) und deren Einhal­ tung erleichtern.

27. Die Angaben in der Prüferinformation werden in prägnanter, einfacher, objektiver, ausgewogener Form und frei von Werbung dargestellt, sodass ein Kliniker oder Prüfer sie verstehen und eine unvoreingenommene Nutzen- Risiko-Bewertung bezüglich der Angemessenheit der vorgeschlagenen klinischen Prüfung vornehmen kann. Bei ihrer Zusammenstellung sind alle verfügbaren, die Begründung der vorgeschlagenen klinischen Prüfung und die sichere Verwendung des Prüfpräparats in der klinischen Prüfung untermauernde Informationen und Nachweise zu berücksichtigen und in Form von Zusammenfassungen darzulegen.

28. Wenn das Prüfpräparat zugelassen ist und gemäß den Bedingungen der Zulassung verwendet wird, tritt an die Stelle der Prüferinformation die genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (im Folgenden "Fachinformation"). Unterscheiden sich die Anwendungsbedingungen in der klinischen Prüfung von den geneh­ migten, ist die Fachinformation durch eine Zusammenstellung der relevanten klinischen und nichtklinischen Daten zu ergänzen, die die Verwendung des Prüfpräparats in der klinischen Prüfung untermauern. Wird das Prüfpräparat im Prüfplan nur durch seinen Wirkstoff gekennzeichnet, wählt der Sponsor für alle Arzneimittel, die diesen Wirkstoff enthalten und am Ort einer klinischen Prüfung verwendet werden, eine der Prüferinforma­ tion gleichwertige Fachinformation aus.

29. Ist in einer multinationalen klinischen Prüfung das in dem jeweiligen betroffenen Mitgliedstaat zu verwendende Arzneimittel auf nationaler Ebene zugelassen worden und unterscheidet sich die Fachinformation je nach betroffenen Mitgliedstaat, wählt der Sponsor eine Fachinformation für die gesamte klinische Prüfung aus, und zwar diejenige, die für die Gewährleistung der Patientensicherheit am besten geeignet ist.

27.5.2014L 158/58 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

30. Wenn es sich bei der Prüferinformation nicht um eine Fachinformation handelt, hat sie einen deutlich gekenn­ zeichneten Abschnitt "Referenzinformationen zur Sicherheit" zu umfassen. Gemäß den Nummern 10 und 11 des Anhangs III enthalten die Referenzinformationen zur Sicherheit Informationen über das Prüfpräparat sowie Informationen dazu, wie festzulegen ist, welche Nebenwirkungen als erwartete Nebenwirkungen einzustufen sind, sowie Angaben zur Häufigkeit und Art dieser Nebenwirkungen.

F. UNTERLAGEN ZUR KONFORMITÄT DES PRÜFPRÄPARATS MIT DER GUTEN HERSTELLUNGSPRAXIS

31. Bezüglich der Unterlagen zur Konformität mit der guten Herstellungspraxis gilt Folgendes.

32. Es müssen keine Unterlagen übermittelt werden, wenn das Prüfpräparat zugelassen und unverändert ist, unab­ hängig davon, ob es in der Union hergestellt wurde oder nicht.

33. Handelt es sich nicht um ein zugelassenes Prüfpräparat, für das auch keine Zulassung in einem Drittland, das Teilnehmer der "International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use" (Internationale Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln, "ICH") ist, erteilt wurde, und wird es nicht in der Union hergestellt, sind folgende Unterlagen einzureichen:

a) Eine Kopie der Einfuhrerlaubnis gemäß Artikel 61 und

b) die Bescheinigung einer sachkundigen Person in der Union, dass die Herstellung in Konformität mit einer guten Herstellungspraxis erfolgt, die der in der Union mindestens gleichwertig ist, es sei denn, es wurden im Rahmen von Abkommen über die gegenseitige Anerkennung zwischen der Union und Drittländern beson­ dere Regelungen festgelegt.

34. In allen anderen Fällen wird eine Kopie der Erlaubnis gemäß Artikel 61 übermittelt.

35. Bei Verfahren in Verbindung mit den in Artikel 61 Absatz 5 genannten Prüfpräparaten, die nicht einer Erlaub­ nispflicht gemäß Artikel 61 unterliegen, ist die Einhaltung der in Artikel 61 Absatz 6 beschriebenen Bestim­ mungen entsprechend zu belegen.

G. PRÜFPRÄPARATE-DOSSIER

36. Das Prüfpräparate-Dossier muss Angaben zur Qualität, Herstellung und Kontrolle aller Prüfpräparate sowie Daten aus nichtklinischen Studien und aus der klinischen Anwendung enthalten.

1.1. Daten zum Prüfpräparat

Einleitung

37. Bezüglich der Daten kann das Prüfpräparate-Dossier durch andere Dokumente ersetzt werden, die entweder allein oder zusammen mit einem vereinfachten Prüfpräparate-Dossier übermittelt werden. Die Einzelheiten die­ ses "vereinfachten Prüfpräparate-Dossiers" werden unter Abschnitt 1.2 "Vereinfachtes Prüfpräparate-Dossier durch Verweis auf andere Unterlagen" beschrieben.

38. Jeder Abschnitt des Prüfpräparate-Dossiers muss am Anfang ein ausführliches Inhaltsverzeichnis und ein Glos­ sar enthalten.

39. Die Informationen in den Unterlagen zum Prüfpräparat müssen präzise und ihr Umfang nicht unnötig groß sein. Daten sind vorzugsweise in Tabellenform darzustellen; ein kurzer Begleittext verweist auf die wichtigsten Aspekte.

Daten zur Qualität

40. Die zur Qualität übermittelten Daten müssen logisch strukturiert sein, etwa entsprechend dem Format von Modul 3 des Gemeinsamen Technischen Dokuments der ICH.

Nichtklinische Daten zur Pharmakologie und Toxikologie

41. Zum Prüfpräparate-Dossier gehören außerdem Zusammenfassungen der nichtklinischen Daten zur Pharmako­ logie und toxikologischen Daten aller Prüfpräparate, die in der klinischen Prüfung in Einklang mit den interna­ tionalen;Leitlinien verwendet werden. Es enthält eine Referenzliste der durchgeführten Studien und ein ange­ messenes Literaturverzeichnis. Daten sind vorzugsweise in Tabellenform darzustellen, wenn dies angebracht ist; ein kurzer Begleittext verweist auf die wichtigsten Aspekte. Die Zusammenfassungen der durchgeführten Stu­ dien sollten die Beurteilung erlauben, ob sie angemessen waren und nach einem zulässigen Prüfplan durchge­ führt wurden.

27.5.2014 L 158/59Amtsblatt der Europäischen UnionDE

42. Die zur Pharmakologie und Toxikologie übermittelten nichtklinischen Daten müssen logisch strukturiert sein; dazu kann beispielsweise Modul 4 des Gemeinsamen Technischen Dokuments der ICH verwendet werden.

43. Das Prüfpräparate-Dossier muss eine kritische Analyse der Daten, in der auch Datenauslassungen begründet werden, und eine Beurteilung der Sicherheit des Produkts im Kontext der vorgeschlagenen klinischen Prüfung umfassen, und nicht nur einen Sachbericht zu den durchgeführten Studien.

44. Das Prüfpräparate-Dossier enthält eine Erklärung über den Stand hinsichtlich der guten Laborpraxis oder ver­ gleichbare Normen gemäß Artikel 25 Absatz 3.

45. Das für die Toxizitätsstudien verwendete Versuchsmaterial muss im Hinblick auf die qualitativen und quantitati­ ven Verunreinigungsprofile repräsentativ für das Material sein, das in der klinischen Prüfung verwendet wird. Bei der Zubereitung des Versuchsmaterials sind die erforderlichen Kontrollen vorzunehmen, um die Validität der Studie zu untermauern.

Daten zu früheren klinischen Prüfungen und Versuchen am Menschen

46. Daten zu früheren klinischen Prüfungen und Versuchen am Menschen müssen logisch strukturiert sein; dazu kann beispielsweise Modul 5 des Gemeinsamen Technischen Dokuments der ICH verwendet werden.

47. In diesem Abschnitt sind Zusammenfassungen aller verfügbaren Daten aus früheren klinischen Prüfungen und Versuchen am Menschen mit den Prüfpräparaten vorzulegen.

Er muss auch eine Erklärung zur Konformität der früheren klinischen Prüfungen mit der guten klinischen Pra­ xis sowie einen Verweis auf den Eintrag in ein öffentliches Register gemäß Artikel 25 Absatz 6 enthalten.

Gesamtbewertung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses

48. Dieser Abschnitt muss eine kurze Zusammenfassung enthalten, in der die klinischen und nichtklinischen Daten im Hinblick auf mögliche Risiken und den möglichen Nutzen des Prüfpräparats in der vorgeschlagenen klini­ schen Prüfung kritisch analysiert werden, sofern diese Informationen nicht schon Bestandteil des Prüfplans sind. Im letzteren Fall wird auf den einschlägigen Abschnitt des Prüfplans verwiesen. Im Text sind alle vorzeitig beendigten Studien aufgeführt und die Gründe für ihre vorzeitige Beendigung zu erörtern. Bei jeder Bewertung der absehbaren Risiken und des erwarteten Nutzens von Prüfungen an Minderjährigen oder nicht einwilligungs­ fähigen Erwachsenen sind die spezifischen Bestimmungen dieser Verordnung zu berücksichtigen.

49. Wo dies angemessen ist, sind Sicherheitsmargen nicht anhand der verabreichten Dosis zu erörtern, sondern anhand der relativen systemischen Belastung durch das Prüfpräparat. Grundlage hierfür sind vorzugsweise Daten zur Fläche unter der Kurve oder zur Spitzenkonzentration (Cmax) (je nachdem, welche Daten für aussa­ gekräftiger gehalten werden). Außerdem ist die klinische Relevanz aller Ergebnisse von klinischen und nichtkli­ nischen Studien zusammen mit eventuellen Empfehlungen zur weiteren Überwachung von Wirkungen und Sicherheit in den klinischen Prüfungen zu behandeln.

1.2. Vereinfachtes Prüfpräparate-Dossier durch Verweis auf andere Unterlagen

50. Der Antragsteller hat die Möglichkeit, auf andere Unterlagen zu verweisen, die alleine oder mit den vereinfach­ ten Unterlagen zum Prüfpräparat übermittelt wurden.

Möglicher Verweis auf die Prüferinformation

51. Der Antragsteller kann entweder eigenständige Unterlagen zum Prüfpräparat einreichen oder auf die Referen­ zinformationen zur Sicherheit und die Zusammenfassungen von deren vorklinischen und klinischen Teilen auf die Prüferinformation verweisen. Im letzteren Fall müssen die Zusammenfassungen der vorklinischen und klini­ schen Informationen ausreichend detaillierte Daten (vorzugsweise in Tabellenform) enthalten, damit die Asses­ soren zu einer Entscheidung über die potenzielle Toxizität des Prüfpräparates und die Sicherheit seiner Verwen­ dung in der vorgeschlagenen klinischen Prüfung gelangen können. Sind bezüglich eines bestimmten Aspekts der vorklinischen oder klinischen Daten ausführliche Erläuterungen durch Sachverständige oder Erörterungen erforderlich, die über die üblicherweise in der Prüferinformation enthaltenen hinausgehen, muss der Antragstel­ ler die vorklinischen und klinischen Daten als Teil des Prüfpräparate-Dossiers übermitteln.

Möglicher Verweis auf die Fachinformation

52. Der Antragsteller kann die zum Zeitpunkt der Antragstellung geltende Fassung der Fachinformation als Unterla­ gen zum Prüfpräparat übermitteln, wenn eine Zulassung für das Prüfpräparat erteilt wurde. Die genauen Anfor­ derungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Werden neue Daten vorgelegt, ist deutlich darauf hinzuweisen.

27.5.2014L 158/60 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Tabelle 1 — Inhalt des vereinfachten Prüfpräparate-Dossiers

Art der früheren Bewertung Daten zur Qualität NichtklinischeDaten Klinische Daten

Das Prüfpräparat ist zugelassen oder hat eine Zulassung in einem ICH-Land. Seine Verwendung in der klinischen Prüfung erfolgt — gemäß der Fachinformation; Fachinformation

— nicht gemäß der Fachinformation; Fachinformation Gegebenenfalls Gegebenenfalls

— nach Modifizierung (z. B. Verblindung). P + I Fachinformation Fachinformation

Das Prüfpräparat ist für eine andere pharmazeutische Form oder Stärke des Prüfpräparats zugelassen oder hat eine Zulassung in einem ICH-Land und wird von deren Inhaber geliefert.

Fachinformation + P + I

Einstufung Einstufung

Das Prüfpräparat ist nicht zugelassen und hat keine Zulassung in einem ICH-Land, aber der Wirkstoff ist Bestandteil eines zugelassenen Arzneimittels und wird — vom selben Hersteller geliefert; Fachinformation

+ P + I Einstufung Einstufung

— von einem anderen Hersteller geliefert. Fachinformation + W + P + I

Einstufung Einstufung

Das Prüfpräparat war Gegenstand eines früheren Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung, ist im betreffenden Mitgliedstaat zugelassen, ist unverän­ dert und — seit der letzten Änderung des Antrags auf Genehmi­

gung einer klinischen Prüfung sind keine neuen Daten verfügbar geworden;

Verweis auf die frühere Einreichung

— seit der letzten Änderung des Antrags auf Genehmi­ gung einer klinischen Prüfung sind neue Daten ver­ fügbar geworden;

Neue Daten Neue Daten Neue Daten

— wird unter anderen Bedingungen verwendet. Gegebenenfalls Gegebenenfalls Gegebenenfalls

(W: Daten zum Wirkstoff; P: Daten zum Prüfpräparat; I: Zusätzliche Informationen zu Einrichtungen und Ausstattung, der Sicher­ heitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien, neuartigen Hilfsstoffen sowie Lösungsmitteln zur Rekonstitution und Verdünnungs­ mitteln)

53. Wird das Prüfpräparat im Prüfplan durch einen Wirkstoff oder ATC-Code beschrieben (siehe oben, Num­ mer 18), kann der Antragsteller das Prüfpräparate-Dossier für jeden Wirkstoff bzw. für jeden der ATC-Gruppe angehörenden Wirkstoff durch eine repräsentative Fachinformation ersetzen. Alternativ kann der Antragsteller ein Dokument vorlegen, das für jeden Wirkstoff, der im Rahmen der klinischen Prüfung möglicherweise als Prüfpräparat verwendet wird, Informationen enthält, die denen der repräsentativen Fachinformation gleichwer­ tig sind.

1.3. Prüfpräparate-Dossier im Falle eines Placebos

54. Handelt es sich beim Prüfpräparat um ein Placebo, sind lediglich Daten zur Qualität vorzulegen. Zusätzliche Unterlagen sind nicht erforderlich, wenn das Placebo dieselbe Zusammensetzung wie das untersuchte Prüfprä­ parat hat (mit Ausnahme des Wirkstoffs), denselben Hersteller hat und nicht steril ist.

27.5.2014 L 158/61Amtsblatt der Europäischen UnionDE

H. UNTERLAGEN ZUM HILFSPRÄPARAT

55. Unbeschadet des Artikels 65 gelten die in den Abschnitten F und G dargelegten Dokumentationsanforderungen auch für Hilfspräparate. Ist das Hilfspräparat jedoch im betroffenen Mitgliedstaat zugelassen, so sind keine zusätzlichen Angaben erforderlich.

I. WISSENSCHAFTLICHE BERATUNG UND PÄDIATRISCHES PRÜFKONZEPT (PIP)

56. Falls verfügbar ist eine Kopie der Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beratung, die die Agentur, ein Mit­ gliedstaat oder ein Drittland bezüglich der klinischen Prüfung geleistet hat, zu übermitteln.

57. Ist die klinische Prüfung Bestandteil eines gebilligten pädiatrischen Prüfkonzepts, ist eine Kopie des Beschlusses der Agentur, mit dem sie das pädiatrische Prüfkonzept billigt, und die Stellungnahme des Pädiatrieausschusses, sofern diese Dokumente über das Internet nicht uneingeschränkt zugänglich sind, zu übermitteln. Im letzteren Fall reicht die Angabe des Links zu diesen Dokumenten im Anschreiben aus (siehe Abschnitt B).

J. ETIKETTIERUNG DER PRÜFPRÄPARATE

58. Es ist eine inhaltliche Beschreibung der Etikettierung der Prüfpräparate gemäß Anhang VI vorzulegen.

K. VERFAHREN ZUR REKRUTIERUNG DER PRÜFUNGSTEILNEHMER (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT)

59. Sofern nicht im Anschreiben erläutert, sind Verfahren zur Einbeziehung der Prüfungsteilnehmer in einem gesonderten Dokument ausführlich zu beschreiben, und es ist deutlich anzugeben, wie die erste Handlung zur Rekrutierung aussieht.

60. Werden die Prüfungsteilnehmer mittels Werbeanzeigen rekrutiert, so sind Kopien des Werbematerials zu über­ mitteln, einschließlich jeglicher Druckerzeugnisse und Ton- und Bildaufzeichnungen. Die für die Bearbeitung der Antworten auf Werbeanzeigen angewendeten Verfahren sind zu erläutern. Hierzu gehören die Kopien der Mitteilungen, die zur Einladung der Prüfungsteilnehmer zur Teilnahme an der klinischen Prüfung verwendet wurden, und die Verfahren für die Unterrichtung oder Beratung der Bewerber, die für die Teilnahme an der kli­ nischen Prüfung als nicht geeignet befunden wurden.

L. PRÜFUNGSTEILNEHMER-INFORMATION, EINWILLIGUNG NACH AUFKLÄRUNG UND VERFAHREN ZUR EINHOLUNG DER EINWILLIGUNG NACH AUFKLÄRUNG (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT)

61. Alle Informationen, die den Prüfungsteilnehmern (oder gegebenenfalls den gesetzlichen Vertretern) vor ihrer Entscheidung über die Teilnahme bzw. Nichtteilnahme übermittelt wurden, sind ebenso zu übermitteln wie das Formular für die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung oder geeignete alternative Hilfsmittel nach Artikel 29 Absatz 1 für die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.

62. Eine Beschreibung der Verfahren für die Einwilligung nach Aufklärung ist für alle Prüfungsteilnehmer, einzu­ reichen, insbesondere in folgenden Fällen:

a) Bei klinischen Prüfungen mit Minderjährigen oder nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmern sind die Verfahren zur Einwilligung nach Aufklärung des gesetzlichen Vertreters sowie die Beteiligung des minderjäh­ rigen oder nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmers zu beschreiben.

b) Bei Anwendung eines Verfahrens, bei dem die Einwilligung vor unparteiischen Zeugen erteilt wird, sind rele­ vante Informationen zu den Gründen der Inanspruchnahme eines unparteiischen Zeugen, der Auswahl des unparteiischen Zeugen und dem Verfahren zur Einholung der Einwilligung nach Aufklärung vorzulegen.

c) Bei klinischen Prüfungen in Notfallsituationen gemäß Artikel 35 ist das Verfahren zur Einholung der Einwil­ ligung nach Aufklärung des Prüfungsteilnehmers oder des gesetzlichen Vertreters zwecks Weiterführung der klinischen Prüfung zu beschreiben.

d) Bei klinischen Prüfungen in Notfallsituationen gemäß Artikel 35 sind die Verfahren zur Bestimmung und Dokumentierung der Dringlichkeitssituation zu beschreiben.

e) Bei klinischen Prüfungen, bei denen die Methodik der Prüfung erfordert, dass gemäß Artikel 30 Gruppen von Prüfungsteilnehmern anstelle von einzelnen Prüfungsteilnehmern unterschiedliche Prüfpräparate zuge­ wiesen werden und bei denen daher vereinfachte Verfahren zur Einholung der Einwilligung nach Aufklärung zur Anwendung kommen, werden die vereinfachten Verfahren beschrieben.

63. In den in Nummer 62 dargelegten Fällen sind die dem Prüfungsteilnehmer oder seinem gesetzlichen Vertreter bereitgestellten Informationen zu übermitteln.

27.5.2014L 158/62 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

M. EIGNUNG DES PRÜFERS (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT)

64. Zu übermitteln sind: eine Liste der vorgesehenen Prüfstellen, Name und Funktion der Hauptprüfer und die geplante Anzahl der Prüfungsteilnehmer in den Prüfstellen.

65. Außerdem ist eine Beschreibung der Qualifikation der Prüfer anhand eines aktuellen Lebenslaufes und anderer relevanter Dokumente zu übermitteln. Frühere Aus- oder Weiterbildung in Bezug auf die Grundsätze der guten klinischen Praxis oder aus der Arbeit mit klinischen Prüfungen und Patientenbetreuung gewonnene Erfahrungen sind zu beschreiben.

66. Besondere Umstände — wie beispielsweise wirtschaftliche Interessen und die Zugehörigkeit zu Einrichtun­ gen —, die die Unparteilichkeit der Prüfer beeinflussen könnten, sind darzulegen.

N. EIGNUNG DER EINRICHTUNGEN (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT)

67. Es ist eine angemessen begründete schriftliche Erklärung des Leiters der Klinik/Einrichtung in der Prüfstelle oder entsprechend dem System im betroffenen Mitgliedstaat einer anderen zuständigen Person zu übermitteln, in der die Eignung der klinischen Einrichtung für die Art und die Verwendung des Prüfpräparats bestätigt sowie beschrieben wird, inwiefern geeignete Einrichtungen und Geräte und geeignetes Personal zur Verfügung stehen und geeignetes Fachwissen vorhanden ist.

O. NACHWEIS VON VERSICHERUNGS- ODER SONSTIGER DECKUNG FÜR SCHADENSERSATZ (ANGABEN FÜR JEDEN BETROF­ FENEN MITGLIEDSTAAT)

68. Gegebenenfalls ist ein Nachweis einer Versicherung, einer Garantie oder einer ähnlichen Vorkehrung beizubrin­ gen.

P. FINANZIELLE UND SONSTIGE VEREINBARUNGEN (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT)

69. Kurze Beschreibung der Finanzierung der klinischen Prüfung.

70. Es sind Informationen zur finanziellen Vergütung und Entschädigung und zu den an die Prüfungsteilnehmer und Prüfer/die Prüfstelle für die Teilnahme an der klinischen Prüfung gezahlten Entschädigungen zu übermit­ teln.

71. Eine Beschreibung sonstiger Vereinbarungen zwischen dem Sponsor und der Prüfstelle ist zu übermitteln.

Q. NACHWEIS DER ZAHLUNG VON GEBÜHREN (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT)

72. Gegebenenfalls ist ein Nachweis der Zahlung von Gebühren beizubringen.

R. NACHWEIS DAFÜR, DASS DIE DATEN IN EINKLANG MIT DEN DATENSCHUTZVORSCHRIFTEN DER UNION VERARBEITET WERDEN

73. Es ist eine Erklärung des Sponsors oder seines Vertreters vorzulegen, wonach die Daten in Einklang mit der Richtlinie 95/46/EWG erhoben und verarbeitet werden.

27.5.2014 L 158/63Amtsblatt der Europäischen UnionDE

ANHANG II

ANTRAGSUNTERLAGEN FÜR WESENTLICHE ÄNDERUNGEN

A. EINFÜHRUNG UND ALLGEMEINE GRUNDLAGEN

1. Betrifft eine wesentliche Änderung mehr als eine klinische Prüfung desselben Sponsors und desselben Prüfpräpa­ rats, so kann der Sponsor einen einzigen Antrag auf Genehmigung der wesentlichen Änderung stellen. Das Anschreiben enthält ein Verzeichnis aller klinischen Prüfungen, auf die sich der Antrag für eine wesentliche Ände­ rung bezieht, mit den offiziellen EU-Prüfungsnummern und den jeweiligen Identifikationsnummern jeder einzel­ nen dieser klinischen Prüfungen.

2. Der Antrag ist vom Sponsor oder einem Vertreter des Sponsors zu unterzeichnen. Mit seiner Unterschrift bestätigt der Sponsor, dass er sich des Folgendem vergewissert hat:

a) Die erteilten Auskünfte sind vollständig,

b) die beigefügten Unterlagen vermitteln ein genaues Bild der verfügbaren Informationen und

c) die klinische Prüfung wird nach Maßgabe der geänderten Unterlagen durchgeführt.

B. ANSCHREIBEN

3. Das Anschreiben enthält die folgenden Angaben:

a) in der Betreffzeile die EU-Prüfungsnummer, den Titel der klinischen Prüfung sowie die Codenummer für die wesentliche Änderung, die eine eindeutige Identifizierung der wesentlichen Änderung erlaubt; dabei sollte diese Codenummer in den gesamten Antragsunterlagen durchgängig verwendet werden;

b) Identifizierung des Antragstellers;

c) Identifizierung der wesentlichen Änderung (Codenummer des Sponsors für die wesentliche Änderung und Tag). Ein Änderungsantrag kann mehrere Änderungen des Prüfplans oder der zugehörigen wissenschaftlichen Unterlagen betreffen;

d) einen markierten Hinweis auf besondere Aspekte der Änderung und einen Hinweis darauf, wo relevante Infor­ mationen oder Textteile in den ursprünglichen Antragsunterlagen zu finden sind;

e) Hervorheben aller Informationen, die sich auf das den Prüfungsteilnehmern entstehende Risiko auswirken könnten und im Formular für den Antrag auf Genehmigung der Änderung nicht enthalten sind;

f) gegebenenfalls eine Liste aller klinischen Prüfungen, die wesentlich geändert wurden, mit EU-Prüfungsnum­ mern und den jeweiligen Änderungscodenummern.

C. ANTRAGSFORMULAR FÜR ÄNDERUNGEN

4. Das ordnungsgemäß und vollständig ausgefüllte Antragsformular für Änderungen.

D. BESCHREIBUNG DER ÄNDERUNG

5. Die Änderung ist wie folgt zu erläutern und zu verdeutlichen:

a) durch einen Auszug aus den zu ändernden Unterlagen, in dem die alten und neuen Formulierungen durch Markierung im Korrekturmodus erkennbar sind, und einen Auszug nur mit den neuen Formulierungen sowie einer Begründung der Änderungen und

b) ungeachtet des Buchstabens a im Falle, dass die Änderungen so weitverbreitet oder weitreichend sind, dass sie eine völlig neue Fassung der Unterlagen rechtfertigen, durch eine neue Fassung der gesamten Unterlagen (in solchen Fällen sollten die Änderungen der Unterlagen in einer zusätzlichen Tabelle aufgeführt werden, wobei identische Änderungen zusammengefasst werden können).

6. Die neue Fassung der Unterlagen ist durch den Tag und eine neue Versionsnummer gekennzeichnet.

E. ERGÄNZENDE INFORMATIONEN

7. Zusätzliche Informationen umfassen gegebenenfalls mindestens Folgendes:

a) Zusammenfassungen von Daten;

b) eine aktualisierte Gesamtbewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses;

27.5.2014L 158/64 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

c) mögliche Folgen für Prüfungsteilnehmer, die bereits an der klinischen Prüfung teilnehmen;

d) mögliche Folgen für die Bewertung der Ergebnisse;

e) Unterlagen in Zusammenhang mit etwaigen Änderungen der Informationen an die Prüfungsteilnehmer oder deren gesetzliche Vertreter, dem Verfahren der Einwilligung nach Aufklärung, dem Formblatt der Einwilligung nach Aufklärung, den Informationsbögen oder den Einladungsschreiben und

f) eine Begründung der mit dem Antrag auf eine wesentliche Änderung angestrebten Änderungen.

F. AKTUALISIERUNG DES EU-ANTRAGSFORMULARS

8. Sofern eine wesentliche Änderung mit Änderungen der Einträge in dem in Anhang I erwähnten EU-Antragsfor­ mular verbunden ist, sollte eine überarbeitete Version dieses Formulars übermittelt werden. Die von der wesentli­ chen Änderung betroffenen Felder sollten im überarbeiteten Formular markiert werden.

G. NACHWEIS DER ZAHLUNG VON GEBÜHREN (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT)

9. Gegebenenfalls ist ein Nachweis der Zahlung von Gebühren beizubringen.

27.5.2014 L 158/65Amtsblatt der Europäischen UnionDE

ANHANG III

SICHERHEITSBERICHTERSTATTUNG

1. MELDUNG SCHWERWIEGENDER UNERWÜNSCHTER EREIGNISSE VOM PRÜFER AN DEN SPONSOR

1. Sobald die klinische Prüfung beendet ist, braucht der Prüfer die von ihm behandelten Prüfungsteilnehmer nicht mehr aktiv auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen, sofern im Prüfplan nichts anderes vorgesehen ist.

2. MELDUNG MUTMASSLICHER UNERWARTETER SCHWERWIEGENDER NEBENWIRKUNGEN („SUSAR“) VOM SPONSOR AN DIE AGENTUR GEMÄSS ARTIKEL 42

2.1. Unerwünschte Ereignisse und Kausalzusammenhang

2. Derselben Berichtspflicht wie Nebenwirkungen unterliegen auch Medikationsfehler, Schwangerschaften und andere als die im Prüfplan vorgesehenen Verwendungen, einschließlich unsachgemäßer und missbräuchlicher Verwendungen des Präparats.

3. Bei der Festlegung, ob ein unerwünschtes Ereignis eine Nebenwirkung darstellt, ist zu berücksichtigen, ob eine begründete Möglichkeit für die Feststellung eines Kausalzusammenhangs zwischen dem Ereignis und dem Prüf­ präparat besteht, die auf der Analyse der vorliegenden Erkenntnisse beruht.

4. Liegen keine Informationen über einen Kausalzusammenhang vom berichterstattenden Prüfer vor, muss der Sponsor den berichterstattenden Prüfer konsultieren und ihn um Stellungnahme zu dieser Frage bitten. Der Sponsor darf die Einschätzung des Kausalzusammenhangs durch den Prüfer nicht herabstufen. Ist der Sponsor anderer Ansicht über den Kausalzusammenhang als der Prüfer, muss die Meldung die Stellungnahme sowohl des Prüfers als auch des Sponsors enthalten.

2.2. „Erwartet“/„unerwartet“ und Referenzinformationen zur Sicherheit

5. Bei der Festlegung, ob ein unerwünschtes Ereignis unerwartet ist, ist zu berücksichtigen, ob sich durch das Ereignis signifikante neue Informationen über die Spezifität, das häufigere Vorkommen oder den Schweregrad einer bekannten, bereits dokumentierten schwerwiegenden Nebenwirkung ergeben.

6. Die zu erwartenden Nebenwirkungen werden vom Sponsor in den Referenzinformationen zur Sicherheit darge­ legt. Die Erwartungswahrscheinlichkeit wird anhand bereits früher mit dem Wirkstoff beobachteter Ereignisse festgelegt, nicht mit Blick auf die erwarteten pharmakologischen Eigenschaften eines Arzneimittels oder Ereig­ nisse in Zusammenhang mit der Krankheit des Prüfungsteilnehmers.

7. Die Referenzinformationen zur Sicherheit sind in der Fachinformation oder der Prüferinformation enthalten. Im Anschreiben muss darauf verwiesen werden, an welcher Stelle in den Antragsunterlagen sich die Referenzin­ formationen zur Sicherheit befinden. Liegen für das Prüfpräparat Zulassungen in mehreren betroffenen Mit­ gliedstaaten mit verschiedenen Fachinformationen vor, wählt der Sponsor die unter Berücksichtigung der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer am besten geeignete Fachinformation als Referenzinformationen zur Sicher­ heit aus.

8. Die Referenzinformationen zur Sicherheit können sich im Laufe der klinischen Prüfung ändern. Für die Zwecke der Meldung mutmaßlicher unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen gilt die Fassung der Referenzinfor­ mationen zur Sicherheit zur Zeit des Auftretens der mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwir­ kungen. Daher wirkt sich eine Änderung der Referenzinformationen zur Sicherheit auf die Anzahl der zu meld­ enden mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen aus. Für die für die Zwecke des Jahressi­ cherheitsberichts geltenden Referenzinformationen zur Sicherheit siehe Abschnitt 3.

9. Hat der berichterstattende Prüfer Informationen darüber vorgelegt, ob ein Ereignis zu erwarten ist, ist dies vom Sponsor zu berücksichtigen.

2.3. Informationen für die Meldung mutmaßlicher unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen

10. Die Informationen müssen mindestens Folgendes umfassen:

a) gültige EU-Prüfungsnummer;

b) Studiennummer des Sponsors;

c) einen identifizierbaren kodierten Prüfungsteilnehmer;

d) einen identifizierbaren Berichterstatter;

e) eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung;

f) ein verdächtiges Prüfpräparat (einschließlich des Namenscodes des Wirkstoffs);

g) eine Kausalitätsbewertung.

27.5.2014L 158/66 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

11. Darüber hinaus sind zur korrekten elektronischen Verarbeitung des Berichts folgende verwaltungstechnische Informationen vorzulegen:

a) einheitliche Kennnummer des Sicherheitsberichts des Absenders;

b) Eingangstag der ursprünglichen Informationen von der Primärquelle;

c) Eingangstag der neuesten Informationen;

d) die weltweit einheitliche Kennzeichnungsnummer;

e) Kennnummer des Absenders.

2.4. Folgeberichte über mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen

12. Ist die Erstmeldung einer mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung gemäß Artikel 42 Absatz 2 Buchstabe a (tödlich oder lebensbedrohlich) unvollständig, wenn der Sponsor beispielsweise nicht alle Informationen/Bewertungen binnen sieben Tagen vorgelegt hat, muss der Sponsor innerhalb von weiteren acht Tagen einen vollständigen Bericht auf der Grundlage der ursprünglichen Informationen übermitteln.

13. Die Frist für die Erstmeldung (Tag 0 = Di 0) beginnt, sobald die Informationen, die die Mindestkriterien für die Meldung enthalten, beim Sponsor eingegangen sind.

14. Erhält der Sponsor signifikante neue Informationen über einen bereits gemeldeten Fall, wird die Frist wieder auf Tag 0 gesetzt, d. h. auf den Tag des Eingangs der neuen Informationen. Diese Informationen sind binnen 15 Tagen als Folgebericht zu melden.

15. Falls der ursprüngliche Bericht über eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung gemäß Arti­ kel 42 Absatz 2 Buchstabe a (die ursprünglich nicht als tödlich oder lebensbedrohlich betrachtet wurde, sich jedoch dann als tödlich oder lebensbedrohlich erweist) unvollständig ist, wird so rasch wie möglich ein Folgebe­ richt erstellt, jedenfalls aber binnen sieben Tagen, nachdem festgestellt wurde, dass die Nebenwirkung tödlich oder lebensbedrohlich ist. Der Sponsor übermittelt binnen zusätzlichen acht Tagen einen vollständigen Bericht.

16. In Fällen, in denen sich eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung als tödlich oder lebens­ bedrohlich erweist, obwohl sie ursprünglich nicht als solche betrachtet wurde, und noch keine Erstmeldung übermittelt wurde, muss eine kombinierte Meldung erfolgen.

2.5. Entblindete Behandlungszuweisung

17. Der Prüfer entblindet die Behandlungszuweisung eines Prüfungsteilnehmers im Laufe einer klinischen Prüfung nur dann, wenn eine Entblindung für die Sicherheit des Prüfungsteilnehmers relevant ist.

18. Bei der Meldung einer mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung an die Agentur entblindet der Sponsor nur die Behandlungszuweisung des Prüfungsteilnehmers, der von der mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung betroffen ist.

19. Wenn ein Ereignis möglicherweise eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung ist, nimmt der Sponsor nur für diesen Prüfungsteilnehmer eine Entblindung vor. Für die für die Durchführung der klini­ schen Prüfung sonstigen Verantwortlichen (Verwaltung, Aufsicht, Prüfer) und die für Datenanalyse und Ergebni­ sauswertung der klinischen Prüfung bei Prüfungsabschluss Verantwortlichen, wie Biometrie-Personal, muss die Verblindung beibehalten werden.

20. Auf unverblindete Informationen dürfen nur Personen Zugriff haben, die an der Sicherheitsberichterstattung an die Agentur und Überwachungsstellen für Datensicherheit („DSMB“) mitwirken müssen, oder Personen, die während der klinischen Prüfung laufende Sicherheitsbewertungen durchführen.

21. Im Falle von klinischen Prüfungen bei Erkrankungen mit hoher Morbidität oder hoher Mortalität, deren Wirk­ samkeits-Endpunkte auch mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen sein könnten, oder wenn Mortalität oder ein anderes „schwerwiegendes“ Ergebnis (das möglicherweise als mutmaßliche unerwar­ tete schwerwiegende Nebenwirkung gemeldet werden könnte) den Wirksamkeits-Endpunkt in der klinischen Prüfung darstellt, kann jedoch die Integrität der klinischen Prüfung gefährdet werden, wenn systematisch eine Entblindung vorgenommen wird. Unter diesen und ähnlichen Umständen muss der Sponsor im Prüfplan her­ vorheben, welche schwerwiegenden Ereignisse als krankheitsbedingt gelten und nicht einer systematischen Ent­ blindung sowie der Pflicht zur beschleunigten Meldung unterliegen.

22. Wenn sich nach der Entblindung erweist, dass es sich um eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung handelt, gelten die Meldebestimmungen für mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Neben­ wirkungen nach Artikel 42 und Abschnitt 2 dieses Anhangs.

3. JÄHRLICHE SICHERHEITSBERICHTERSTATTUNG DES SPONSORS

23. Der Bericht sollte als Anhang die Referenzinformationen zur Sicherheit enthalten, die zu Beginn des Berichts­ zeitraums galten.

27.5.2014 L 158/67Amtsblatt der Europäischen UnionDE

24. Die zu Beginn des Berichtszeitraums geltenden Referenzinformationen zur Sicherheit dienen während des gesamten Berichtszeitraums als Referenzinformationen zur Sicherheit.

25. Wurden die Referenzinformationen zur Sicherheit während des Berichtszeitraums wesentlich geändert, so müs­ sen diese Änderungen im jährlichen Sicherheitsbericht aufgeführt werden. Außerdem müssen in diesem Fall die geänderten Referenzinformationen zur Sicherheit als Anhang zum Bericht übermittelt werden, zusätzlich zu den zu Beginn des Berichtszeitraums geltenden Referenzinformationen zur Sicherheit. Trotz der Änderung der Referenzinformationen zur Sicherheit dienen die zu Beginn des Berichtszeitraums geltenden Referenzinforma­ tionen zur Sicherheit für den gesamten Berichtszeitraum als Referenzinformationen zur Sicherheit.

27.5.2014L 158/68 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

ANHANG IV

INHALT DER ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE DER KLINISCHEN PRÜFUNG

Die Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Prüfung enthält Informationen zu folgenden Aspekten:

A. ANGABEN ZUR KLINISCHEN PRÜFUNG

1. Identifizierung der klinischen Prüfung (einschließlich Titel der Prüfung und Prüfplan-Codenummer);

2. Kennnummern (einschließlich EU-Prüfungsnummer, weitere Kennnummern);

3. Angaben zum Sponsor (einschließlich wissenschaftlicher und öffentlicher Kontaktstellen);

4. Einzelheiten der pädiatrischen Regulierung (einschließlich Informationen darüber, ob die klinischen Prüfung Teil eines pädiatrischen Prüfkonzepts ist);

5. Phase der Ergebnisanalyse (einschließlich Informationen über einen Tag für die Zwischendatenanalyse, Zwischen- oder Endphase der Analyse, Zeitpunkt des Abschlusses der gesamten klinischen Prüfung). Für klinischen Prüfun­ gen, die an Studien über Prüfpräparate anknüpfen, die bereits genehmigt wurden und gemäß den Zulassungsbe­ dingungen verwendet werden, sollten bei der Zusammenfassung der Ergebnisse auch die in den Gesamtergebnis­ sen der klinischen Prüfung angeführten Bedenken hinsichtlich der einschlägigen Aspekte der Wirksamkeit des Arz­ neimittels erwähnt werden;

6. Allgemeine Informationen zur klinischen Prüfung (einschließlich Informationen über die Hauptziele der Prüfung, Prüfungsaufbau, wissenschaftliche Grundlagen und Erläuterung der Beweggründe für die Prüfung; Zeitpunkt des Beginns der Prüfung, zum Schutz der Prüfungsteilnehmer ergriffene Maßnahmen, Hintergrundtherapie und ver­ wendete statistische Methoden);

7. Gruppe der Prüfungsteilnehmer (einschließlich Informationen zur tatsächlichen Zahl der in die klinischen Prüfung einbezogenen Personen in dem betreffenden Mitgliedstaat, der Union und in Drittländern; Aufschlüsselung nach Altersgruppe und nach Geschlecht);

B. VERWALTUNG DER PRÜFUNGSTEILNEHMER

1. Rekrutierung (einschließlich Informationen über die Anzahl der geprüften, rekrutierten und ausgeschiedenen Prü­ fungsteilnehmer; Einbeziehungs- und Ausschlusskriterien; Angaben zu Randomisierung und Verblindung; verwen­ dete Prüfpräparate);

2. Zeitraum vor der Zuweisung;

3. Zeiträume nach der Zuweisung;

C. BASISMERKMALE

1. Basismerkmale (erforderlich) Alter

2. Basismerkmale (erforderlich) Geschlecht

3. Basismerkmale (optional) studienspezifische Merkmale

D. ENDPUNKTE

1. Endpunktdefinitionen (*)

2. Endpunkt #1

Statistische Analysen

3. Endpunkt #2

Statistische Analysen

27.5.2014 L 158/69Amtsblatt der Europäischen UnionDE

(*) Es sind Informationen zu allen im Prüfplan festgelegten Endpunkten anzugeben.

E. UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE

1. Angaben zu unerwünschten Ereignissen

2. Berichtsgruppe zu unerwünschten Ereignissen

3. Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

4. Nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

F. ZUSÄTZLICHE INFORMATIONEN

1. Allgemeine wesentliche Änderungen

2. Allgemeine Unterbrechungen und Wiederaufnahmen

3. Einschränkungen, Auseinandersetzung mit den Ursachen einer etwaigen Voreingenommenheit sowie von Unge­ nauigkeiten und Vorsichtsmaßnahmen

4. Erklärung der übermittelnden Stelle zur Genauigkeit der übermittelten Informationen

27.5.2014L 158/70 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

ANHANG V

INHALT DER ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE DER KLINISCHEN PRÜFUNG FÜR LAIEN

Die Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Prüfung für Laien enthält Informationen zu folgenden Aspekten:

1. Identifizierung der klinischen Prüfung (einschließlich Titel der Prüfung, Prüfplan-Codenummer, EU-Prüfungsnummer und weiterer Kennnummern)

2. Name und Kontaktangaben des Sponsors

3. Allgemeine Informationen zur klinischen Prüfung (einschließlich darüber, wo und wann die Prüfung durchgeführt wurde, Hauptziele der Prüfung und Erläuterung der Gründe für die Durchführung der Prüfung)

4. Gruppe der Prüfungsteilnehmer (einschließlich Informationen zur tatsächlichen Zahl der in die Prüfung einbezoge­ nen Personen in dem betreffenden Mitgliedstaat, der Union und in Drittländern; Aufschlüsselung nach Altersgruppe und nach Geschlecht, Einbeziehungs- und Ausschlusskriterien)

5. Verwendete Prüfpräparate

6. Beschreibung der Nebenwirkungen und Häufigkeit ihres Auftretens

7. Gesamtergebnisse der klinischen Prüfung

8. Anmerkungen zum Ergebnis der klinischen Prüfung

9. Angabe, ob weiterführende klinischen Prüfungen vorgesehen sind

10. Angabe, wo zusätzliche Informationen zu finden sind

27.5.2014 L 158/71Amtsblatt der Europäischen UnionDE

ANHANG VI

ETIKETTIERUNG DER PRÜF- UND HILFSPRÄPARATE

A. NICHT ZUGELASSENE PRÜFPRÄPARATE

A.1. Allgemeine Bestimmungen

1. Folgende Angaben sind auf der Primärverpackung und der äußeren Umhüllung aufzuführen:

a) Name, Adresse und Telefonnummer des Hauptansprechpartners für Informationen bezüglich des Präparats, der klinischen Prüfung und der Entblindung in Notfallsituationen; dabei kann es sich um den Sponsor, die Vertragsforschungseinrichtung oder den Prüfer handeln (für die Zwecke dieses Anhangs „Hauptansprech­ partner“ genannt);

b) der Name des Wirkstoffs und dessen Stärke oder Konzentration; im Falle verblindeter klinischer Prüfungen ist der Name des Wirkstoffs zusammen mit dem Namen des Komparators bzw. Placebos auf der Verpa­ ckung des nicht zugelassenen Prüfpräparats und des Komparators bzw. Placebos aufzuführen;

c) Darreichungsform, Art der Verabreichung, Menge an Dosierungseinheiten;

d) Chargen- oder Codenummer zur Kennzeichnung von Inhalt und Verpackungsvorgang;

e) Kennnummer der klinischen Prüfung, der Prüfstelle, des Prüfers und des Sponsors erlaubt, sofern diese Angaben nicht an anderer Stelle aufgeführt sind;

f) Identifikationsnummer des Prüfungsteilnehmers/Behandlungsnummer und gegebenenfalls Visitennummer;

g) Name des Prüfers (sofern nicht in a oder e enthalten);

h) Gebrauchsanweisung (es kann auf eine Beilage oder ein anderes erläuterndes Dokument verwiesen werden, die/das für den Prüfungsteilnehmer oder die das Präparat verabreichende Person bestimmt ist);

i) Hinweis „Nur zur Verwendung in klinischen Prüfungen“ oder eine ähnliche Formulierung;

j) Lagerungsbedingungen;

k) Verwendungsdauer (Verfallstag oder gegebenenfalls Tag für Wiederholungsprüfung) — Angaben im Format Monat/Jahr und in einer Unklarheiten ausschließenden Weise und

l) Hinweis „Für Kinder unzugänglich aufbewahren“, außer wenn das Präparat zur Verwendung in Prüfungen bestimmt ist, bei denen es die Prüfungsteilnehmer nicht mit nach Hause nehmen.

2. Symbole oder Piktogramme können zur Verdeutlichung bestimmter oben genannter Angaben verwendet wer­ den. Weitere Angaben und Warn- oder Handhabungshinweise können aufgeführt sein.

3. Adresse und Telefonnummer des Hauptansprechpartners müssen nicht auf dem Etikett erscheinen, wenn den Prüfungsteilnehmern eine Beilage oder Karte mit diesen Informationen ausgehändigt wurde und sie die Anwei­ sung erhalten haben, diese jederzeit bei sich zu tragen.

A.2. Begrenzte Etikettierung der Primärverpackung

A.2.1. Primärverpackung und äußere Umhüllung werden zusammen überreicht

4. Sofern das Präparat dem Prüfungsteilnehmer oder der das Arzneimittel verabreichenden Person in einer Form überreicht wird, bei der Primärverpackung und äußere Umhüllung untrennbar miteinander verbunden sind, und auf der äußeren Umhüllung die in Abschnitt A.1 genannten Angaben aufgeführt sind, erscheinen die fol­ genden Angaben auf der Primärverpackung (oder der verschlossenen Dosiervorrichtung, die die Primärverpa­ ckung enthält):

a) Name des Hauptansprechpartners;

b) Darreichungsform, Verabreichungsweg (bei oralen festen Darreichungsformen nicht zwingend erforderlich), Menge an Dosierungseinheiten und bei Prüfungen ohne Verblindung des Etiketts Bezeichnung/Kennzeichen des Präparats sowie Stärke/Konzentration;

c) Chargen- und/oder Codenummer zur Kennzeichnung von Inhalt und Verpackungsvorgang;

27.5.2014L 158/72 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

d) Kennnummer der klinischen Prüfung, die eine Identifikation der Prüfung, der Prüfstelle, des Prüfers und des Sponsors erlaubt, sofern diese Angaben nicht an anderer Stelle aufgeführt sind;

e) Identifikationsnummer des Prüfungsteilnehmers/Behandlungsnummer und gegebenenfalls Visitennummer und

f) Verwendungsdauer (Verfallstag oder gegebenenfalls Tag für Wiederholungsprüfung) — Angaben im Format Monat und Jahr und in einer Unklarheiten ausschließenden Weise.

A.2.2. Kleine Primärverpackungen

5. Im Falle von Primärverpackungen in Form einer Blisterverpackung oder kleiner Einheiten wie beispielsweise Ampullen, auf denen die in Abschnitt A.1 genannten Angaben nicht möglich sind, trägt die äußere Umhüllung ein Etikett mit diesen Angaben. Die Primärverpackung muss die nachstehenden Angaben aufweisen:

a) Name des Hauptansprechpartners;

b) Verabreichungsweg (bei oralen festen Darreichungsformen nicht zwingend erforderlich) und bei Prüfungen ohne Verblindung des Etiketts Bezeichnung/Kennzeichen des Präparates sowie Stärke/Konzentration;

c) Chargen- oder Codenummer zur Kennzeichnung von Inhalt und Verpackungsvorgang;

d) Kennnummer der klinischen Prüfung, die eine Identifikation der Prüfung, der Prüfstelle, des Prüfers und des Sponsors erlaubt, sofern diese Angaben nicht an anderer Stelle aufgeführt sind;

e) Identifikationsnummer des Prüfungsteilnehmers/Behandlungsnummer und gegebenenfalls Visitennummer und

f) Gebrauchszeitraum (Verfallstag oder gegebenenfalls Tag für Wiederholungsprüfung) — Angaben im Format Monat und Jahr und in einer Unklarheiten ausschließenden Weise.

B. NICHT ZUGELASSENE HILFSPRÄPARATE

6. Folgende Angaben sind auf der Primärverpackung und der äußeren Umhüllung aufzuführen:

a) Name des Hauptansprechpartners;

b) Name des Arzneimittels, gefolgt von der Stärke und der Darreichungsform;

c) eine Aufstellung über die qualitative und quantitative Zusammensetzung der Wirkstoffe je Maßeinheit;

d) Chargen- oder Codenummer zur Kennzeichnung von Inhalt und Verpackungsvorgang;

e) Kennnummer der klinischen Prüfung, die eine Identifikation der Prüfstelle, des Prüfers und des Prüfungsteil­ nehmers erlaubt;

f) Gebrauchsanweisung (es kann auf eine Beilage oder ein anderes erläuterndes Dokument verwiesen werden, die/das für den Prüfungsteilnehmer oder die das Präparat verabreichende Person bestimmt ist);

g) Hinweis „Nur zur Verwendung in klinischen Prüfungen“ oder eine ähnliche Formulierung;

h) Lagerungsbedingungen und

i) Verwendungsdauer (Verfallstag oder gegebenenfalls Tag für Wiederholungsprüfung).

C. ZUSÄTZLICHE KENNZEICHNUNG BEREITS ZUGELASSENER PRÜFPRÄPARATE

7. Folgende Angaben sind gemäß Artikel 67 Absatz 2 auf der Primärverpackung und der äußeren Umhüllung aufzuführen:

a) Name des Hauptansprechpartners;

b) Kennnummer der klinischen Prüfung, die eine Identifikation der Prüfstelle, des Prüfers, des Sponsors und des Prüfungsteilnehmers erlaubt;

c) Hinweis „Nur zur Verwendung in klinischen Prüfungen“ oder eine ähnliche Formulierung.

D. ERSETZEN VON INFORMATIONEN

8. Anders als die in Nummer 9 aufgelisteten Angaben dürfen die in den Abschnitten A, B und C aufgeführten Angaben auf dem Etikett eines Produkts entfallen und durch anderweitige Mechanismen zur Verfügung gestellt werden, z. B. Verwendung eines zentralen elektronischen Randomisierungssystems, Verwendung eines zentra­ len Informationssystems, vorausgesetzt, dass die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der Daten dadurch nicht beeinträchtigt werden. Eine solche Vorgehensweise ist im Prüfplan zu begründen.

27.5.2014 L 158/73Amtsblatt der Europäischen UnionDE

9. Die in den folgenden Nummern genannten Angaben dürfen auf dem Etikett eines Produkts nicht weggelassen werden:

a) Nummer 1, Buchstaben b, c, d, f, j und k;

b) Nummer 4, Buchstaben b, c, e und f;

c) Nummer 5, Buchstaben b, c, e und f;

d) Nummer 6, Buchstaben b, d, e, h und i.

27.5.2014L 158/74 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

ANHANG VII

ÜBEREINSTIMMUNGSTABELLE

Richtlinie 2001/20/EG Vorliegende Verordnung

Artikel 1 Absatz 1 Artikel 1 und Artikel 2 Absatz 1 und Absatz 2 Num­ mern 1, 2 und 4

Artikel 1 Absatz 2 Artikel 2 Absatz 2 Nummer 30

Artikel 1 Absatz 3 Unterabsatz 1 —

Artikel 1 Absatz 3 Unterabsatz 2 Artikel 47 Unterabsatz 3

Artikel 1 Absatz 4 Artikel 47 Unterabsatz 2

Artikel 2 Artikel 2

Artikel 3 Absatz 1 —

Artikel 3 Absatz 2 Artikel 4, 28, 29 und 76

Artikel 3 Absatz 3 Artikel 28 Absatz 1 Buchstabe f

Artikel 3 Absatz 4 Artikel 28 Absatz 1 Buchstabe g

Artikel 4 Artikel 10 Absatz 1, Artikel 28, 29 und 32

Artikel 5 Artikel 10 Absatz 2, Artikel 28, 29 und 31

Artikel 6 Artikel 4 bis 14

Artikel 7 Artikel 4 bis 14

Artikel 8 —

Artikel 9 Artikel 4 bis 14

Artikel 10 Buchstabe a Artikel 15 bis 24

Artikel 10 Buchstabe b Artikel 54

Artikel 10 Buchstabe c Artikel 37 und 38

Artikel 11 Artikel 81

Artikel 12 Artikel 77

Artikel 13 Absatz 1 Artikel 61 Absätze 1 bis 4

Artikel 13 Absatz 2 Artikel 61 Absatz 2

Artikel 13 Absatz 3 Unterabsatz 1 Artikel 62 Absatz 1, Artikel 63 Absätze 1 und 3

Artikel 13 Absatz 3 Unterabsatz 2 Artikel 63 Absatz 1

Artikel 13 Absatz 3 Unterabsatz 3 —

Artikel 13 Absatz 4 Artikel 62 Absatz 2

Artikel 13 Absatz 5 —

Artikel 14 Artikel 66 bis 70

Artikel 15 Absatz 1 Artikel 78 Absätze 1, 2 und 5

Artikel 15 Absatz 2 Artikel 78 Absatz 6

27.5.2014 L 158/75Amtsblatt der Europäischen UnionDE

Richtlinie 2001/20/EG Vorliegende Verordnung

Artikel 15 Absatz 3 —

Artikel 15 Absatz 4 —

Artikel 15 Absatz 5 Artikel 57 und 58, Artikel 78 Absatz 7

Artikel 16 Artikel 41

Artikel 17 Absatz 1 Buchstaben a bis c Artikel 42

Artikel 17 Absatz 1 Buchstabe d —

Artikel 17 Absatz 2 Artikel 43

Artikel 17 Absatz 3 Buchstabe a —

Artikel 17 Absatz 3 Buchstabe b Artikel 44 Absatz 1

Artikel 18 —

Artikel 19 Unterabsatz 1 erster Satz Artikel 75

Artikel 19 Unterabsatz 1 zweiter Satz Artikel 74

Artikel 19 Unterabsatz 2 Artikel 92

Artikel 19 Unterabsatz 3 —

Artikel 20 —

Artikel 21 Artikel 88

Artikel 22 —

Artikel 23 —

Artikel 24 —

27.5.2014L 158/76 Amtsblatt der Europäischen UnionDE

I

(Legislative acts)

REGULATIONS

REGULATION (EU) No 536/2014 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL

of 16 April 2014

on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC

(Text with EEA relevance)

THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EUROPEAN UNION,

Having regard to the Treaty on the Functioning of the European Union, and in particular Articles 114 and 168(4)(c) thereof,

Having regard to the proposal from the European Commission,

After transmission of the draft legislative act to the national parliaments,

Having regard to the opinion of the European Economic and Social Committee (1),

After consulting the Committee of the Regions,

Acting in accordance with the ordinary legislative procedure (2),

Whereas:

(1) In a clinical trial the rights, safety, dignity and well-being of subjects should be protected and the data generated should be reliable and robust. The interests of the subjects should always take priority over all other interests.

(2) In order to allow for independent control as to whether these principles are adhered to, a clinical trial should be subject to prior authorisation.

(3) The existing definition of a clinical trial as contained in Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council (3) should be clarified. For that purpose, the concept of clinical trial should be more precisely defined by introducing the broader concept of ‘clinical study’ of which the clinical trial is a category. That category should be defined on the basis of specific criteria. This approach takes due account of international guidelines, and is in line with the Union law governing medicinal products, which builds on the dichotomy of ‘clinical trial’ and ‘non-interventional study’.

(4) Directive 2001/20/EC aims to simplify and harmonise the administrative provisions governing clinical trials in the Union. However, experience shows that a harmonised approach to the regulation of clinical trials has only been partly achieved. This makes it in particular difficult to perform a given clinical trial in several Member

27.5.2014 L 158/1Official Journal of the European UnionEN

(1) OJ C 44, 15.2.2013, p. 99. (2) Position of the European Parliament of 3 April 2014 (not yet published in the Official Journal) and decision of the Council of 14 April

2014. (3) Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and

administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (OJ L 121, 1.5.2001, p. 34).

States. Scientific development, however, suggests that future clinical trials will target more specific patient popula­ tions, such as subgroups identified through genomic information. In order to include a sufficient number of patients for such clinical trials it may be necessary to involve many, or all, Member States. The new procedures for the authorisation of clinical trials should stimulate the inclusion of as many Member States as possible. There­ fore, in order to simplify the procedures for the submission of an application dossier for the authorisation of a clinical trial, the multiple submission of largely identical information should be avoided and replaced by the submission of one application dossier to all the Member States concerned through a single submission portal. Given that clinical trials carried out in a single Member State are equally important to European clinical research, the application dossier for such clinical trials should also be submitted through that single portal.

(5) As regards Directive 2001/20/EC, experience also indicates that the legal form of a Regulation would present advantages for sponsors and investigators, for example in the context of clinical trials taking place in more than one Member State, since they will be able to rely on its provisions directly, but also in the context of safety reporting and labelling of investigational medicinal products. Divergences of approach among different Member States will be therefore kept to a minimum.

(6) The Member States concerned should cooperate in assessing a request for authorisation of a clinical trial. This co­ operation should not include aspects of an intrinsically national nature, such as informed consent.

(7) In order to avoid administrative delays for starting a clinical trial, the procedure to be used should be flexible and efficient, without compromising patient safety or public health.

(8) The timelines for assessing an application dossier for clinical trials should be sufficient to assess the file while, at the same time, ensuring quick access to new, innovative treatments and ensuring that the Union remains an attractive place for conducting clinical trials. Against this background, Directive 2001/20/EC introduced the concept of tacit authorisation. This concept should be maintained in order to ensure that timelines are adhered to. In the event of a public health crisis, Member States should have the possibility to assess and authorise a clin­ ical trial application swiftly. No minimal timelines for approval should therefore be established.

(9) Clinical trials for the development of orphan medicinal products as defined in Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council (1) and of medicinal products addressed to subjects affected by severe, debilitating and often life-threatening diseases affecting no more than one person in 50 000 in the Union (ultra-rare diseases) should be fostered.

(10) Member States should efficiently assess all clinical trials applications within the given timelines. A rapid yet in- depth assessment is of particular importance for clinical trials concerning medical conditions which are severely debilitating and/or life threatening and for which therapeutic options are limited or non-existent, as in the case of rare and ultra-rare diseases.

(11) The risk to subject safety in a clinical trial mainly stems from two sources: the investigational medicinal product and the intervention. Many clinical trials, however, pose only a minimal additional risk to subject safety compared to normal clinical practice. This is particularly the case where the investigational medicinal product is covered by a marketing authorisation, that is the quality, safety and efficacy has already been assessed in the course of the marketing authorisation procedure" or, if that product is not used in accordance with the terms of the marketing authorisation, that use is evidence- based and supported by published scientific evidence on the safety and effi­ cacy of that product, and the intervention poses only very limited additional risk to the subject compared to normal clinical practice. Those low-intervention clinical trials are often of crucial importance for assessing stand­ ard treatments and diagnoses, thereby optimising the use of medicinal products and thus contributing to a high level of public health. Those clinical trials should be subject to less stringent rules, as regards monitoring, require­ ments for the contents of the master file and traceability of investigational medicinal products. In order to ensure subject safety they should however be subject to the same application procedure as any other clinical trial. The published scientific evidence supporting the safety and efficacy of an investigational medicinal product not used in accordance with the terms of the marketing authorisation could include high quality data published in scien­ tific journal articles, as well as national, regional or institutional treatment protocols, health technology assess­ ment reports or other appropriate evidence.

27.5.2014L 158/2 Official Journal of the European UnionEN

(1) Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products (OJ L 18, 22.1.2000, p. 1).

(12) The Recommendation of the Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD) Council on the Governance of Clinical Trials of 10 December 2012 introduced different risk categories for clinical trials. Those categories are compatible with the categories of clinical trials defined in this Regulation as the OECD Categories A and B(1) correspond to the definition of a low-intervention clinical trial as set out in this Regulation, and the OECD Categories B(2) and C correspond to the definition of a clinical trial as set out in this Regulation.

(13) The assessment of the application for a clinical trial should address in particular the anticipated therapeutic and public health benefits (relevance) and the risk and inconvenience for the subject. In respect of the relevance, various aspects should be taken into account, including whether the clinical trial has been recommended or imposed by regulatory authorities in charge of the assessment of medicinal products and the authorisation of their placing on the market and whether surrogate end-points, when they are used, are justified.

(14) Unless otherwise justified in the protocol, the subjects participating in a clinical trial should represent the popula­ tion groups, for example gender and age groups, that are likely to use the medicinal product investigated in the clinical trial.

(15) In order to improve treatments available for vulnerable groups such as frail or older people, people suffering from multiple chronic conditions, and people affected by mental health disorders, medicinal products which are likely to be of significant clinical value should be fully and appropriately studied for their effects in these specific groups, including as regards requirements related to their specific characteristics and the protection of the health and well-being of subjects belonging to these groups.

(16) The authorisation procedure should provide for the possibility to extend the timelines for the assessment in order to allow the sponsor to address questions or comments raised during the assessment of the application dossier. Moreover, it should be ensured that, within the extension period, there is always sufficient time for assessing the additional information submitted.

(17) The authorisation to conduct a clinical trial should address all aspects of subject protection and data reliability and robustness. That authorisation should therefore be contained in a single administrative decision by the Member State concerned.

(18) It should be left to the Member State concerned to determine the appropriate body or bodies to be involved in the assessment of the application to conduct a clinical trial and to organise the involvement of ethics committees within the timelines for the authorisation of that clinical trial as set out in this Regulation. Such decisions are a matter of internal organisation for each Member State. When determining the appropriate body or bodies, Member States should ensure the involvement of laypersons, in particular patients or patients' organisations. They should also ensure that the necessary expertise is available. In accordance with international guidelines, the assessment should be done jointly by a reasonable number of persons who collectively have the necessary qualifi­ cations and experience. The persons assessing the application should be independent of the sponsor, the clinical trial site, and the investigators involved, as well as free from any other undue influence.

(19) The assessment of applications for the authorisation of clinical trials should be conducted on the basis of appro­ priate expertise. Specific expertise should be considered when assessing clinical trials involving subjects in emer­ gency situations, minors, incapacitated subjects, pregnant and breastfeeding women and, where appropriate, other identified specific population groups, such as elderly people or people suffering from rare and ultra rare diseases.

(20) In practice, sponsors do not always have all the information needed for submitting a complete application for authorisation of a clinical trial in all of the Member States where a clinical trial is eventually going to be conducted. It should be possible for sponsors to submit an application solely on the basis of documents assessed jointly by those Member States where the clinical trial might be conducted.

(21) The sponsor should be allowed to withdraw the application for authorisation of a clinical trial. To ensure the reli­ able functioning of the assessment procedure, however, an application for authorisation of a clinical trial should be withdrawn only for the entire clinical trial. It should be possible for the sponsor to submit a new application for authorisation of a clinical trial following the withdrawal of an application.

27.5.2014 L 158/3Official Journal of the European UnionEN

(22) In practice, in order to reach recruitment targets or for other reasons, sponsors may have an interest in extending the clinical trial to an additional Member States after the initial authorisation of the clinical trial. An authorisation mechanism should be provided to allow for such extension, while avoiding the re-assessment of the application by all the Member States concerned which were involved in the initial authorisation of the clinical trial.

(23) Clinical trials are usually subject to many modifications after they have been authorised. Those modifications may relate to the conduct, the design, the methodology, the investigational or auxiliary medicinal product, or the investigator or clinical trial site involved. Where those modifications have a substantial impact on the safety or rights of the subjects or on the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial, they should be subject to an authorisation procedure similar to the initial authorisation procedure.

(24) The content of the application dossier for authorisation of a clinical trial should be harmonised in order to ensure that all Member States have the same information available and to simplify the application process for clinical trials.

(25) In order to increase transparency in the area of clinical trials, data from a clinical trial should only be submitted in support of a clinical trial application if that clinical trial has been recorded in a publicly accessible and free of charge database which is a primary or partner registry of, or a data provider to, the international clinical trials registry platform of the World Health Organization (WHO ICTRP). Data providers to the WHO ICTRP create and manage clinical trial records in a manner that is consistent with the WHO registry criteria. Specific provision should be made for data from clinical trials started before the date of application of this Regulation.

(26) It should be left to Member States to establish the language requirements for the application dossier. To ensure that the assessment of the application for authorisation of a clinical trial functions smoothly, Member States should consider accepting a commonly understood language in the medical field as the language for the docu­ mentation not destined for the subject.

(27) Human dignity and the right to the integrity of the person are recognised in the Charter of Fundamental Rights of the European Union (the ‘Charter’). In particular, the Charter requires that any intervention in the field of biology and medicine cannot be performed without free and informed consent of the person concerned. Directive 2001/20/EC contains an extensive set of rules for the protection of subjects. These rules should be upheld. Regarding the rules concerning the determination of the legally designated representatives of incapacitated persons and minors, those rules diverge in Member States. It should therefore be left to Member States to deter­ mine the legally designated representatives of incapacitated persons and minors. Incapacitated subjects, minors, pregnant women and breastfeeding women require specific protection measures.

(28) An appropriately qualified medical doctor or, where appropriate, a qualified dental practitioner should be respon­ sible for all medical care provided to the subject, including the medical care provided by other medical staff.

(29) It is appropriate that universities and other research institutions, under certain circumstances that are in accord­ ance with the applicable law on data protection, be able to collect data from clinical trials to be used for future scientific research, for example for medical, natural or social sciences research purposes. In order to collect data for such purposes it is necessary that the subject gives consent to use his or her data outside the protocol of the clinical trial and has the right to withdraw that consent at any time. It is also necessary that research projects based on such data be made subject to reviews that are appropriate for research on human data, for example on ethical aspects, before being conducted.

(30) In accordance with international guidelines, the informed consent of a subject should be in writing. When the subject is unable to write, it may be recorded through appropriate alternative means, for instance through audio or video recorders. Prior to obtaining informed consent, the potential subject should receive information in a prior interview in a language which is easily understood by him or her. The subject should have the opportunity to ask questions at any moment. Adequate time should be provided for the subject to consider his or her deci­ sion. In view of the fact that in certain Member States the only person qualified under national law to perform an interview with a potential subject is a medical doctor while in other Member States this is done by other profes­ sionals, it is appropriate to provide that the prior interview with a potential subject should be performed by a member of the investigating team qualified for this task under the national law of the Member State where the recruitment takes place.

27.5.2014L 158/4 Official Journal of the European UnionEN

(31) In order to certify that informed consent is given freely, the investigator should take into account all relevant circumstances which might influence the decision of a potential subject to participate in a clinical trial, in particu­ lar whether the potential subject belongs to an economically or socially disadvantaged group or is in a situation of institutional or hierarchical dependency that could inappropriately influence her or his decision to participate.

(32) This Regulation should be without prejudice to national law requiring that, in addition to the informed consent given by the legally designated representative, a minor who is capable of forming an opinion and assessing the information given to him or her, should himself or herself assent in order to participate in a clinical trial.

(33) It is appropriate to allow that informed consent be obtained by simplified means for certain clinical trials where the methodology of the trial requires that groups of subjects rather than individual subjects are allocated to receive different investigational medicinal products. In those clinical trials the investigational medicinal products are used in accordance with the marketing authorisations, and the individual subject receives a standard treatment regardless of whether he or she accepts or refuses to participate in the clinical trial, or withdraws from it, so that the only consequence of non-participation is that data relating to him or her are not used for the clinical trial. Such clinical trials, which serve to compare established treatments, should always be conducted within a single Member State.

(34) Specific provisions should be defined for the protection of pregnant and breastfeeding women participating in clinical trials and in particular when the clinical trial does not have the potential to produce results of direct benefit to her or to her embryo, foetus or child after birth.

(35) Persons performing mandatory military service, persons deprived of liberty, persons who, due to a judicial deci­ sion, cannot take part in clinical trials, and persons, who due to their age, disability or state of health are reliant on care and for that reason accommodated in residential care institutions, that is accommodations providing an uninterrupted assistance for persons who necessitate such assistance, are in a situation of subordination or factual dependency and therefore may require specific protective measures. Member States should be allowed to maintain such additional measures.

(36) This Regulation should provide for clear rules concerning informed consent in emergency situations. Such situ­ ations relate to cases where for example a patient has suffered a sudden life-threatening medical condition due to multiple traumas, strokes or heart attacks, necessitating immediate medical intervention. For such cases, interven­ tion within an ongoing clinical trial, which has already been approved, may be pertinent. However, in certain emergency situations, it is not possible to obtain informed consent prior to the intervention. This Regulation should therefore set clear rules whereby such patients may be enrolled in the clinical trial under very strict condi­ tions. In addition, the said clinical trial should relate directly to the medical condition because of which it is not possible within the therapeutic window to obtain prior informed consent from the subject or from his or her legally designated representative. Any previously expressed objection by the patient should be respected, and informed consent from the subject or from his or her legally designated representative should be sought as soon as possible.

(37) In order to allow patients to assess possibilities to participate in a clinical trial, and to allow for effective supervi­ sion of a clinical trial by the Member State concerned, the start of the clinical trial, the end of the recruitment of subjects for the clinical trial and the end of the clinical trial should be notified. In accordance with international standards, the results of the clinical trial should be reported within one year from the end of the clinical trial.

(38) The date of the first act of recruitment of a potential subject is the date on which the first act of the recruitment strategy described in the protocol was performed, e. g. the date of a contact with a potential subject or the date of the publication of an advertisement for a particular clinical trial.

(39) The sponsor should submit a summary of the results of the clinical trial together with a summary that is under­ standable to a layperson, and the clinical study report, where applicable, within the defined timelines. Where it is not possible to submit the summary of the results within the defined timelines for scientific reasons, for example when the clinical trial is still ongoing in third countries and data from that part of the trial are not available, which makes a statistical analysis not relevant, the sponsor should justify this in the protocol and specify when the results are going to be submitted.

27.5.2014 L 158/5Official Journal of the European UnionEN

(40) In order for the sponsor to assess all potentially relevant safety information, the investigator should, as a rule, report to him all serious adverse events.

(41) The sponsor should assess the information received from the investigator, and report safety information on serious adverse events which are suspected unexpected serious adverse reactions to the European Medicines Agency (‘the Agency’).

(42) The Agency should forward that information to the Member States for them to assess it.

(43) The members of the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) have agreed on a detailed set of guidelines on good clinical practice which is an internationally accepted standard for designing, conducting, recording and reporting clinical trials, consistent with principles that have their origin in the World Medical Association's Declaration of Helsinki. When designing, conducting, recording and reporting clinical trials, detailed questions may arise as to the appropriate quality standard. In such a case, the ICH guidelines on good clinical practice should be taken appropriately into account for the application of the rules set out in this Regulation, provided that there is no other specific guidance issued by the Commission and that those guidelines are compatible with this Regulation.

(44) The conduct of a clinical trial should be adequately monitored by the sponsor in order to ensure the reliability and robustness of the results. Monitoring may also contribute to subject safety, taking into account the character­ istics of the clinical trial and respect for fundamental rights of subjects. When establishing the extent of moni­ toring, the characteristics of the clinical trial should be taken into account.

(45) The individuals involved in conducting a clinical trial, in particular investigators and other healthcare profes­ sionals, should be sufficiently qualified to perform their tasks, and the facilities where a clinical trial is to be conducted should be suitable for that clinical trial.

(46) In order to ensure subject safety and the reliability and robustness of data from clinical trials, it is appropriate to provide that there should be arrangements for traceability, storage, return and destruction of investigational medi­ cinal products, depending on the nature of the clinical trial. For the same reasons, there should also be such arrangements for unauthorised auxiliary medicinal products.

(47) During a clinical trial, a sponsor may become aware of serious breaches of the rules for the conduct of that clin­ ical trial. This should be reported to the Member States concerned in order for action to be taken by those Member States, where necessary.

(48) Apart from the reporting of suspected unexpected serious adverse reactions, there may be other events which are relevant in terms of benefit-risk balance and which should be reported in a timely manner to the Member States concerned. It is important for subject safety that, in addition to serious adverse events and reactions, all unex­ pected events that might materially influence the benefit-risk assessment of the medicinal product or that would lead to changes in the administration of a medicinal product or in overall conduct of a clinical trial are notified to the Member States concerned. Examples of such unexpected events include an increase in the rate of occur­ rence of expected serious adverse reactions which may be clinically important, a significant hazard to the patient population, such as lack of efficacy of a medicinal product, or a major safety finding from a newly completed animal study (such as carcinogenicity).

(49) Where unexpected events require an urgent modification of a clinical trial, it should be possible for the sponsor and the investigator to take urgent safety measures without awaiting prior authorisation. If such measures consti­ tute a temporary halt of the clinical trial, the sponsor should apply for a substantial modification before restarting the clinical trial.

(50) In order to ensure compliance of the conduct of a clinical trial with the protocol, and in order for investigators to be informed about the investigational medicinal products they administer, the sponsor should supply the inves­ tigators with an investigator's brochure.

27.5.2014L 158/6 Official Journal of the European UnionEN

(51) The information generated in a clinical trial should be recorded, handled and stored adequately for the purpose of ensuring subject rights and safety, the robustness and reliability of the data generated in the clinical trial, accu­ rate reporting and interpretation, effective monitoring by the sponsor and effective inspection by Member States.

(52) In order to be able to demonstrate compliance with the protocol and with this Regulation, a clinical trial master file, containing relevant documentation to allow effective supervision (monitoring by the sponsor and inspection by Member States), should be kept by the sponsor and by the investigator. The clinical trial master file should be archived appropriately to allow for supervision after the clinical trial has ended.

(53) Where there are problems with respect to the availability of authorised auxiliary medicinal products, unauthorised auxiliary medicinal products may be used in a clinical trial in justified cases. The price of the authorised auxiliary medicinal product should not be considered as having an effect on the availability of such medicinal products.

(54) Medicinal products intended for research and development trials fall outside the scope of Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council (1). Such medicinal products include medicinal products used in the context of a clinical trial. They should be covered by specific rules taking account of their peculiarities. In establishing these rules, a distinction should be made between investigational medicinal products (the tested product and its reference products, including placebos) and auxiliary medicinal products (medicinal products used in the context of a clinical trial but not as investigational medicinal products), such as medicinal products used for background treatment, challenge agents, rescue medication, or used to assess end-points in a clinical trial. Auxiliary medicinal products should not include concomitant medications, that is medications unrelated to the clinical trial and not relevant for the design of the clinical trial.

(55) In order to ensure subject safety and the reliability and robustness of data generated in a clinical trial, and in order to allow for the distribution of investigational and auxiliary medicinal products to clinical trial sites throughout the Union, rules on the manufacturing and import of both investigational and auxiliary medicinal products should be established. As is already the case for Directive 2001/20/EC, those rules should reflect the existing rules of good manufacturing practices for products covered by Directive 2001/83/EC. In some specific cases, it should be possible to allow deviations from those rules in order to facilitate the conduct of a clinical trial. Therefore, the applicable rules should allow for some flexibility, provided that subject safety, as well as relia­ bility and robustness of the data generated in the clinical trial are not compromised.

(56) The requirement to hold an authorisation for manufacture or import of investigational medicinal products should not apply to the preparation of investigational radiopharmaceuticals from radionuclide generators, kits or radio­ nuclide precursors in accordance with the manufacturer's instructions for use in hospitals, health centres or clinics taking part in the same clinical trial in the same Member State.

(57) Investigational and auxiliary medicinal products should be appropriately labelled in order to ensure subject safety and the reliability and robustness of data generated in clinical trials, and in order to allow for the distribution of those products to clinical trial sites throughout the Union. The rules for labelling should be adapted to the risks to subject safety and the reliability and robustness of data generated in clinical trials. Where the investigational or auxiliary medicinal product have already been placed on the market as an authorised medicinal product in accordance with Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council (2), as a general rule no additional labelling should be required for clinical trials that do not involve the blinding of the label. Moreover, there are specific products, such as radiopharmaceuticals used as diagnostic inves­ tigational medicinal product, where the general rules on labelling are inappropriate in view of the very controlled setting of the use of radiopharmaceuticals in clinical trials.

(58) In order to ensure clear responsibilities, the concept of a ‘sponsor’ of a clinical trial, in line with international guidelines, was introduced by Directive 2001/20/EC. This concept should be upheld.

(59) In practice, there may be loose, informal networks of researchers or research institutions which jointly conduct a clinical trial. Those networks should be able to be co-sponsors of a clinical trial. In order not to weaken the

27.5.2014 L 158/7Official Journal of the European UnionEN

(1) Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67).

(2) Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (OJ L 136, 30.4.2004, p. 1.)

concept of responsibility in a clinical trial, where a clinical trial has several sponsors, they should all be subject to the obligations of a sponsor under this Regulation. However, the co-sponsors should be able to split up the responsibilities of the sponsor by contractual agreement.

(60) In order to ensure that enforcement action may be taken by Member States and that legal proceedings may be brought in appropriate cases, it is appropriate to provide that sponsors that are not established in the Union should be represented by a legal representative in the Union. However in view of the divergent approaches of the Member States as regards civil and criminal liability, it is appropriate to leave to each Member State concerned, as regards its territory, the choice as to whether or not to require such a legal representative, provided that at least a contact person is established in the Union.

(61) Where, in the course of a clinical trial, damage caused to the subject leads to the civil or criminal liability of the investigator or the sponsor, the conditions for liability in such cases, including issues of causality and the level of damages and sanctions, should remain governed by national law.

(62) In clinical trials compensation should be ensured for damages successfully claimed in accordance with the applic­ able laws. Therefore Member States should ensure that systems for compensation for damages suffered by a subject are in place which are appropriate to the nature and the extent of the risk.

(63) The Member State concerned should be given the power to revoke the authorisation of a clinical trial, suspend a clinical trial or require the sponsor to modify a clinical trial.

(64) In order to ensure compliance with this Regulation, Member States should be able to conduct inspections and should have adequate inspection capacities.

(65) The Commission should be able to control whether Member States correctly supervise compliance with this Regulation. Moreover, the Commission should be able to control whether regulatory systems of third countries ensure compliance with the specific provisions of this Regulation and Directive 2001/83/EC concerning clinical trials conducted in third countries.

(66) In order to streamline and facilitate the flow of information between sponsors and Member States as well as between Member States, the Agency should, in collaboration with Member States and the Commission, set up and maintain an EU database, accessed through an EU portal.

(67) In order to ensure a sufficient level of transparency in the clinical trials, the EU database should contain all rele­ vant information as regards the clinical trial submitted through the EU portal. The EU database should be publicly accessible and data should be presented in an easily searchable format, with related data and documents linked together by the EU trial number and with hyperlinks, for example linking together the summary, the layperson's summary, the protocol and the clinical study report of one clinical trial, as well as linking to data from other clin­ ical trials which used the same investigational medicinal product. All clinical trials should be registered in the EU database prior to being started. As a rule, the start and end dates of the recruitment of subjects should also be published in the EU database. No personal data of data subjects participating in a clinical trial should be recorded in the EU database. The information in the EU database should be public, unless specific reasons require that a piece of information should not be published, in order to protect the right of the individual to private life and the right to the protection of personal data, recognised by Articles 7 and 8 of the Charter. Publicly available infor­ mation contained in the EU database should contribute to protecting public health and fostering the innovation capacity of European medical research, while recognising the legitimate economic interests of sponsors.

(68) For the purposes of this Regulation, in general the data included in a clinical study report should not be consid­ ered commercially confidential once a marketing authorisation has been granted, the procedure for granting

27.5.2014L 158/8 Official Journal of the European UnionEN

themarketing authorisation has been completed, the application for marketing authorisation has been withdrawn. In addition, the main characteristics of a clinical trial, the conclusion on Part I of the assessment report for the authorisation of a clinical trial, the decision on the authorisation of a clinical trial, the substantial modification of a clinical trial, and the clinical trial results including reasons for temporary halt and early termination, in general, should not be considered confidential.

(69) Within a Member State, there may be several bodies involved in the authorisation of clinical trials. In order to allow for effective and efficient cooperation between Member States, each Member State should designate one contact point.

(70) The authorisation procedure set out in this Regulation is largely controlled by Member States. Nevertheless, the Commission and the Agency should support the good functioning of that procedure, in accordance with this Regulation.

(71) In order to carry out the activities provided for in this Regulation, Member States should be allowed to levy fees. However, Member States should not require multiple payments to different bodies involved in the assessment, in a given Member State, of an application for authorisation of a clinical trial.

(72) In order to ensure uniform conditions for the implementation of this Regulation, implementing powers should be conferred on the Commission in respect of the establishment and modification of rules on cooperation between the Member States when assessing the information provided by the sponsor on the Eudravigilance data­ base and the specification of detailed arrangements for inspection procedures. Those powers should be exercised in accordance with Regulation (EU) No 182/2011 of the European Parliament and of the Council (1).

(73) In order to supplement or amend certain non-essential elements of this Regulation, the power to adopt acts in accordance with Article 290 of the Treaty on the Functioning of the European Union (TFEU) should be delegated to the Commission in respect of: the amendment of Annexes I, II, IV and V to this Regulation in order to adapt them to technical progress or to take account of international regulatory developments in which the Union or the Member States are involved, in the field of clinical trials; the amendment of Annex III in order to improve the information on the safety of medicinal products, to adapt technical requirements to technical progress or to take account of international regulatory developments in the field of safety requirements in clinical trials endorsed by bodies in which the Union or the Member States participate; the specification of the principles and guidelines of good manufacturing practice and the detailed arrangements for inspection for ensuring the quality of investiga­ tional medicinal products; the amendment of Annex VI in order to ensure subject safety and the reliability and robustness of data generated in a clinical trial or to take account of technical progress. It is of particular impor­ tance that the Commission carry out appropriate consultations during its preparatory work, including at expert level. The Commission, when preparing and drawing-up delegated acts, should ensure a simultaneous, timely and appropriate transmission of relevant documents to the European Parliament and to the Council.

(74) Directive 2001/83/EC provides that that Directive does not affect the application of national legislation prohi­ biting or restricting the sale, supply or use of medicinal products as abortifacients. Directive 2001/83/EC provides that national legislation prohibiting or restricting the use of any specific type of human or animal cells is not, in principle, affected by either that Directive or any of the Regulations referred to therein. Likewise, this Regulation should not affect national law prohibiting or restricting the use of any specific type of human or animal cells, or the sale, supply or use of medicinal products used as abortifacients. In addition, this Regulation should not affect national law prohibiting or restricting the sale, supply or use of medicinal products containing narcotic substances within the meaning of the relevant international conventions in force such as the Single Convention on Narcotic Drugs of 1961 of the United Nations. Member States should communicate those national provisions to the Commission.

(75) Directive 2001/20/EC provides that no gene therapy trials may be carried out which result in modifications to the subject's germ line genetic identity. It is appropriate to maintain that provision.

27.5.2014 L 158/9Official Journal of the European UnionEN

(1) Regulation (EU) No 182/2011 of the European Parliament and of the Council of 16 February 2011 laying down the rules and general principles concerning mechanisms for control by Member States of the Commission's exercise of implementing powers (OJ L 55, 28.2.2011, p. 13).

(76) Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council (1) applies to the processing of personal data carried out in the Member States within the framework of this Regulation, under the supervision of the Member States competent authorities, in particular the public independent authorities designated by the Member States and Regulation (EC) No 45/2001 of the European Parliament and of the Council (2) applies to the processing of personal data carried out by the Commission and the Agency within the framework of this Regulation, under the supervision of the European Data Protection Supervisor. Those instruments strengthen personal data protection rights, encompassing the right to access, rectification and withdrawal, as well as specify the situations when restriction on those rights may be imposed. With a view to respecting those rights, while safeguarding the robust­ ness and reliability of data from clinical trials used for scientific purposes and the safety of subjects participating in clinical trials, it is appropriate to provide that, without prejudice to Directive 95/46/EC, the withdrawal of informed consent should not affect the results of activities already carried out, such as the storage and use of data obtained on the basis of informed consent before withdrawal.

(77) Subjects should not have to pay for investigational medicinal products, auxiliary medicinal products, medical devices used for their administration and procedures specifically required by the protocol, unless the law of the Member State concerned provides otherwise.

(78) The authorisation procedure set out in this Regulation should apply as soon as possible, in order for sponsors to reap the benefits of a streamlined authorisation procedure. However, in view of the importance of the extensive IT functionalities required for the authorisation procedure, it is appropriate to provide that this Regulation should only become applicable once it has been verified that the EU portal and the EU database are fully functional.

(79) Directive 2001/20/EC should be repealed to ensure that only one set of rules applies to the conduct of clinical trials in the Union. In order to facilitate the transition to the rules set out in this Regulation, sponsors should be allowed to start and conduct a clinical trial in accordance with Directive 2001/20/EC during a transitional period.

(80) This Regulation is in line with the major international guidance documents on clinical trials, such as the 2008 version of the World Medical Association's Declaration of Helsinki and good clinical practice, which has its origins in the Declaration of Helsinki.

(81) As regards Directive 2001/20/EC, experience also shows that a large proportion of clinical trials are conducted by non-commercial sponsors. Non-commercial sponsors frequently rely on funding which comes partly or entirely from public funds or charities. In order to maximise the valuable contribution of such non-commercial sponsors and to further stimulate their research but without compromising the quality of clinical trials, measures should be taken by Member States to encourage clinical trials conducted by those sponsors.

(82) This Regulation is based on the double legal basis of Articles 114 and 168(4)(c) TFEU. It aims at achieving an internal market as regards clinical trials and medicinal products for human use, taking as a base a high level of protection of health. At the same time, this Regulation sets high standards of quality and safety for medicinal products in order to meet common safety concerns as regards these products. Both objectives are being pursued simultaneously. These two objectives are inseparably linked and one is not secondary to another. Regarding Article 114 TFEU, this Regulation harmonises the rules for the conduct of clinical trials in the Union, therefore ensuring the functioning of the internal market in view of the conduct of a clinical trial in several Member States, the acceptability throughout the Union of data generated in a clinical trial and submitted in the application for the authorisation of another clinical trial or of the placing on the market of a medicinal product, and the free movement of medicinal products used in the context of a clinical trial. Regarding Article 168(4)(c) TFEU, this Regulation sets high standards of quality and safety for medicinal products by ensuring that data generated in clinical trials are reliable and robust, thus ensuring that treatments and medicines which are intended to be an improvement of a treatment of patients build on reliable and robust data. Moreover, this Regulation sets high standards of quality and safety of medicinal products used in the context of a clinical trial, thus ensuring the safety of subjects in a clinical trial.

27.5.2014L 158/10 Official Journal of the European UnionEN

(1) Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council of 24 October 1995 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data and on the free movement of such data (OJ L 281, 23.11.1995, p. 31).

(2) Regulation (EC) No 45/2001 of the European Parliament and of the Council of 18 December 2000 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data by the Community institutions and bodies and on the free movement of such data (OJ L 8, 12.1.2001, p. 1).

(83) This Regulation respects the fundamental rights and observes the principles recognised in particular by the Charter and notably human dignity, the integrity of the person, the rights of the child, respect for private and family life, the protection of personal data and the freedom of art and science. This Regulation should be applied by the Member States in accordance with those rights and principles.

(84) The European Data Protection Supervisor has given an opinion (1) pursuant to Article 28(2) of Regulation (EC) No 45/2001.

(85) Since the objective of this Regulation, namely to ensure that, throughout the Union, clinical trial data are reliable and robust while ensuring respect for the rights, safety, dignity and well-being of subjects, cannot be sufficiently achieved by the Member States but can rather, by reason of its scale, be better achieved at Union level, the Union may adopt measures, in accordance with the principle of subsidiarity as set out in Article 5 of the Treaty on Euro­ pean Union. In accordance with the principle of proportionality, as set out in that Article, this Regulation does not go beyond what is necessary in order to achieve that objective,

HAVE ADOPTED THIS REGULATION:

CHAPTER I

GENERAL PROVISIONS

Article 1

Scope

This Regulation applies to all clinical trials conducted in the Union.

It does not apply to non-interventional studies.

Article 2

Definitions

1. For the purposes of this Regulation, the definitions of ‘medicinal product’, ‘radiopharmaceutical’, ‘adverse reaction’, ‘serious adverse reaction’, ‘immediate packaging’ and ‘outer packaging’ set out in points (2), (6), (11), (12), (23) and (24), respectively, of Article 1 of Directive 2001/83/EC apply.

2. For the purposes of this Regulation, the following definitions also apply:

(1) ‘Clinical study’ means any investigation in relation to humans intended:

(a) to discover or verify the clinical, pharmacological or other pharmacodynamic effects of one or more medicinal products;

(b) to identify any adverse reactions to one or more medicinal products; or

(c) to study the absorption, distribution, metabolism and excretion of one or more medicinal products;

with the objective of ascertaining the safety and/or efficacy of those medicinal products;

(2) ‘Clinical trial’ means a clinical study which fulfils any of the following conditions:

(a) the assignment of the subject to a particular therapeutic strategy is decided in advance and does not fall within normal clinical practice of the Member State concerned;

(b) the decision to prescribe the investigational medicinal products is taken together with the decision to include the subject in the clinical study; or

(c) diagnostic or monitoring procedures in addition to normal clinical practice are applied to the subjects.

27.5.2014 L 158/11Official Journal of the European UnionEN

(1) OJ C 253, 3.9.2013, p. 10.

(3) ‘Low-intervention clinical trial’ means a clinical trial which fulfils all of the following conditions:

(a) the investigational medicinal products, excluding placebos, are authorised;

(b) according to the protocol of the clinical trial,

(i) the investigational medicinal products are used in accordance with the terms of the marketing authorisa­ tion; or

(ii) the use of the investigational medicinal products is evidence-based and supported by published scientific evidence on the safety and efficacy of those investigational medicinal products in any of the Member States concerned; and

(c) the additional diagnostic or monitoring procedures do not pose more than minimal additional risk or burden to the safety of the subjects compared to normal clinical practice in any Member State concerned;

(4) ‘Non-interventional study’ means a clinical study other than a clinical trial;

(5) ‘Investigational medicinal product’ means a medicinal product which is being tested or used as a reference, including as a placebo, in a clinical trial;

(6) ‘Normal clinical practice’ means the treatment regime typically followed to treat, prevent, or diagnose a disease or a disorder;

(7) ‘Advanced therapy investigational medicinal product’ means an investigational medicinal product which is an advanced therapy medicinal product as defined in point (a) of Article 2(1) of Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council (1);

(8) ‘Auxiliary medicinal product’ means a medicinal product used for the needs of a clinical trial as described in the protocol, but not as an investigational medicinal product;

(9) ‘Authorised investigational medicinal product’ means a medicinal product authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 or in any Member State concerned in accordance with Directive 2001/83/EC, irrespective of changes to the labelling of the medicinal product, which is used as an investigational medicinal product;

(10) ‘Authorised auxiliary medicinal product’ means a medicinal product authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, or in any Member State concerned in accordance with Directive 2001/83/EC, irrespective of changes to the labelling of the medicinal product, which is used as an auxiliary medicinal product;

(11) ‘Ethics committee’ means an independent body established in a Member State in accordance with the law of that Member State and empowered to give opinions for the purposes of this Regulation, taking into account the views of laypersons, in particular patients or patients' organisations;

(12) ‘Member State concerned’ means the Member State where an application for authorisation of a clinical trial or of a substantial modification has been submitted under Chapters II or III of this Regulation respectively;

(13) ‘Substantial modification’ means any change to any aspect of the clinical trial which is made after notification of a decision referred to in Articles 8, 14, 19, 20 or 23 and which is likely to have a substantial impact on the safety or rights of the subjects or on the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial;

(14) ‘Sponsor’ means an individual, company, institution or organisation which takes responsibility for the initiation, for the management and for setting up the financing of the clinical trial;

27.5.2014L 158/12 Official Journal of the European UnionEN

(1) Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 (OJ L 324, 10.12.2007, p. 121).

(15) ‘Investigator’ means an individual responsible for the conduct of a clinical trial at a clinical trial site;

(16) ‘Principal investigator’ means an investigator who is the responsible leader of a team of investigators who conduct a clinical trial at a clinical trial site;

(17) ‘Subject’ means an individual who participates in a clinical trial, either as recipient of an investigational medicinal product or as a control;

(18) ‘Minor’ means a subject who is, according to the law of the Member State concerned, under the age of legal compe­ tence to give informed consent;

(19) ‘Incapacitated subject’ means a subject who is, for reasons other than the age of legal competence to give informed consent, incapable of giving informed consent according to the law of the Member State concerned;

(20) ‘Legally designated representative’ means a natural or legal person, authority or body which, according to the law of the Member State concerned, is empowered to give informed consent on behalf of a subject who is an incapaci­ tated subject or a minor;

(21) ‘Informed consent’ means a subject's free and voluntary expression of his or her willingness to participate in a par­ ticular clinical trial, after having been informed of all aspects of the clinical trial that are relevant to the subject's decision to participate or, in case of minors and of incapacitated subjects, an authorisation or agreement from their legally designated representative to include them in the clinical trial;

(22) ‘Protocol’ means a document that describes the objectives, design, methodology, statistical considerations and or­ ganisation of a clinical trial. The term ‘protocol’ encompasses successive versions of the protocol and protocol modifications;

(23) ‘Investigator's brochure’ means a compilation of the clinical and non-clinical data on the investigational medicinal product or products which are relevant to the study of the product or products in humans;

(24) ‘Manufacturing’ means total and partial manufacture, as well as the various processes of dividing up, packaging and labelling (including blinding);

(25) ‘Start of a clinical trial’ means the first act of recruitment of a potential subject for a specific clinical trial, unless defined differently in the protocol;

(26) ‘End of a clinical trial’ means the last visit of the last subject, or at a later point in time as defined in the protocol;

(27) ‘Early termination of a clinical trial’ means the premature end of a clinical trial due to any reason before the condi­ tions specified in the protocol are complied with;

(28) ‘Temporary halt of a clinical trial’ means an interruption not provided in the protocol of the conduct of a clinical trial by the sponsor with the intention of the sponsor to resume it;

(29) ‘Suspension of a clinical trial’ means interruption of the conduct of a clinical trial by a Member State;

(30) ‘Good clinical practice’ means a set of detailed ethical and scientific quality requirements for designing, conducting, performing, monitoring, auditing, recording, analysing and reporting clinical trials ensuring that the rights, safety and well-being of subjects are protected, and that the data generated in the clinical trial are reliable and robust;

(31) ‘Inspection’ means the act by a competent authority of conducting an official review of documents, facilities, records, quality assurance arrangements, and any other resources that are deemed by the competent authority to be related to the clinical trial and that may be located at the clinical trial site, at the sponsor's and/or contract research organisation's facilities, or at other establishments which the competent authority sees fit to inspect;

27.5.2014 L 158/13Official Journal of the European UnionEN

(32) ‘Adverse event’ means any untoward medical occurrence in a subject to whom a medicinal product is administered and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment;

(33) ‘Serious adverse event’ means any untoward medical occurrence that at any dose requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant disability or incapacity, results in a congenital anomaly or birth defect, is life-threatening, or results in death;

(34) ‘Unexpected serious adverse reaction’ means a serious adverse reaction, the nature, severity or outcome of which is not consistent with the reference safety information;

(35) ‘Clinical study report’ means a report on the clinical trial presented in an easily searchable format, prepared in accordance with Annex I, Part I, Module 5 of Directive 2001/83/EC and accompanying an application for marketing authorisation.

3. For the purposes of this Regulation, a subject who falls under the definition of both ‘minor’ and ‘incapacitated subject’ shall be deemed to be an incapacitated subject.

Article 3

General principle

A clinical trial may be conducted only if:

(a) the rights, safety, dignity and well-being of subjects are protected and prevail over all other interests; and

(b) it is designed to generate reliable and robust data.

CHAPTER II

AUTHORISATION PROCEDURE FOR A CLINICAL TRIAL

Article 4

Prior authorisation

A clinical trial shall be subject to scientific and ethical review and shall be authorised in accordance with this Regulation.

The ethical review shall be performed by an ethics committee in accordance with the law of the Member State concerned. The review by the ethics committee may encompass aspects addressed in Part I of the assessment report for the authorisation of a clinical trial as referred to in Article 6 and in Part II of that assessment report as referred to in Article 7 as appropriate for each Member State concerned.

Member States shall ensure that the timelines and procedures for the review by the ethics committees are compatible with the timelines and procedures set out in this Regulation for the assessment of the application for authorisation of a clinical trial.

Article 5

Submission of an application

1. In order to obtain an authorisation, the sponsor shall submit an application dossier to the intended Member States concerned through the portal referred to in Article 80 (the ‘EU portal’).

The sponsor shall propose one of the Member States concerned as reporting Member State.

If a Member State concerned other than the proposed reporting Member State is willing to be the reporting Member State or where the proposed reporting Member State does not wish to be the reporting Member State, this shall be noti­ fied through the EU portal to all Member States concerned not later than three days after the application dossier is submitted.

27.5.2014L 158/14 Official Journal of the European UnionEN

If only one Member State concerned is willing to be the reporting Member State or if the clinical trial involves only one Member State, that Member State shall be the reporting Member State.

If there is no Member State concerned willing to be the reporting Member State or if there is more than one Member State concerned willing to be the reporting Member State, the reporting Member State shall be selected by agreement among the Member States concerned taking into account the recommendations referred to in point (c) of Article 85(2).

If there is no agreement among the Member States concerned, the proposed reporting Member State shall be the reporting Member State.

The reporting Member State shall notify the sponsor and the other Member States concerned that it is the reporting Member State, through the EU portal, within six days from the submission of the application dossier.

2. The sponsor shall, when applying for a low-intervention clinical trial, where the investigational medicinal product is not used in accordance with the terms of the marketing authorisation but the use of that product is evidence-based and supported by published scientific evidence on the safety and efficacy of that product, propose one of the Member States concerned where the use is evidence-based, as reporting Member State.

3. Within 10 days from the submission of the application dossier, the reporting Member State shall validate the appli­ cation taking into account considerations expressed by the other Member States concerned and notify the sponsor, through the EU portal, of the following:

(a) whether the clinical trial applied for falls within the scope of this Regulation;

(b) whether the application dossier is complete in accordance with Annex I;

Member States concerned may communicate to the reporting Member State any considerations relevant to the validation of the application within seven days from the submission of the application dossier.

4. Where the reporting Member State has not notified the sponsor within the period referred to in the first sub­ paragraph of paragraph 3, the clinical trial applied for shall be deemed to fall within the scope of this Regulation and the application dossier shall be considered complete.

5. Where the reporting Member State, taking into account considerations expressed by the other Member States concerned, finds that the application dossier is not complete, or that the clinical trial applied for does not fall within the scope of this Regulation, it shall inform the sponsor thereof through the EU portal and shall set a maximum of 10 days for the sponsor to comment on the application or to complete the application dossier through the EU portal.

Within five days from receipt of the comments or the completed application dossier, the reporting Member State shall notify the sponsor as to whether or not the application complies with the requirements set out in points (a) and (b) of the first subparagraph of paragraph 3.

Where the reporting Member State has not notified the sponsor within the period referred to in the second sub­ paragraph, the clinical trial applied for shall be deemed to fall within the scope of this Regulation and the application dossier shall be considered complete.

Where the sponsor has not provided comments or completed the application dossier within the period referred to in the first subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in all Member States concerned.

6. For the purposes of this Chapter, the date on which the sponsor is notified in accordance with paragraph 3 or 5 shall be the validation date of the application. Where the sponsor is not notified, the validation date shall be the last day of the respective periods referred to in paragraphs 3 and 5.

27.5.2014 L 158/15Official Journal of the European UnionEN

Article 6

Assessment report — Aspects covered by Part I

1. The reporting Member State shall assess the application with regard to the following aspects:

(a) Whether the clinical trial is a low-intervention clinical trial, where claimed by the sponsor;

(b) Compliance with Chapter V with respect to the following:

(i) The anticipated therapeutic and public health benefits taking account of all of the following:

— the characteristics of and knowledge about the investigational medicinal products;

— the relevance of the clinical trial, including whether the groups of subjects participating in the clinical trial represent the population to be treated, or if not, the explanation and justification provided in accordance with point (y) of paragraph 17 of Annex I to this Regulation; the current state of scientific knowledge; whether the clinical trial has been recommended or imposed by regulatory authorities in charge of the assess­ ment and authorisation of the placing on the market of medicinal products; and, where applicable, any opinion formulated by the Paediatric Committee on a paediatric investigation plan in accordance with Regu­ lation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council (1);

— the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial, taking account of statistical approaches, design of the clinical trial and methodology, including sample size and randomisation, comparator and endpoints;

(ii) The risks and inconveniences for the subject, taking account of all of the following:

— the characteristics of and knowledge about the investigational medicinal products and the auxiliary medicinal products;

— the characteristics of the intervention compared to normal clinical practice;

— the safety measures, including provisions for risk minimisation measures, monitoring, safety reporting, and the safety plan;

— the risk to subject health posed by the medical condition for which the investigational medicinal product is being investigated;

(c) Compliance with the requirements concerning the manufacturing and import of investigational medicinal products and auxiliary medicinal products set out in Chapter IX;

(d) Compliance with the labelling requirements set out in Chapter X;

(e) The completeness and adequateness of the investigator's brochure.

2. The reporting Member State shall draw up an assessment report. The assessment of the aspects referred to in para­ graph 1 shall constitute Part I of the assessment report.

3. The assessment report shall contain one of the following conclusions concerning the aspects addressed in Part I of the assessment report:

(a) the conduct of the clinical trial is acceptable in view of the requirements set out in this Regulation;

(b) the conduct of the clinical trial is acceptable in view of the requirements set out in this Regulation, but subject to compliance with specific conditions which shall be specifically listed in that conclusion; or

(c) the conduct of the clinical trial is not acceptable in view of the requirements set out in this Regulation.

4. The reporting Member State shall submit, through the EU portal, the final Part I of the assessment report, including its conclusion, to the sponsor and to the other Member States concerned within 45 days from the validation date.

27.5.2014L 158/16 Official Journal of the European UnionEN

(1) Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paedia­ tric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 (OJ L 378, 27.11.2006, p. 1).

5. For clinical trials involving more than one Member State, the assessment process shall include three phases:

(a) an initial assessment phase performed by the reporting Member State within 26 days from the validation date;

(b) a coordinated review phase performed within 12 days from the end of the initial assessment phase involving all Member States concerned;

(c) a consolidation phase performed by the reporting Member State within seven days from the end of coordinated review phase.

During the initial assessment phase, the reporting Member State shall develop a draft Part I of the assessment report and circulate it to all other Member States concerned.

During the coordinated review phase, all Member States concerned shall jointly review the application based on the draft Part I of the assessment report and shall share any considerations relevant to the application.

During the consolidation phase, the reporting Member State shall take due account of the considerations of the other Member States concerned when finalising Part I of the assessment report and shall record how all such considerations have been dealt with. The reporting Member State shall submit the final Part I of the assessment report to the sponsor and all other Member States concerned within the period referred to in paragraph 4.

6. For the purposes of this Chapter, the date on which the final Part I of the assessment report is submitted by the reporting Member State to the sponsor and to the other Member States concerned shall be the reporting date.

7. The reporting Member State may also extend the period referred to in paragraph 4 by a further 50 days for clinical trials involving an advanced therapy investigational medicinal products or a medicinal product as defined in point 1 of the Annex to Regulation (EC) No 726/2004, for the purpose of consulting with experts. In such case, the periods referred to in paragraphs 5 and 8 of this Article shall apply mutatis mutandis.

8. Between the validation date and the reporting date, only the reporting Member State may request additional infor­ mation from the sponsor, taking into account the considerations referred to in paragraph 5.

For the purpose of obtaining and reviewing this additional information from the sponsor in accordance with the third and fourth subparagraph, the reporting Member State may extend the period referred to in paragraph 4 by a maximum of 31 days.

The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the reporting Member State which shall not exceed 12 days from the receipt of the request.

Upon receipt of the additional information, the Member States concerned shall jointly review any additional information provided by the sponsor together with the original application and shall share any considerations relevant to the applica­ tion. The coordinated review shall be performed within a maximum of 12 days of the receipt of the additional informa­ tion and the further consolidation shall be performed within a maximum of seven days of the end of coordinated review. When finalising Part I of the assessment report, the reporting Member State shall take due account of the considerations of the Member States concerned and shall record how all such considerations have been dealt with.

Where the sponsor does not provide additional information within the period set by the reporting Member State in accordance with the third subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in all Member States concerned.

The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.

Article 7

Assessment report — Aspects covered by Part II

1. Each Member State concerned shall assess, for its own territory, the application with respect to the following aspects:

(a) compliance with the requirements for informed consent as set out in Chapter V;

(b) compliance of the arrangements for rewarding or compensating subjects with the requirements set out in Chapter V and investigators;

27.5.2014 L 158/17Official Journal of the European UnionEN

(c) compliance of the arrangements for recruitment of subjects with the requirements set out in Chapter V;

(d) compliance with Directive 95/46/EC;

(e) compliance with Article 49;

(f) compliance with Article 50;

(g) compliance with Article 76;

(h) compliance with the applicable rules for the collection, storage and future use of biological samples of the subject.

The assessment of the aspects referred to in the first subparagraph shall constitute Part II of the assessment report.

2. Each Member State concerned shall complete its assessment within 45 days from the validation date and submit, through the EU portal, Part II of the assessment report, including its conclusion, to the sponsor.

Each Member State concerned may request, with justified reasons, additional information from the sponsor regarding the aspects referred to in paragraph 1 only within the period referred to in the first subparagraph.

3. For the purpose of obtaining and reviewing the additional information referred to in the second subparagraph of paragraph 2 from the sponsor in accordance with the second and third subparagraph, the Member State concerned may extend the period referred to in the first subparagraph of paragraph 2 by a maximum of 31 days.

The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the Member State concerned which shall not exceed 12 days from the receipt of the request.

Upon receipt of the additional information, the Member State concerned shall complete its assessment within a maximum of 19 days.

Where the sponsor does not provide additional information within the period set by the Member State concerned in accordance with the second subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in that Member State concerned.

The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.

Article 8

Decision on the clinical trial

1. Each Member State concerned shall notify the sponsor through the EU portal as to whether the clinical trial is authorised, whether it is authorised subject to conditions, or whether authorisation is refused.

Notification shall be done by way of one single decision within five days from the reporting date or from the last day of the assessment referred to in Article 7, whichever is later.

An authorisation of a clinical trial subject to conditions is restricted to conditions which by their nature cannot be fulfilled at the time of that authorisation.

2. Where the conclusion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report is that the conduct of the clinical trial is acceptable or acceptable subject to compliance with specific conditions, that conclusion shall be deemed to be the conclusion of the Member State concerned.

Notwithstanding the first subparagraph, a Member State concerned may disagree with the conclusion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report only on the following grounds:

(a) when it considers that participation in the clinical trial would lead to a subject receiving an inferior treatment than in normal clinical practice in the Member State concerned;

(b) infringement of its national law as referred to in Article 90;

(c) considerations as regards subject safety and data reliability and robustness submitted under paragraph 5 or 8 of Article 6.

27.5.2014L 158/18 Official Journal of the European UnionEN

Where a Member State concerned disagrees with the conclusion on the basis of the second subparagraph, it shall communicate its disagreement, together with a detailed justification, through the EU portal, to the Commission, to all Member States, and to the sponsor.

3. Where, regarding the aspects covered by Part I of the assessment report, the clinical trial is acceptable or acceptable subject to compliance with specific conditions, the Member State concerned shall include in its decision its conclusion on Part II of the assessment report.

4. A Member State concerned shall refuse to authorise a clinical trial if it disagrees with the conclusion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report on any of the grounds referred to in the second sub­ paragraph of paragraph 2, or if it finds, on duly justified grounds, that the aspects addressed in Part II of the assessment report are not complied with, or where an ethics committee has issued a negative opinion which in accordance with the law of the Member State concerned is valid for that entire Member State. That Member State shall provide for an appeal procedure in respect of such refusal.

5. Where the conclusion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report is that the clinical trial is not acceptable, that conclusion shall be deemed to be the conclusion of all Member States concerned.

6. Where the Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the relevant periods referred to in paragraph 1, the conclusion on Part I of the assessment report shall be deemed to be the decision of the Member State concerned on the application for authorisation of the clinical trial.

7. The Member States concerned shall not request additional information regarding the aspects addressed in Part I of the assessment report from the sponsor after the reporting date.

8. For the purposes of this Chapter, the notification date shall be the date on which the decision referred to in para­ graph 1 is notified to the sponsor. Where the sponsor has not been notified in accordance with paragraph 1, the notifi­ cation date shall be deemed to be the last day of the period provided for in paragraph 1.

9. If no subject has been included in the clinical trial in a Member State concerned within two years from the notifica­ tion date of the authorisation, the authorisation shall expire in that Member State concerned unless an extension, on request of the sponsor, has been approved following the procedure set out in Chapter III.

Article 9

Persons assessing the application

1. Member States shall ensure that the persons validating and assessing the application do not have conflicts of interest, are independent of the sponsor, of the clinical trial site and the investigators involved and of persons financing the clinical trial, as well as free of any other undue influence.

In order to guarantee independence and transparency, the Member States shall ensure that persons admitting and asses­ sing the application as regards the aspects addressed in Parts I and II of the assessment report have no financial or personal interests which could affect their impartiality. These persons shall make an annual declaration of their financial interests.

2. Member States shall ensure that the assessment is done jointly by a reasonable number of persons who collectively have the necessary qualifications and experience.

3. At least one layperson shall participate in the assessment.

Article 10

Specific considerations for vulnerable populations

1. Where the subjects are minors, specific consideration shall be given to the assessment of the application for authorisation of a clinical trial on the basis of paediatric expertise or after taking advice on clinical, ethical and psycho­ social problems in the field of paediatrics.

27.5.2014 L 158/19Official Journal of the European UnionEN

2. Where the subjects are incapacitated subjects, specific consideration shall be given to the assessment of the applica­ tion for authorisation of a clinical trial on the basis of expertise in the relevant disease and the patient population concerned or after taking advice on clinical, ethical and psychosocial questions in the field of the relevant disease and the patient population concerned.

3. Where the subjects are pregnant or breastfeeding women, specific consideration shall be given to the assessment of the application for authorisation of a clinical trial on the basis of expertise in the relevant condition and the population represented by the subject concerned.

4. If according to the protocol a clinical trial provides for the participation of specific groups or subgroups of subjects, where appropriate, specific consideration shall be given to the assessment of the application for authorisation of that clinical trial on the basis of expertise in the population represented by the subjects concerned.

5. In any application for authorisation of a clinical trial referred to in Article 35, specific consideration shall be given to the circumstances of the conduct of the clinical trial.

Article 11

Submission and assessment of applications limited to aspects covered by Part I or Part II of the assessment report

Where the sponsor so requests, the application for authorisation of a clinical trial, its assessment and the conclusion shall be limited to the aspects covered by Part I of the assessment report.

After the notification of the conclusion on the aspects covered by Part I of the assessment report, the sponsor may within two years apply for an authorisation limited to aspects covered by Part II of the assessment report. In that appli­ cation the sponsor shall declare that he is not aware of any new substantial scientific information that would change the validity of any item submitted in the application on the aspects covered by Part I of the assessment report. In this case, that application shall be assessed in accordance with Article 7 and the Member State concerned shall notify its decision on the clinical trial in accordance with Article 8. In those Member States where the sponsor does not apply for an authorisation limited to aspects covered by Part II of the assessment report within two years, the application on the aspects covered by Part I of the assessment report shall be deemed to have lapsed.

Article 12

Withdrawal

The sponsor may withdraw the application at any time until the reporting date. In such a case, the application may only be withdrawn with respect to all Member States concerned. The reasons for the withdrawal shall be communicated through the EU portal.

Article 13

Resubmission

This Chapter is without prejudice to the possibility for the sponsor to resubmit, following the refusal to grant an author­ isation or the withdrawal of an application, an application for authorisation to any intended Member State concerned. That application shall be deemed to be a new application for authorisation of another clinical trial.

Article 14

Subsequent addition of a Member State concerned

1. Where the sponsor wishes to extend an authorised clinical trial to another Member State (‘additional Member State concerned’), the sponsor shall submit an application dossier to that Member State through the EU portal.

The application dossier may be submitted only after the notification date of the initial authorisation decision.

2. The reporting Member State for the application dossier referred to in paragraph 1 shall be the reporting Member State for the initial authorisation procedure.

27.5.2014L 158/20 Official Journal of the European UnionEN

3. The additional Member State concerned shall notify the sponsor through the EU portal, within 52 days from the date of submission of the application dossier referred to in paragraph 1, by way of one single decision as to whether the clinical trial is authorised, whether it is authorised subject to conditions, or whether the authorisation is refused.

An authorisation of a clinical trial subject to conditions is restricted to conditions which by their nature cannot be fulfilled at the time of that authorisation.

4. Where the conclusion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report is that the conduct of the clinical trial is acceptable or acceptable subject to compliance with specific conditions, that conclusion shall be deemed to be the conclusion of the additional Member State concerned.

Notwithstanding the first subparagraph, an additional Member State concerned may disagree with the conclusion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report only on the following grounds:

(a) when it considers that participation in the clinical trial would lead to a subject receiving an inferior treatment than in normal clinical practice in the Member State concerned;

(b) infringement of its national law as referred to in Article 90;

(c) considerations as regards subject safety and data reliability and robustness submitted under paragraph 5 or 6.

Where an additional Member State concerned disagrees with the conclusion on the basis of the second subparagraph, it shall communicate its disagreement, together with a detailed justification, through the EU portal, to the Commission, to all Member States, and to the sponsor.

5. Between the date of submission of the application dossier referred to in paragraph 1 and five days before the expiry of the period referred to in paragraph 3, the additional Member State concerned may communicate to the reporting Member State and the other Member States concerned any considerations relevant to the application through the EU portal.

6. Between the date of submission of the application dossier referred to in paragraph 1 and the expiry of the period referred to in paragraph 3, only the reporting Member State may request additional information from the sponsor concerning the aspects addressed in Part I of the assessment report, taking into account the considerations referred to in paragraph 5.

For the purpose of obtaining and reviewing this additional information from the sponsor in accordance with the third and fourth subparagraphs, the reporting Member State may extend the period referred to in the first subparagraph of paragraph 3 by a maximum of 31 days.

The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the reporting Member State which shall not exceed 12 days from receipt of the request.

Upon receipt of the additional information, the additional Member State concerned together with all other Member States concerned shall jointly review any additional information provided by the sponsor together with the original application and shall share any considerations relevant to the application. The coordinated review shall be performed within a maximum of 12 days from the receipt of the additional information and the further consolidation shall be performed within a maximum of seven days from the end of the coordinated review. The reporting Member State shall take due account of the considerations of the Member States concerned and shall record how all such considerations have been dealt with.

Where the sponsor does not provide additional information within the period set by the reporting Member State in accordance with the third subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in the additional Member State concerned.

The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.

7. The additional Member State concerned shall assess, for its territory, the aspects addressed in Part II of the assess­ ment report within the period referred to in paragraph 3 and submit, through the EU portal, Part II of the assessment report, including its conclusion, to the sponsor. Within that period it may request, with justified reasons, additional information from the sponsor regarding aspects addressed in Part II of the assessment report as far as its territory is concerned.

27.5.2014 L 158/21Official Journal of the European UnionEN

8. For the purpose of obtaining and reviewing the additional information referred to in paragraph 7 from the sponsor in accordance with the second and third subparagraphs, the additional Member State concerned may extend the period referred to in paragraph 7 by a maximum of 31 days.

The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the additional Member State concerned which shall not exceed 12 days from receipt of the request.

Upon receipt of the additional information, the Member State concerned shall complete its assessment within a maximum of 19 days.

Where the sponsor does not provide additional information within the period set by the additional Member State concerned in accordance with the second subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in the additional Member State concerned.

The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.

9. Where, regarding the aspects covered by Part I of the assessment report, the conduct of the clinical trial is accept­ able or acceptable subject to compliance with specific conditions, the additional Member State concerned shall include in its decision its conclusion on Part II of the assessment report.

10. The additional Member State concerned shall refuse to authorise the clinical trial if it disagrees with the conclu­ sion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report on any of the grounds referred to in second subparagraph of paragraph 4, or if it finds, on duly justified grounds, that the aspects addressed in Part II of the assessment report are not complied with, or where an ethics committee has issued a negative opinion which, in accord­ ance with the law of the additional Member State concerned, is valid for that entire additional Member State. That addi­ tional Member State concerned shall provide for an appeal procedure in respect of such refusal.

11. Where the additional Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the period referred to in paragraph 3, or in case that period has been extended in accordance with paragraph 6 or 8 where that ad­ ditional Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the extended period, the conclusion on Part I of the assessment report shall be deemed to be the decision of that additional Member State concerned on the application for authorisation of the clinical trial.

12. A sponsor shall not submit an application dossier in accordance with this Article where a procedure set out in Chapter III is pending as regards that clinical trial.

CHAPTER III

AUTHORISATION PROCEDURE FOR A SUBSTANTIAL MODIFICATION OF A CLINICAL TRIAL

Article 15

General principles

A substantial modification, including the addition of a clinical trial site or the change of a principal investigator in the clinical trial site, may only be implemented if it has been approved in accordance with the procedure set out in this Chapter.

Article 16

Submission of application

In order to obtain an authorisation, the sponsor shall submit an application dossier to the Member States concerned through the EU portal.

Article 17

Validation of an application for the authorisation of a substantial modification of an aspect covered by Part I of the assessment report

1. The reporting Member State for the authorisation of a substantial modification shall be the reporting Member State for the initial authorisation procedure.

27.5.2014L 158/22 Official Journal of the European UnionEN

Member States concerned may communicate to the reporting Member State any considerations relevant to the validation of the application of a substantial modification within five days from the submission of the application dossier.

2. Within six days from the submission of the application dossier, the reporting Member State shall validate the appli­ cation taking into account considerations expressed by the other Member States concerned and notify the sponsor through the EU portal as to whether:

(a) the substantial modification concerns an aspect covered by Part I of the assessment report; and

(b) the application dossier is complete in accordance with Annex II.

3. Where the reporting Member State has not notified the sponsor within the period referred to in paragraph 2, the substantial modification applied for shall be deemed to concern an aspect covered by Part I of the assessment report and the application dossier shall be deemed to be complete.

4. Where the reporting Member State, taking into account considerations expressed by the other Member States concerned, finds that the application does not concern an aspect covered by Part I of the assessment report or that the application dossier is not complete, it shall inform the sponsor thereof through the EU portal and shall set a maximum of 10 days for the sponsor to comment on the application or to complete the application dossier through the EU portal.

Within five days from receipt of the comments or the completed application dossier, the reporting Member State shall notify the sponsor as to whether or not the application complies with the requirements set out in points (a) and (b) of paragraph 2.

Where the reporting Member State has not notified the sponsor within the period referred to in the second sub­ paragraph, the substantial modification applied for shall be deemed to concern an aspect covered by Part I of the assess­ ment report and the application dossier shall be deemed to be complete.

Where the sponsor has not provided comments or completed the application dossier within the period referred to in the first subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in all Member States concerned.

5. For the purposes of Articles 18, 19 and 22, the date on which the sponsor is notified in accordance with para­ graph 2 or 4 shall be the validation date of the application. Where the sponsor is not notified, the validation date shall be the last day of the respective periods referred to in paragraphs 2 and 4.

Article 18

Assessment of a substantial modification of an aspect covered by Part I of the assessment report

1. The reporting Member State shall assess the application with regard to an aspect covered by Part I of the assess­ ment report, including whether the clinical trial will remain a low-intervention clinical trial after its substantial modifica­ tion, and draw up an assessment report.

2. The assessment report shall contain one of the following conclusions concerning the aspects addressed in Part I of the assessment report:

(a) the substantial modification is acceptable in view of the requirements set out in this Regulation;

(b) the substantial modification is acceptable in view of the requirements set out in this Regulation, but subject to compliance with specific conditions which shall be specifically listed in that conclusion; or

(c) the substantial modification is not acceptable in view of the requirements set out in this Regulation.

3. The reporting Member State shall submit, through the EU portal, the final assessment report including its conclu­ sion, to the sponsor and to the other Member States concerned within 38 days from the validation date.

For the purposes of this Article and Articles 19 and 23, the reporting date shall be the date on which the final assess­ ment report is submitted to the sponsor and to the other Member States concerned.

27.5.2014 L 158/23Official Journal of the European UnionEN

4. For clinical trials involving more than one Member State the assessment process of substantial modification shall include three phases:

(a) an initial assessment phase performed by the reporting Member State within 19 days from the validation date;

(b) a coordinated review phase performed within 12 days from the end of the initial assessment phase involving all Member States concerned; and

(c) a consolidation phase performed by the reporting Member State within seven days from the end of coordinated review phase.

During the initial assessment phase, the reporting Member State shall develop a draft assessment report and circulate it to all Member States concerned.

During the coordinated review phase, all Member States concerned shall jointly review the application based on the draft assessment report and shall share any considerations relevant to the application.

During the consolidation phase, the reporting Member State shall take due account of the considerations of the other Member States concerned when finalising the assessment report and shall record how all such considerations have been dealt with. The reporting Member State shall submit the final assessment report to the sponsor and all other Member States concerned by the reporting date.

5. The reporting Member State may extend the period referred to in paragraph 3 by a further 50 days for clinical trials involving an advanced therapy investigational medicinal product or a medicinal product as set out in point 1 of the Annex to Regulation (EC) No 726/2004, for the purpose of consulting with experts. In such case, the periods referred to in paragraphs 4 and 6 of this Article shall apply mutatis mutandis.

6. Between the validation date and the reporting date, only the reporting Member State may request additional infor­ mation from the sponsor, taking into account the considerations referred to in paragraph 4.

For the purpose of obtaining and reviewing this additional information from the sponsor in accordance with the third and fourth subparagraph, the reporting Member State may extend the period referred to in the first subparagraph of paragraph 3 by a maximum of 31 days.

The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the reporting Member State which shall not exceed 12 days from receipt of the request.

Upon receipt of the additional information, the Member States concerned shall jointly review any additional information provided by the sponsor together with the original application and shall share any considerations relevant to the applica­ tion. The coordinated review shall be performed within a maximum of 12 days from receipt of the additional informa­ tion and the further consolidation shall be performed within a maximum of seven days from the end of the coordinated review. When finalising the assessment report, the reporting Member State shall take due account of the considerations of the other Member States concerned and shall record how all such considerations have been dealt with.

Where the sponsor does not provide additional information within the period determined by the reporting Member State in accordance with the third subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in all Member States concerned.

The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.

Article 19

Decision on the substantial modification of an aspect covered by Part I of the assessment report

1. Each Member State concerned shall notify the sponsor through the EU portal as to whether the substantial modifi­ cation is authorised, whether it is authorised subject to conditions, or whether authorisation is refused.

Notification shall be done by way of a single decision within five days from the reporting date.

27.5.2014L 158/24 Official Journal of the European UnionEN

An authorisation of a substantial modification subject to conditions is restricted to conditions which by their nature cannot be fulfilled at the time of that authorisation.

2. Where the conclusion of the reporting Member State is that the substantial modification is acceptable or acceptable subject to compliance with specific conditions, that conclusion shall be deemed to be the conclusion of the Member State concerned.

Notwithstanding the first subparagraph, a Member State concerned may disagree with that conclusion of the reporting Member State only on the following grounds:

(a) when it considers that participation in the clinical trial would lead to a subject receiving an inferior treatment than in normal clinical practice in the Member State concerned;

(b) infringement of its national law as referred to in Article 90;

(c) considerations as regards subject safety and data reliability and robustness submitted under paragraph 4 or 6 of Article 18.

Where the Member State concerned disagrees with the conclusion on the basis of the second subparagraph, it shall communicate its disagreement, together with a detailed justification, through the EU portal, to the Commission, to all Member States and to the sponsor.

A Member State concerned shall refuse to authorise a substantial modification if it disagrees with the conclusion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report on any of the grounds referred to in the second sub­ paragraph, or where an ethics committee has issued a negative opinion which, in accordance with the law of that Member State concerned, is valid for that entire Member State. That Member State shall provide for an appeal procedure in respect of such refusal.

3. Where the conclusion of the reporting Member State, as regards the substantial modification of aspects covered by Part I of the assessment report, is that the substantial modification is not acceptable, that conclusion shall be deemed to be the conclusion of all Member States concerned.

4. Where the Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the period referred to in paragraph 1, the conclusion of the assessment report shall be deemed to be the decision of the Member State concerned on the application for authorisation of the substantial modification.

Article 20

Validation, assessment and decision regarding a substantial modification of an aspect covered by Part II of the assessment report

1. Within six days from the submission of the application dossier, the Member State concerned shall notify the sponsor through the EU portal of the following:

(a) whether the substantial modification concerns an aspect covered by Part II of the assessment report; and

(b) whether the application dossier is complete in accordance with Annex II.

2. Where the Member State concerned has not notified the sponsor within the period referred to in paragraph 1, the substantial modification applied for shall be deemed to concern an aspect covered by Part II of the assessment report and the application dossier shall be deemed to be complete.

3. Where the Member State concerned finds that the substantial modification does not concern an aspect covered by Part II of the assessment report or that the application dossier is not complete, it shall inform the sponsor thereof through the EU portal and shall set a maximum of 10 days for the sponsor to comment on the application or to complete the application dossier through the EU portal.

Within five days from receipt of the comments or the completed application dossier, the reporting Member State shall notify the sponsor as to whether or not the application complies with the requirements set out in points (a) and (b) of paragraph 1.

27.5.2014 L 158/25Official Journal of the European UnionEN

Where the Member State concerned has not notified the sponsor within the period referred to in the second sub­ paragraph, the substantial modification shall be deemed to concern an aspect covered by Part II of the assessment report and the application dossier shall be deemed to be complete.

Where the sponsor has not provided comments nor completed the application dossier within the period referred to in the first subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in the Member State concerned.

4. For the purpose of this Article, the date on which the sponsor is notified in accordance with paragraph 1 or 3 shall be the validation date of the application. Where the sponsor is not notified, the validation date shall be the last day of the respective periods referred to in paragraphs 1 and 3.

5. The Member State concerned shall assess the application and shall submit to the sponsor, through the EU portal, Part II of the assessment report, including its conclusion, and the decision as to whether the substantial modification is authorised, whether it is authorised subject to conditions, or whether authorisation is refused.

Notification shall be done by way of a single decision within 38 days from the validation date.

An authorisation of a substantial modification subject to conditions is restricted to conditions which by their nature cannot be fulfilled at the time of that authorisation.

6. During the period referred to in the second subparagraph of paragraph 5, the Member State concerned may request, with justified reasons, additional information from the sponsor regarding the substantial modification as far as its territory is concerned.

For the purpose of obtaining and reviewing this additional information from the sponsor, the Member State concerned may extend the period referred to in the second subparagraph of paragraph 5 by a maximum of 31 days.

The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the Member State concerned which shall not exceed 12 days from receipt of the request.

Upon receipt of the additional information, the Member State concerned shall complete its assessment within a maximum of 19 days.

Where the sponsor does not provide additional information within the period set by the Member State concerned in accordance with the third subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in that Member State.

The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.

7. A Member State concerned shall refuse to authorise a substantial modification if it finds, on duly justified grounds, that the aspects covered by Part II of the assessment report are not complied with or where an ethics committee has issued a negative opinion which, in accordance with the law of that Member State concerned, is valid for that entire Member State. That Member State shall provide for an appeal procedure in respect of such refusal.

8. Where the Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the periods set out in para­ graphs 5 and 6, the substantial modification shall be deemed to be authorised in that Member State.

Article 21

Substantial modification of aspects covered by Parts I and II of the assessment report

1. Where a substantial modification relates to aspects covered by Parts I and II of the assessment report, the applica­ tion for authorisation of that substantial modification shall be validated in accordance with Article 17.

2. The aspects covered by Part I of the assessment report shall be assessed in accordance with Article 18 and the aspects covered by Part II of the assessment report shall be assessed in accordance with Article 22.

27.5.2014L 158/26 Official Journal of the European UnionEN

Article 22

Assessment of a substantial modification of aspects covered by Parts I and II of the assessment report — Assessment of the aspects covered by Part II of the assessment report

1. Each Member State concerned shall assess, for its own territory, the aspects of the substantial modification which are covered by Part II of the assessment report and submit, through the EU portal, that report, including its conclusion, to the sponsor within 38 days from the validation date.

2. During the period referred to in paragraph 1, the Member State concerned may request, with justified reasons, ad­ ditional information from the sponsor regarding this substantial modification as far as its territory is concerned.

3. For the purpose of obtaining and reviewing the additional information referred to in paragraph 2 from the sponsor in accordance with the third and fourth subparagraph, the Member State concerned may extend the period referred to paragraph 1 by a maximum of 31 days.

The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the Member State concerned which shall not exceed 12 days from the receipt of the request.

Upon receipt of the additional information, the Member State concerned shall complete its assessment within a maximum of 19 days.

Where the sponsor does not provide the requested additional information within the period set by the Member State concerned in accordance with the second subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in that Member State.

The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.

Article 23

Decision on the substantial modification of aspects covered by Parts I and II of the assessment report

1. Each Member State concerned shall notify the sponsor through the EU portal as to whether the substantial modifi­ cation is authorised, whether it is authorised subject to conditions, or whether authorisation is refused.

Notification shall be done by way of a single decision within five days from the reporting date or from the last day of the assessment period referred to in Article 22, whichever is later.

An authorisation of a substantial modification subject to conditions is restricted to conditions which by their nature cannot be fulfilled at the time of that authorisation.

2. Where the conclusion of the reporting Member State is that the substantial modification of aspects covered by Part I of the assessment report is acceptable or acceptable subject to compliance with specific conditions, that conclusion shall be deemed to be the conclusion of the Member State concerned.

Notwithstanding the first subparagraph, a Member State concerned may disagree with the conclusion of the reporting Member State only on the following grounds:

(a) when it considers that participation in the clinical trial would lead to a subject receiving an inferior treatment than in normal clinical practice in the Member State concerned;

(b) infringement of its national law as referred to in Article 90;

(c) considerations as regards suject safety and data reliability and robustness submitted under paragraph 4 or 6 of Article 18.

Where the Member State concerned disagrees with the conclusion regarding the substantial modification of aspects covered by Part I of the assessment report on the basis of the second subparagraph, it shall communicate its disagree­ ment, together with a detailed justification through the EU portal to the Commission, to all Member States, and to the sponsor.

27.5.2014 L 158/27Official Journal of the European UnionEN

3. Where, regarding the substantial modification of aspects covered by Part I of the assessment report, the substantial modification is acceptable or acceptable subject to compliance with specific conditions, the Member State concerned shall include in its decision its conclusion on the substantial modification of aspects covered by Part II of the assessment report.

4. A Member State concerned shall refuse to authorise a substantial modification if it disagrees with the conclusion of the reporting Member State as regards the substantial modification of aspects covered by Part I of the assessment report on any of the grounds referred to in second subparagraph of paragraph 2, or if it finds, on duly justified grounds, that the aspects covered by Part II of the assessment report are not complied with, or where an ethics committee has issued a negative opinion which in accordance with the law of the Member State concerned, is valid for that entire Member State. That Member State concerned shall provide for an appeal procedure in respect of such refusal.

5. Where the conclusion of the reporting Member State as regards the substantial modification of aspects covered by Part I of the assessment report is that the substantial modification is not acceptable, that conclusion shall be deemed to be the conclusion of the Member State concerned.

6. Where the Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the periods referred to in paragraph 1, the conclusion on the substantial modification of aspects covered by Part I of the assessment report shall be deemed to be the decision of the Member State concerned on the application for authorisation of the substantial modification.

Article 24

Persons assessing the application for a substantial modification

Article 9 applies to assessments made under this Chapter.

CHAPTER IV

APPLICATION DOSSIER

Article 25

Data submitted in the application dossier

1. The application dossier for the authorisation of a clinical trial shall contain all required documentation and infor­ mation necessary for the validation and assessment referred to in Chapter II and relating to:

(a) the conduct of the clinical trial, including the scientific context and arrangements taken,

(b) the sponsor, investigators, potential subjects, subjects, and clinical trial sites;

(c) the investigational medicinal products and, where necessary, the auxiliary medicinal products, in particular their properties, labelling, manufacturing and control;

(d) measures to protect subjects;

(e) justification as to why the clinical trial is a low-intervention clinical trial, in cases where this is claimed by the sponsor.

The list of required documentation and information is set out in Annex I.

2. The application dossier for the authorisation of a substantial modification shall contain all required documentation and information necessary for the validation and assessment referred to in Chapter III:

(a) a reference to the clinical trial or clinical trials which are substantially modified using the EU trial number referred to in the third subparagraph of Article 81(1) (the ‘EU trial number’);

(b) a clear description of the substantial modification, in particular, the nature of and the reasons for substantial modifi­ cation;

27.5.2014L 158/28 Official Journal of the European UnionEN

(c) a presentation of data and additional information in support of the substantial modification, where necessary;

(d) a clear description of the consequences of the substantial modification as regards the rights and safety of the subject and the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial.

The list of required documentation and information is set out in Annex II.

3. Non-clinical information submitted in an application dossier shall be based on data derived from studies complying with Union law on the principles of good laboratory practice, as applicable at the time of performance of those studies.

4. Where reference is made in the application dossier to data generated in a clinical trial, that clinical trial shall have been conducted in accordance with this Regulation or, if conducted prior to the date referred to in the second paragraph of Article 99, in accordance with Directive 2001/20/EC.

5. Where the clinical trial referred to in paragraph 4 has been conducted outside the Union, it shall have been conducted in accordance with principles equivalent to those of this Regulation as regards the rights and safety of the subject and the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial.

6. Data from a clinical trial started as from the date referred to in the second paragraph of Article 99 shall only be submitted in an application dossier if that clinical trial has been registered prior to its start in a public register which is a primary or partner registry of, or a data provider to, the WHO ICTRP.

Data from a clinical trial started before the date referred to in the second paragraph of Article 99 shall only be submitted in an application dossier if that clinical trial is registered in a public register which is a primary or partner registry of, or a data provider to, the WHO ICTRP or if the results of that clinical trial have been published in an independent peer- reviewed scientific publication.

7. Data submitted in an application dossier which do not comply with paragraphs 3 to 6 shall not be considered in the assessment of an application for authorisation of a clinical trial or of a substantial modification.

Article 26

Language requirements

The language of the application dossier, or parts thereof, shall be determined by the Member State concerned.

Member States, in applying the first paragraph, shall consider accepting, for the documentation not addressed to the subject, a commonly understood language in the medical field.

Article 27

Update by way of delegated acts

The Commission shall be empowered to adopt delegated acts in accordance with Article 85 in respect of amending Annexes I and II in order to adapt them to technical progress or to take account of international regulatory develop­ ments in which the Union or the Member States are involved, in the field of clinical trials.

CHAPTER V

PROTECTION OF SUBJECTS AND INFORMED CONSENT

Article 28

General rules

1. A clinical trial may be conducted only where all of the following conditions are met:

(a) the anticipated benefits to the subjects or to public health justify the foreseeable risks and inconveniences and compliance with this condition is constantly monitored;

(b) the subjects, or where a subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative, have been informed in accordance with Article 29(2) to (6);

27.5.2014 L 158/29Official Journal of the European UnionEN

(c) the subjects, or where a subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative, have given informed consent in accordance with Article 29(1), (7) and (8);

(d) the rights of the subjects to physical and mental integrity, to privacy and to the protection of the data concerning them in accordance with Directive 95/46/EC are safeguarded;

(e) the clinical trial has been designed to involve as little pain, discomfort, fear and any other foreseeable risk as possible for the subjects and both the risk threshold and the degree of distress are specifically defined in the protocol and constantly monitored;

(f) the medical care provided to the subjects is the responsibility of an appropriately qualified medical doctor or, where appropriate, a qualified dental practitioner;

(g) the subject or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative has been provided with the contact details of an entity where further information can be received in case of need;

(h) no undue influence, including that of a financial nature, is exerted on subjects to participate in the clinical trial.

2. Without prejudice to Directive 95/46/EC, the sponsor may ask the subject or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative at the time when the subject or the legally designated representative gives his or her informed consent to participate in the clinical trial to consent to the use of his or her data outside the protocol of the clinical trial exclusively for scientific purposes. That consent may be withdrawn at any time by the subject or his or her legally designated representative.

The scientific research making use of the data outside the protocol of the clinical trial shall be conducted in accordance with the applicable law on data protection.

3. Any subject, or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative, may, without any resulting detriment and without having to provide any justification, withdraw from the clinical trial at any time by revoking his or her informed consent. Without prejudice to Directive 95/46/EC, the withdrawal of the informed consent shall not affect the activities already carried out and the use of data obtained based on informed consent before its withdrawal.

Article 29

Informed consent

1. Informed consent shall be written, dated and signed by the person performing the interview referred to in point (c) of paragraph 2, and by the subject or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally desig­ nated representative after having been duly informed in accordance with paragraph 2. Where the subject is unable to write, consent may be given and recorded through appropriate alternative means in the presence of at least one impartial witness. In that case, the witness shall sign and date the informed consent document. The subject or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative shall be provided with a copy of the document (or the record) by which informed consent has been given. The informed consent shall be documented. Adequate time shall be given for the subject or his or her legally designated representative to consider his or her decision to participate in the clinical trial.

2. Information given to the subject or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally desig­ nated representative for the purposes of obtaining his or her informed consent shall:

(a) enable the subject or his or her legally designated representative to understand:

(i) the nature, objectives, benefits, implications, risks and inconveniences of the clinical trial;

(ii) the subject's rights and guarantees regarding his or her protection, in particular his or her right to refuse to participate and the right to withdraw from the clinical trial at any time without any resulting detriment and without having to provide any justification;

(iii) the conditions under which the clinical trial is to be conducted, including the expected duration of the subject's participation in the clinical trial; and

(iv) the possible treatment alternatives, including the follow-up measures if the participation of the subject in the clinical trial is discontinued;

(b) be kept comprehensive, concise, clear, relevant, and understandable to a layperson;

27.5.2014L 158/30 Official Journal of the European UnionEN

(c) be provided in a prior interview with a member of the investigating team who is appropriately qualified according to the law of the Member State concerned;

(d) include information about the applicable damage compensation system referred to in Article 76(1); and

(e) include the EU trial number and information about the availability of the clinical trial results in accordance with paragraph 6.

3. The information referred to in paragraph 2 shall be prepared in writing and be available to the subject or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative.

4. In the interview referred to in point (c) of paragraph 2, special attention shall be paid to the information needs of specific patient populations and of individual subjects, as well as to the methods used to give the information.

5. In the interview referred to in point (c) of paragraph 2, it shall be verified that the subject has understood the infor­ mation.

6. The subject shall be informed that the summary of the results of the clinical trial and a summary presented in terms understandable to a layperson will be made available in the EU database, referred to in Article 81 (the ‘EU data­ base’), pursuant to Article 37(4), irrespective of the outcome of the clinical trial, and, to the extent possible, when the summaries become available.

7. This Regulation is without prejudice to national law requiring that both the signature of the incapacitated person and the signature of his or her legally designated representative may be required on the informed consent form.

8. This Regulation is without prejudice to national law requiring that, in addition to the informed consent given by the legally designated representative, a minor who is capable of forming an opinion and assessing the information given to him or her, shall also assent in order to participate in a clinical trial.

Article 30

Informed consent in cluster trials

1. Where a clinical trial is to be conducted exclusively in one Member State, that Member State may, without preju­ dice to Article 35, and by way of derogation from points (b), (c), and (g) of Article 28(1), Article 29(1), point (c) of Article 29(2), Article 29(3), (4) and (5), points (a), (b) and (c) of Article 31(1) and points (a), (b) and (c) of Article 32(1), allow the investigator to obtain informed consent by the simplified means set out in paragraph 2 of this Article, provided that all of the conditions set out in paragraph 3 of this Article are fulfilled.

2. For clinical trials that fulfil the conditions set out in paragraph 3, informed consent shall be deemed to have been obtained if:

(a) the information required under points (a), (b), (d) and (e) of Article 29(2) is given, in accordance with what is laid down in the protocol, prior to the inclusion of the subject in the clinical trial, and this information makes clear, in particular, that the subject can refuse to participate in, or withdraw at any time from, the clinical trial without any resulting detriment; and

(b) the potential subject, after being informed, does not object to participating in the clinical trial.

3. Informed consent may be obtained by the simplified means set out in paragraph 2, if all the following conditions are fulfilled:

(a) the simplified means for obtaining informed consent do not contradict national law in the Member State concerned;

(b) the methodology of the clinical trial requires that groups of subjects rather than individual subjects are allocated to receive different investigational medicinal products in a clinical trial;

(c) the clinical trial is a low-intervention clinical trial and the investigational medicinal products are used in accordance with the terms of the marketing authorisation;

27.5.2014 L 158/31Official Journal of the European UnionEN

(d) there are no interventions other than the standard treatment of the subjects concerned;

(e) the protocol justifies the reasons for obtaining informed consent with simplified means and describes the scope of information provided to the subjects, as well as the ways of providing information.

4. The investigator shall document all refusals and withdrawals and shall ensure that no data for the clinical trial are collected from subjects that refuse to participate in or have withdrawn from the clinical trial.

Article 31

Clinical trials on incapacitated subjects

1. In the case of incapacitated subjects who have not given, or have not refused to give, informed consent before the onset of their incapacity, a clinical trial may be conducted only where, in addition to the conditions set out in Article 28, all of the following conditions are met:

(a) the informed consent of their legally designated representative has been obtained;

(b) the incapacitated subjects have received the information referred to in Article 29(2) in a way that is adequate in view of their capacity to understand it;

(c) the explicit wish of an incapacitated subject who is capable of forming an opinion and assessing the information referred to in Article 29(2) to refuse participation in, or to withdraw from, the clinical trial at any time, is respected by the investigator;

(d) no incentives or financial inducements are given to the subjects or their legally designated representatives, except for compensation for expenses and loss of earnings directly related to the participation in the clinical trial;

(e) the clinical trial is essential with respect to incapacitated subjects and data of comparable validity cannot be obtained in clinical trials on persons able to give informed consent, or by other research methods;

(f) the clinical trial relates directly to a medical condition from which the subject suffers;

(g) there are scientific grounds for expecting that participation in the clinical trial will produce:

(i) a direct benefit to the incapacitated subject outweighing the risks and burdens involved; or

(ii) some benefit for the population represented by the incapacitated subject concerned when the clinical trial relates directly to the life-threatening or debilitating medical condition from which the subject suffers and such trial will pose only minimal risk to, and will impose minimal burden on, the incapacitated subject concerned in com­ parison with the standard treatment of the incapacitated subject's condition.

2. Point (g)(ii) of paragraph 1 shall be without prejudice to more stringent national rules prohibiting the conduct of those clinical trials on incapacitated subjects, where there are no scientific grounds to expect that participation in the clinical trial will produce a direct benefit to the subject outweighing the risks and burdens involved.

3. The subject shall as far as possible take part in the informed consent procedure.

Article 32

Clinical trials on minors

1. A clinical trial on minors may be conducted only where, in addition to the conditions set out in Article 28, all of the following conditions are met:

(a) the informed consent of their legally designated representative has been obtained;

(b) the minors have received the information referred to in Article 29(2) in a way adapted to their age and mental maturity and from investigators or members of the investigating team who are trained or experienced in working with children;

27.5.2014L 158/32 Official Journal of the European UnionEN

(c) the explicit wish of a minor who is capable of forming an opinion and assessing the information referred to in Article 29(2) to refuse participation in, or to withdraw from, the clinical trial at any time, is respected by the investi­ gator;

(d) no incentives or financial inducements are given to the subject or his or her legally designated representative except for compensation for expenses and loss of earnings directly related to the participation in the clinical trial;

(e) the clinical trial is intended to investigate treatments for a medical condition that only occurs in minors or the clin­ ical trial is essential with respect to minors to validate data obtained in clinical trials on persons able to give informed consent or by other research methods;

(f) the clinical trial either relates directly to a medical condition from which the minor concerned suffers or is of such a nature that it can only be carried out on minors;

(g) there are scientific grounds for expecting that participation in the clinical trial will produce:

(i) a direct benefit for the minor concerned outweighing the risks and burdens involved; or

(ii) some benefit for the population represented by the minor concerned and such a clinical trial will pose only minimal risk to, and will impose minimal burden on, the minor concerned in comparison with the standard treatment of the minor's condition.

2. The minor shall take part in the informed consent procedure in a way adapted to his or her age and mental maturity.

3. If during a clinical trial the minor reaches the age of legal competence to give informed consent as defined in the law of the Member State concerned, his or her express informed consent shall be obtained before that subject can continue to participate in the clinical trial.

Article 33

Clinical trials on pregnant or breastfeeding women

A clinical trial on pregnant or breastfeeding women may be conducted only where, in addition to the conditions set out in Article 28, the following conditions are met:

(a) the clinical trial has the potential to produce a direct benefit for the pregnant or breastfeeding woman concerned, or her embryo, foetus or child after birth, outweighing the risks and burdens involved; or

(b) if such clinical trial has no direct benefit for the pregnant or breastfeeding woman concerned, or her embryo, foetus or child after birth, it can be conducted only if:

(i) a clinical trial of comparable effectiveness cannot be carried out on women who are not pregnant or breast­ feeding;

(ii) the clinical trial contributes to the attainment of results capable of benefitting pregnant or breastfeeding women or other women in relation to reproduction or other embryos, foetuses or children; and

(iii) the clinical trial poses a minimal risk to, and imposes a minimal burden on, the pregnant or breastfeeding woman concerned, her embryo, foetus or child after birth;

(c) where research is undertaken on breastfeeding women, particular care is taken to avoid any adverse impact on the health of the child; and

(d) no incentives or financial inducements are given to the subject except for compensation for expenses and loss of earnings directly related to the participation in the clinical trial.

Article 34

Additional national measures

Member States may maintain additional measures regarding persons performing mandatory military service, persons deprived of liberty, persons who, due to a judicial decision, cannot take part in clinical trials, or persons in residential care institutions.

27.5.2014 L 158/33Official Journal of the European UnionEN

Article 35

Clinical trials in emergency situations

1. By way of derogation from points (b) and (c) of Article 28(1), from points (a) and (b) of Article 31(1) and from points (a) and (b) of Article 32(1), informed consent to participate in a clinical trial may be obtained, and information on the clinical trial may be given, after the decision to include the subject in the clinical trial, provided that this decision is taken at the time of the first intervention on the subject, in accordance with the protocol for that clinical trial" and that all of the following conditions are fulfilled:

(a) due to the urgency of the situation, caused by a sudden life-threatening or other sudden serious medical condition, the subject is unable to provide prior informed consent and to receive prior information on the clinical trial;

(b) there are scientific grounds to expect that participation of the subject in the clinical trial will have the potential to produce a direct clinically relevant benefit for the subject resulting in a measurable health-related improvement alle­ viating the suffering and/or improving the health of the subject, or in the diagnosis of its condition;

(c) it is not possible within the therapeutic window to supply all prior information to and obtain prior informed consent from his or her legally designated representative;

(d) the investigator certifies that he or she is not aware of any objections to participate in the clinical trial previously expressed by the subject;

(e) the clinical trial relates directly to the subject's medical condition because of which it is not possible within the thera­ peutic window to obtain prior informed consent from the subject or from his or her legally designated representative and to supply prior information, and the clinical trial is of such a nature that it may be conducted exclusively in emergency situations;

(f) the clinical trial poses a minimal risk to, and imposes a minimal burden on, the subject in comparison with the standard treatment of the subject's condition.

2. Following an intervention pursuant to paragraph 1, informed consent in accordance with Article 29 shall be sought to continue the participation of the subject in the clinical trial, and information on the clinical trial shall be given, in accordance with the following requirements:

(a) regarding incapacitated subjects and minors, the informed consent shall be sought by the investigator from his or her legally designated representative without undue delay and the information referred to in Article 29(2) shall be given as soon as possible to the subject and to his or her legally designated representative;

(b) regarding other subjects, the informed consent shall be sought by the investigator without undue delay from the subject or his or her legally designated representative, whichever is sooner and the information referred to in Article 29(2) shall be given as soon as possible to the the subject or his or her legally designated representative, whichever is sooner.

For the purposes of point (b), where informed consent has been obtained from the legally designated representative, informed consent to continue the participation in the clinical trial shall be obtained from the subject as soon as he or she is capable of giving informed consent.

3. If the subject or, where applicable, his or her legally designated representative does not give consent, he or she shall be informed of the right to object to the use of data obtained from the clinical trial.

CHAPTER VI

START, END, TEMPORARY HALT, AND EARLY TERMINATION OF A CLINICAL TRIAL

Article 36

Notification of the start of a clinical trial and of the end of the recruitment of subjects

1. The sponsor shall notify each Member State concerned of the start of a clinical trial in relation to that Member State through the EU portal.

That notification shall be made within 15 days from the start of the clinical trial in relation to that Member State.

27.5.2014L 158/34 Official Journal of the European UnionEN

2. The sponsor shall notify each Member State concerned of the first visit of the first subject in relation to that Member State through the EU portal.

That notification shall be made within 15 days from the first visit of the first subject in relation to that Member State.

3. The sponsor shall notify each Member State concerned of the end of the recruitment of subjects for a clinical trial in that Member State through the EU portal.

That notification shall be made within 15 days from the end of the recruitment of subjects. In case of re-start of recruit­ ment, paragraph 1 shall apply.

Article 37

End of a clinical trial, temporary halt and early termination of a clinical trial and submission of the results

1. The sponsor shall notify each Member State concerned of the end of a clinical trial in relation to that Member State through the EU portal.

That notification shall be made within 15 days from the end of the clinical trial in relation to that Member State.

2. The sponsor shall notify each Member State concerned of the end of a clinical trial in all Member States concerned through the EU portal.

That notification shall be made within 15 days from the end of the clinical trial in the last Member State concerned.

3. The sponsor shall notify each Member State concerned of the end of a clinical trial in all Member States concerned and in all third countries in which the clinical trial has been conducted through the EU portal.

That notification shall be made within 15 days from the end of the clinical trial in the last of the Member States concerned and third countries in which the clinical trial has been conducted.

4. Irrespective of the outcome of a clinical trial, within one year from the end of a clinical trial in all Member States concerned, the sponsor shall submit to the EU database a summary of the results of the clinical trial. The content of that summary is set out in Annex IV.

It shall be accompanied by a summary written in a manner that is understandable to laypersons. The content of that summary is set out in Annex V.

However, where, for scientific reasons detailed in the protocol, it is not possible to submit a summary of the results within one year, the summary of results shall be submitted as soon as it is available. In this case, the protocol shall specify when the results are going to be submitted, together with a justification.

In addition to the summary of the results, where the clinical trial was intended to be used for obtaining a marketing authorisation for the investigational medicinal product, the applicant for marketing authorisation shall submit to the EU database the clinical study report within 30 days after the day the marketing authorisation has been granted, the proce­ dure for granting the marketing authorisation has been completed, or the applicant for marketing authorisation has withdrawn the application.

For cases where the sponsor decides to share raw data on a voluntary basis, the Commission shall produce guidelines for the formatting and sharing of those data.

5. The sponsor shall notify each Member State concerned of a temporary halt of a clinical trial in all Member States concerned for reasons not affecting the benefit-risk balance through the EU portal.

That notification shall be made within 15 days from the temporary halt of the clinical trial in all Member States concerned and shall include the reasons for such action.

27.5.2014 L 158/35Official Journal of the European UnionEN

6. When a temporarily halted clinical trial referred to in paragraph 5 is resumed the sponsor shall notify each Member State concerned through the EU portal.

That notification shall be made within 15 days from the restart of the temporarily halted clinical trial in all Member States concerned.

7. If a temporarily halted clinical trial is not resumed within two years, the expiry date of this period or the date of the decision of the sponsor not to resume the clinical trial, whichever is earlier, shall be deemed to be the date of the end of the clinical trial. In the case of early termination of the clinical trial, the date of the early termination shall be deemed to be the date of the end of the clinical trial.

In the case of early termination of the clinical trial for reasons not affecting the benefit-risk balance, the sponsor shall notify each Member State concerned through the EU portal of the reasons for such action and, when appropriate, follow-up measures for the subjects.

8. Without prejudice to paragraph 4, where the clinical trial protocol provides for an intermediate data analysis date prior to the end of the clinical trial, and the respective results of the clinical trial are available, a summary of those results shall be submitted to the EU database within one year of the intermediate data analysis date.

Article 38

Temporary halt or early termination by the sponsor for reasons of subject safety

1. For the purposes of this Regulation, the temporary halt or early termination of a clinical trial for reasons of a change of the benefit-risk balance shall be notified to the Member States concerned through the EU portal.

That notification shall be made without undue delay but not later than in 15 days of the date of the temporary halt or early termination. It shall include the reasons for such action and specify follow-up measures.

2. The restart of the clinical trial following a temporary halt as referred to in paragraph 1 shall be deemed to be a substantial modification subject to the authorisation procedure laid down in Chapter III.

Article 39

Update of the contents of the summary of results and summary for laypersons

The Commission shall be empowered to adopt delegated acts in accordance with Article 89 in order to amend Annexes IV and V, in order to adapt them to technical progress or to take account of international regulatory develop­ ments, in which the Union or the Member States are involved, in the field of clinical trials.

CHAPTER VII

SAFETY REPORTING IN THE CONTEXT OF A CLINICAL TRIAL

Article 40

Electronic database for safety reporting

1. The European Medicines Agency established by Regulation (EC) No 726/2004 (the ‘Agency’) shall set up and main­ tain an electronic database for the reporting provided for in Articles 42 and 43. That database shall be a module of the database referred to in Article 24 of Regulation (EC) No 726/2004 (the ‘Eudravigilance database’).

2. The Agency shall, in collaboration with Member States, develop a standard web-based structured form for the reporting by sponsors to the database referred to in paragraph 1 of suspected unexpected serious adverse reactions.

27.5.2014L 158/36 Official Journal of the European UnionEN

Article 41

Reporting of adverse events and serious adverse events by the investigator to the sponsor

1. The investigator shall record and document adverse events or laboratory abnormalities identified in the protocol as critical to the safety evaluation and report them to the sponsor in accordance with the reporting requirements and within the periods specified in the protocol.

2. The investigator shall record and document all adverse events, unless the protocol provides differently. The investi­ gator shall report to the sponsor all serious adverse events occurring to subjects treated by him or her in the clinical trial, unless the protocol provides differently.

The investigator shall report serious adverse events to the sponsor without undue delay but not later than within 24 hours of obtaining knowledge of the events, unless, for certain serious adverse events, the protocol provides that no immediate reporting is required. Where relevant, the investigator shall send a follow-up report to the sponsor to allow the sponsor to assess whether the serious adverse event has an impact on the benefit-risk balance of the clinical trial.

3. The sponsor shall keep detailed records of all adverse events reported to it by the investigator.

4. If the investigator becomes aware of a serious adverse event with a suspected causal relationship to the investiga­ tional medicinal product that occurs after the end of the clinical trial in a subject treated by him or her, the investigator shall, without undue delay, report the serious adverse event to the sponsor.

Article 42

Reporting of suspected unexpected serious adverse reactions by the sponsor to the Agency

1. The sponsor of a clinical trial performed in at least one Member State shall report electronically and without delay to the database referred to in Article 40(1) all relevant information about the following suspected unexpected serious adverse reactions.:

(a) all suspected unexpected serious adverse reactions to investigational medicinal products occurring in that clinical trial, irrespective of whether the suspected unexpected serious adverse reaction has occurred at a clinical trial site in the Union or in a third country;

(b) all suspected unexpected serious adverse reactions related to the same active substance, regardless of pharmaceutical form and strength or indication investigated, in investigational medicinal products used in the clinical trial, occurring in a clinical trial performed exclusively in a third country, if that clinical trial is sponsored:

(i) by that sponsor, or

(ii) by another sponsor who is either part of the same parent company as the sponsor of the clinical trial, or who develops a medicinal product jointly, on the basis of a formal agreement, with the sponsor of the clinical trial. For this purpose, provision of the investigational medicinal product or information to a future potential marketing authorisation holder on safety matters shall not be considered a joint development; and

(c) all suspected unexpected serious adverse reactions to investigational medicinal products occurring in any of the subjects of the clinical trial, which are identified by or come to the attention of the sponsor after the end of the clin­ ical trial.

2. The period for the reporting of suspected unexpected serious adverse reactions by the sponsor to the Agency shall take account of the seriousness of the reaction and shall be as follows:

(a) in the case of fatal or life-threatening suspected unexpected serious adverse reactions, as soon as possible and in any event not later than seven days after the sponsor became aware of the reaction;

(b) in the case of non-fatal or non-life-threatening suspected unexpected serious adverse reactions, not later than 15 days after the sponsor became aware of the reaction;

(c) in the case of a suspected unexpected serious adverse reaction which was initially considered to be non-fatal or non- life threatening but which turns out to be fatal or life-threatening, as soon as possible and in any event not later than seven days after the sponsor became aware of the reaction being fatal or life-threatening.

Where necessary to ensure timely reporting, the sponsor may, in accordance with section 2.4 of Annex III, submit an initial incomplete report followed up by a complete report.

27.5.2014 L 158/37Official Journal of the European UnionEN

3. Where a sponsor, due to a lack of resources, does not have the possibility to report to the database referred to in Article 40(1) and the sponsor has the agreement of the Member State concerned, it may report to the Member State where the suspected unexpected serious adverse reaction occurred. That Member State shall report the suspected unex­ pected serious adverse reaction in accordance with paragraph 1 of this Article.

Article 43

Annual reporting by the sponsor to the Agency

1. Regarding investigational medicinal products other than placebo, the sponsor shall submit annually through the database referred to in Article 40(1) to the Agency a report on the safety of each investigational medicinal product used in a clinical trial for which it is the sponsor.

2. In the case of a clinical trial involving the use of more than one investigational medicinal product, the sponsor may, if provided for in the protocol, submit a single safety report on all investigational medicinal products used in that clinical trial.

3. The annual report referred to in paragraph 1 shall only contain aggregate and anonymised data.

4. The obligation referred to in paragraph 1 starts with the first authorisation of a clinical trial in accordance with this Regulation. It ends with the end of the last clinical trial conducted by the sponsor with the investigational medicinal product.

Article 44

Assessment by Member States

1. The Agency shall, by electronic means, forward to the Member States concerned the information reported in accordance with Article 42 and 43.

2. Member States shall cooperate in assessing the information reported in accordance with Articles 42and 43. The Commission may, by means of implementing acts, set up and modify the rules on such cooperation. Those imple­ menting acts shall be adopted in accordance with the examination procedure referred to in Article 88(2).

3. The responsible ethics committee shall be involved in the assessment of the information referred to in paragraphs 1 and 2, if it has been provided for in the law of the Member State concerned.

Article 45

Technical aspects

Technical aspects for safety reporting in accordance with Articles 41 to 44 are contained in Annex III. Where necessary in order to improve the level of protection of subjects, the Commission shall be empowered to adopt delegated acts in accordance with Article 89 in order to amend Annex III for any of the following purposes:

(a) improving the information on the safety of medicinal products;

(b) adapting technical requirements to technical progress;

(c) taking account of international regulatory developments in the field of safety requirements in clinical trials, endorsed by bodies in which the Union or the Member States participate.

Article 46

Reporting with regard to auxiliary medicinal products

Safety reporting with regard to auxiliary medicinal products shall be made in accordance with Chapter 3 of Title IX of Directive 2001/83/EC.

27.5.2014L 158/38 Official Journal of the European UnionEN

CHAPTER VIII

CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL, SUPERVISION BY THE SPONSOR, TRAINING AND EXPERIENCE, AUXILIARY MEDI­ CINAL PRODUCTS

Article 47

Compliance with the protocol and good clinical practice

The sponsor of a clinical trial and the investigator shall ensure that the clinical trial is conducted in accordance with the protocol and with the principles of good clinical practice.

Without prejudice to any other provision of Union law or Commission guidelines, the sponsor and the investigator, when drawing up the protocol and when applying this Regulation and the protocol, shall also take appropriate account of the quality standards and the ICH guidelines on good clinical practice.

The Commission shall make publicly available the detailed ICH guidelines on good clinical practice referred to in the second paragraph.

Article 48

Monitoring

In order to verify that the rights, safety and well-being of subjects are protected, that the reported data are reliable and robust, and that the conduct of the clinical trial is in compliance with the requirements of this Regulation, the sponsor shall adequately monitor the conduct of a clinical trial. The extent and nature of the monitoring shall be determined by the sponsor on the basis of an assessment that takes into consideration all characteristics of the clinical trial, including the following characteristics:

(a) whether the clinical trial is a low-intervention clinical trial;

(b) the objective and methodology of the clinical trial; and

(c) the degree of deviation of the intervention from normal clinical practice.

Article 49

Suitability of individuals involved in conducting the clinical trial

The investigator shall be a medical doctor as defined in national law, or a person following a profession which is recog­ nised in the Member State concerned as qualifying for an investigator because of the necessary scientific knowledge and experience in patient care.

Other individuals involved in conducting a clinical trial shall be suitably qualified by education, training and experience to perform their tasks.

Article 50

Suitability of clinical trial sites

The facilities where the clinical trial is to be conducted shall be suitable for the conduct of the clinical trial in compliance with the requirements of this Regulation.

Article 51

Traceability, storage, return and destruction of investigational medicinal products

1. Investigational medicinal products shall be traceable. They shall be stored, returned and/or destroyed as appropriate and proportionate to ensure the safety of the subject and the reliability and robustness of the data generated in the clin­ ical trial, in particular, taking into account whether the investigational medicinal product is an authorised investigational medicinal product, and whether the clinical trial is a low-intervention clinical trial.

27.5.2014 L 158/39Official Journal of the European UnionEN

The first subparagraph shall also apply to unauthorised auxiliary medicinal products.

2. The relevant information regarding the traceability, storage, return and destruction of medicinal products referred to in paragraph 1 shall be contained in the application dossier.

Article 52

Reporting of serious breaches

1. The sponsor shall notify the Member States concerned about a serious breach of this Regulation or of the version of the protocol applicable at the time of the breach through the EU portal without undue delay but not later than seven days of becoming aware of that breach.

2. For the purposes of this Article, a ‘serious breach’ means a breach likely to affect to a significant degree the safety and rights of a subject or the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial.

Article 53

Other reporting obligations relevant for subject safety

1. The sponsor shall notify the Member States concerned through the EU portal of all unexpected events which affect the benefit-risk balance of the clinical trial, but are not suspected unexpected serious adverse reactions as referred to in Article 42. That notification shall be made without undue delay but no later than 15 days from the date the sponsor became aware of this event.

2. The sponsor shall submit to the Member States concerned, through the EU portal, all inspection reports of third country authorities concerning the clinical trial. When requested by a Member State concerned, the sponsor shall submit a translation of the report or of its summary in an official language of the Union indicated in the request.

Article 54

Urgent safety measures

1. Where an unexpected event is likely to seriously affect the benefit-risk balance, the sponsor and the investigator shall take appropriate urgent safety measures to protect the subjects.

2. The sponsor shall notify the Member States concerned, through the EU portal, of the event and the measures taken.

That notification shall be made without undue delay but no later than seven days from the date the measures have been taken.

3. This Article is without prejudice to Chapters III and VII.

Article 55

Investigator's brochure

1. The sponsor shall provide the investigator with the investigator's brochure.

2. The investigator's brochure shall be updated where new and relevant safety information becomes available, and shall be reviewed by the sponsor at least once per year.

27.5.2014L 158/40 Official Journal of the European UnionEN

Article 56

Recording, processing, handling and storage of information

1. All clinical trial information shall be recorded, processed, handled, and stored by the sponsor or investigator, as applicable, in such a way that it can be accurately reported, interpreted and verified while the confidentiality of records and the personal data of the subjects remain protected in accordance with the applicable law on personal data protec­ tion.

2. Appropriate technical and organisational measures shall be implemented to protect information and personal data processed against unauthorised or unlawful access, disclosure, dissemination, alteration, or destruction or accidental loss, in particular where the processing involves the transmission over a network.

Article 57

Clinical trial master file

The sponsor and the investigator shall keep a clinical trial master file. The clinical trial master file shall at all times contain the essential documents relating to that clinical trial which allow verification of the conduct of a clinical trial and the quality of the data generated, taking into account all characteristics of the clinical trial, including in particular whether the clinical trial is a low-intervention clinical trial. It shall be readily available, and directly accessible upon request, to the Member States.

The clinical trial master file kept by the investigator and that kept by the sponsor may have a different content if this is justified by the different nature of the responsibilities of the investigator and the sponsor.

Article 58

Archiving of the clinical trial master file

Unless other Union law requires archiving for a longer period, the sponsor and the investigator shall archive the content of the clinical trial master file for at least 25 years after the end of the clinical trial. However, the medical files of subjects shall be archived in accordance with national law.

The content of the clinical trial master file shall be archived in a way that ensures that it is readily available and acces­ sible, upon request, to the competent authorities.

Any transfer of ownership of the content of the clinical trial master file shall be documented. The new owner shall assume the responsibilities set out in this Article.

The sponsor shall appoint individuals within its organisation to be responsible for archives. Access to archives shall be restricted to those individuals.

The media used to archive the content of the clinical trial master file shall be such that the content remains complete and legible throughout the period referred to in the first paragraph.

Any alteration to the content of the clinical trial master file shall be traceable.

Article 59

Auxiliary medicinal products

1. Only authorised auxiliary medicinal products may be used in a clinical trial.

2. Paragraph 1 shall not apply where no authorised auxiliary medicinal product is available in the Union or where the sponsor cannot reasonably be expected to use an authorised auxiliary medicinal product. A justification to this effect shall be included in the protocol.

27.5.2014 L 158/41Official Journal of the European UnionEN

3. Member States shall ensure that unauthorised auxiliary medicinal products may enter their territories for the purpose of their use in a clinical trial in accordance with paragraph 2.

CHAPTER IX

MANUFACTURING AND IMPORT OF INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS AND AUXILIARY MEDICINAL PRODUCTS

Article 60

Scope of this Chapter

This Chapter shall apply to the manufacture and import of investigational medicinal products and auxiliary medicinal products.

Article 61

Authorisation of manufacturing and import

1. The manufacturing and import of investigational medicinal products in the Union shall be subject to the holding of an authorisation.

2. In order to obtain the authorisation referred to in paragraph 1, the applicant shall meet the following require­ ments:

(a) it shall have at its disposal, for manufacture or import, suitable and sufficient premises, technical equipment and control facilities complying with the requirements set out in this Regulation;

(b) it shall have permanently and continuously at its disposal the services of at least one qualified person who fulfils the conditions of qualification set out in Article 49(2) and (3) of Directive 2001/83/EC (‘qualified person’).

3. The applicant shall specify, in the application for authorisation, the types and pharmaceutical forms of the investi­ gational medicinal product manufactured or imported, the manufacturing or import operations, the manufacturing process where relevant, the site where the investigational medicinal products are to be manufactured or the site in the Union to which they are to be imported, and detailed information concerning the qualified person.

4. Articles 42 to 45, and point (e) of Article 46 of Directive 2001/83/EC shall apply mutatis mutandis to the authorisa­ tion referred to in paragraph 1.

5. Paragraph 1 shall not apply to any of the following processes:

(a) re-labelling or re-packaging, where those processes are carried out in hospitals, health centres or clinics, by pharma­ cists or other persons legally authorised in the Member State concerned to carry out such processes, and if the inves­ tigational medicinal products are intended to be used exclusively in hospitals, health centres or clinics taking part in the same clinical trial in the same Member State;

(b) preparation of radiopharmaceuticals used as diagnostic investigational medicinal products where this process is carried out in hospitals, health centres or clinics, by pharmacists or other persons legally authorised in the Member State concerned to carry out such process, and if the investigational medicinal products are intended to be used exclusively in hospitals, health centres or clinics taking part in the same clinical trial in the same Member State;

(c) the preparation of medicinal products referred to in points (1) and (2) of Article 3 of Directive 2001/83/EC for use as investigational medicinal products, where this process is carried out in hospitals, health centres or clinics legally authorised in the Member State concerned to carry out such process and if the investigational medicinal products are intended to be used exclusively in hospitals, health centres or clinics taking part in the same clinical trial in the same Member State.

6. Member States shall make the processes set out in paragraph 5 subject to appropriate and proportionate require­ ments to ensure subject safety and reliability and robustness of the data generated in the clinical trial. They shall subject the processes to regular inspections.

27.5.2014L 158/42 Official Journal of the European UnionEN

Article 62

Responsibilities of the qualified person

1. The qualified person shall ensure that each batch of investigational medicinal products manufactured in or imported into the Union complies with the requirements set out in Article 63 and shall certify that those requirements are fulfilled.

2. The certification referred to in paragraph 1 shall be made available by the sponsor at the request of the Member State concerned.

Article 63

Manufacturing and import

1. Investigational medicinal products shall be manufactured by applying manufacturing practice which ensures the quality of such medicinal products in order to safeguard the safety of the subject and the reliability and robustness of clinical data generated in the clinical trial (‘good manufacturing practice’). The Commission shall be empowered to adopt delegated acts in accordance with Article 89 in order to specify the principles and guidelines of good manufacturing practice and the detailed arrangements for inspection for ensuring the quality of investigational medicinal products, taking account of subject safety or data reliability and robustness, technical progress and global regulatory developments in which the Union or the Member States are involved.

In addition, the Commission shall also adopt and publish detailed guidelines in line with those principles of good manu­ facturing practice and revise them when necessary in order to take account of technical and scientific progress.

2. Paragraph 1 shall not apply to the processes referred to in Article 61(5).

3. Investigational medicinal products imported into the Union shall be manufactured by applying quality standards at least equivalent to those laid down pursuant to paragraph 1.

4. The Member States shall ensure compliance with the requirements of this Article by means of inspections.

Article 64

Modification of authorised investigational medicinal products

Articles 61, 62 and 63 shall apply to authorised investigational medicinal products only as regards any modification of such products not covered by a marketing authorisation.

Article 65

Manufacturing of auxiliary medicinal products

Where the auxiliary medicinal product is not authorised, or where an authorised auxiliary medicinal product is modified while such modification is not covered by a marketing authorisation, it shall be manufactured according to the good manufacturing practice referred to in Article 63(1) orto at least an equivalent standard, in order to ensure appropriate quality.

CHAPTER X

LABELLING

Article 66

Unauthorised investigational and unauthorised auxiliary medicinal products

1. The following information shall appear on the outer packaging and on the immediate packaging of unauthorised investigational medicinal products and unauthorised auxiliary medicinal products:

(a) information to identify contact persons or persons involved in the clinical trial;

(b) information to identify the clinical trial;

27.5.2014 L 158/43Official Journal of the European UnionEN

(c) information to identify the medicinal product;

(d) information related to the use of the medicinal product.

2. The information which is to appear on the outer packaging and immediate packaging shall ensure subject safety and reliability and robustness of the data generated in the clinical trial, while taking account of the design of the clinical trial, whether the products are investigational or auxiliary medicinal product, and whether they are products with par­ ticular characteristics.

The information which is to appear on the outer packaging and immediate packaging shall be clearly legible.

A list of information which is to appear on the outer packaging and immediate packaging is set out in Annex VI.

Article 67

Authorised investigational and authorised auxiliary medicinal products

1. Authorised investigational medicinal products and authorised auxiliary medicinal products shall be labelled:

(a) in accordance with Article 66(1); or

(b) in accordance with Title V of Directive 2001/83/EC.

2. Notwithstanding point (b) of paragraph 1, where the specific circumstances, provided for in the protocol, of a clin­ ical trial so require in order to ensure the safety of the subject or the reliability and robustness of data generated in a clinical trial, additional particulars relating to the identification of the clinical trial and of the contact person shall appear on the outer packaging and the immediate packaging of authorised investigational medicinal products. A list of these ad­ ditional particulars appearing on the outer packaging and immediate packaging is set out in section C of Annex VI.

Article 68

Radiopharmaceuticals used as investigational medicinal products or as auxiliary medicinal products for a medical diagnosis

Articles 66 and 67 shall not apply to radiopharmaceuticals used as diagnostic investigational medicinal products or as diagnostic auxiliary medicinal products.

The products referred to in the first paragraph shall be labelled appropriately in order to ensure the safety of the subject and the reliability and robustness of data generated in the clinical trial.

Article 69

Language

The language of the information on the label shall be determined by the Member State concerned. The medicinal product may be labelled in several languages.

Article 70

Delegated act

The Commission shall be empowered to adopt delegated acts in accordance with Article 89 in respect of amending Annex VI in order to ensure subject safety and the reliability and robustness of data generated in a clinical trial or to take account of technical progress.

27.5.2014L 158/44 Official Journal of the European UnionEN

CHAPTER XI

SPONSOR AND INVESTIGATOR

Article 71

Sponsor

A clinical trial may have one or several sponsors.

Any sponsor may delegate, in a written contract, any or all of its tasks to an individual, a company, an institution or an organisation. Such delegation shall be without prejudice to the responsibility of the sponsor, in particular regarding the safety of subjects and the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial.

The investigator and the sponsor may be the same person.

Article 72

Co-sponsorship

1. Without prejudice to Article 74, where a clinical trial has more than one sponsor, all sponsors shall have the responsibilities of a sponsor set out in this Regulation, unless the sponsors decide otherwise in a written contract setting out their respective responsibilities. Where the contract does not specify to which sponsor a given responsibility is attrib­ uted, that responsibility shall lie with all sponsors.

2. By way of derogation from paragraph 1, the sponsors shall be jointly responsible for establishing:

(a) a sponsor responsible for compliance with the obligations of a sponsor in the authorisation procedures set out in Chapters II and III;

(b) a sponsor responsible for being a contact point for receiving all questions from subjects, investigators or any Member State concerned regarding the clinical trial and providing answers to them;

(c) a sponsor responsible for implementing the measures taken in accordance with Article 77.

Article 73

Principal investigator

A principal investigator shall ensure compliance of a clinical trial at a clinical trial site with the requirements of this Regulation.

The principal investigator shall assign tasks among the members of the team of investigators in a way which is not compromising the safety of subjects and the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial at that clinical trial site.

Article 74

Legal representative of the sponsor in the Union

1. Where the sponsor of a clinical trial is not established in the Union, that sponsor shall ensure that a natural or legal person is established in the Union as its legal representative. Such legal representative shall be responsible for ensuring compliance with the sponsor's obligations pursuant to this Regulation, and shall be the addressee for all communications with the sponsor provided for in this Regulation. Any communication to that legal representative shall be deemed to be a communication to the sponsor.

2. Member States may choose not to apply paragraph 1 as regards clinical trials to be conducted solely on their terri­ tory, or on their territory and the territory of a third country, provided that they ensure that the sponsor establishes at least a contact person on their territory in respect of that clinical trial who shall be the addressee for all communications with the sponsor provided for in this Regulation.

27.5.2014 L 158/45Official Journal of the European UnionEN

3. As regards clinical trials to be conducted in more than one Member State, all those Member States may choose not to apply paragraph 1 provided that they ensure that the sponsor establishes at least a contact person in the Union in respect of that clinical trial who shall be the addressee for all communications with the sponsor provided for in this Regulation.

Article 75

Liability

This Chapter shall not affect the civil and criminal liability of the sponsor, investigator, or persons to whom the sponsor has delegated tasks.

CHAPTER XII

DAMAGE COMPENSATION

Article 76

Damage compensation

1. Member States shall ensure that systems for compensation for any damage suffered by a subject resulting from par­ ticipation in a clinical trial conducted on their territory are in place in the form of insurance, a guarantee, or a similar arrangement that is equivalent as regards its purpose and which is appropriate to the nature and the extent of the risk.

2. The sponsor and the investigator shall make use of the system referred to in paragraph 1 in the form appropriate for the Member State concerned where the clinical trial is conducted.

3. Member States shall not require any additional use of the system referred to in paragraph 1 from the sponsor for low-intervention clinical trials, if any possible damage that could be suffered by a subject resulting from the use of the investigational medicinal product in accordance with the protocol of that specific clinical trial on the territory of that Member State is covered by the applicable compensation system already in place.

CHAPTER XIII

SUPERVISION BY MEMBER STATES, UNION INSPECTIONS AND CONTROLS

Article 77

Corrective measures to be taken by Member States

1. Where a Member State concerned has justified grounds for considering that the requirements set out in this Regu­ lation are no longer met, it may take the following measures on its territory:

(a) revoke the authorisation of a clinical trial;

(b) suspend a clinical trial;

(c) require the sponsor to modify any aspect of the clinical trial.

2. Before the Member State concerned takes any of the measures referred to in paragraph 1 it shall, except where immediate action is required, ask the sponsor and/or the investigator for their opinion. That opinion shall be delivered within seven days.

3. The Member State concerned shall immediately after taking a measure referred to in paragraph 1 inform all Member States concerned through the EU portal.

4. Each Member State concerned may consult the other Member States concerned before taking any of the measures referred to in paragraph 1.

27.5.2014L 158/46 Official Journal of the European UnionEN

Article 78

Member State inspections

1. Member States shall appoint inspectors to perform inspections in order to supervise compliance with this Regu­ lation. They shall ensure that those inspectors are adequately qualified and trained.

2. Inspections shall be conducted under the responsibility of the Member State where the inspection takes place.

3. Where a Member State concerned intends to carry out an inspection on its territory or in a third country with regard to one or several clinical trials which are conducted in more than one Member State concerned, it shall notify its intention to the other Member States concerned, the Commission and the Agency, through the EU portal, and shall inform them of its findings after the inspection.

4. Inspections fees, if any, may be waived for non-commercial sponsors.

5. In order to efficiently use the resources available and to avoid duplications, the Agency shall coordinate the co­ operation between Member States concerned on inspections conducted in Member States, in third countries, and inspec­ tions conducted in the framework of an application for a marketing authorisation under Regulation (EC) No 726/2004.

6. Following an inspection, the Member State under whose responsibility the inspection has been conducted shall draw up an inspection report. That Member State shall make the inspection report available to the inspected entity and the sponsor of the relevant clinical trial and shall submit the inspection report through the EU portal.

7. The Commission shall specify, by means of implementing acts, the detailed arrangements for the inspection pro­ cedures including the qualification and training requirements for inspectors. Those implementing acts shall be adopted in accordance with the examination procedure referred to in Article 88(2).

Article 79

Union controls

1. The Commission may conduct controls in order to verify:

(a) whether Member States correctly supervise compliance with this Regulation;

(b) whether the regulatory system applicable to clinical trials conducted outside the Union ensures that point 8 of the Introduction and general principles contained in Annex I to Directive 2001/83/EC is complied with;

(c) whether the regulatory system applicable to clinical trials conducted outside the Union ensures that Article 25(5) of this Regulation is complied with.

2. The Union controls referred to in point (a) of paragraph 1 shall be organised in cooperation with the Member States concerned.

The Commission shall prepare in cooperation with the Member States a programme for the Union controls referred to in points (b) and (c) of paragraph 1.

The Commission shall report on the findings of each Union control carried out. Those reports shall, if appropriate, contain recommendations. The Commission shall submit those reports through the EU portal.

CHAPTER XIV

IT INFRASTRUCTURE

Article 80

EU portal

The Agency shall, in collaboration with the Member States and the Commission, set up and maintain a portal at Union level as a single entry point for the submission of data and information relating to clinical trials in accordance with this Regulation. The EU portal shall be technically advanced and user-friendly so as to avoid unnecessary work.

27.5.2014 L 158/47Official Journal of the European UnionEN

Data and information submitted through the EU portal shall be stored in the EU database.

Article 81

EU database

1. The Agency shall, in collaboration with the Member States and the Commission, set up and maintain a EU data­ base at Union level. The Agency shall be considered to be the controller of the EU database and shall be responsible for avoiding unnecessary duplication between the EU database and the EudraCT and Eudravigilance databases.

The EU database shall contain the data and information submitted in accordance with this Regulation.

The EU database shall identify each clinical trial by a unique EU trial number. The sponsor shall refer to this EU trial number in any subsequent submission relating or referring to that clinical trial.

2. The EU database shall be established to enable cooperation between the competent authorities of the Member States concerned to the extent that it is necessary for the application of this Regulation and to search for specific clinical trials. It shall also facilitate the communication between sponsors and Member States concerned and enable sponsors to refer to previous submissions of an application for authorisation of a clinical trial or a substantial modification. It shall also enable citizens of the Union to have access to clinical information about medicinal products. To this end all data held in the EU database shall be in an easily searchable format, all related data shall be grouped together by way of the EU trial number, and hyperlinks shall be provided to link together related data and documents held on the EU database and other databases managed by the Agency.

3. The EU database shall support the recording and submission to the Medicinal Product Dictionary, contained in the Eudravigilance database, of all the data on medicinal products without a marketing authorisation in the Union and substances not authorised as part of a medicinal product in the Union, that are necessary for the maintenance of that dictionary. To this effect and also with the purpose of enabling the sponsor to cross-refer to prior applications, an EU medicinal product number shall be issued for every medicinal product without a marketing authorisation and an EU active substances code shall be issued for each new active substance not previously authorised as part of a medicinal product in the Union. This shall be done before or during the application for authorisation of the first clinical trial with that product or active substance submitted in accordance with this Regulation. Those numbers shall be mentioned in all subsequent applications for clinical trials and for substantial modifications.

The data submitted, in accordance with the first subparagraph, describing medicinal products and substances shall comply with Union and international standards for the identification of medicinal products and active substances. When an investigational medicinal product which already has a marketing authorisation in the Union and/or an active substance which is part of a medicinal product with a marketing authorisation in the Union, is to be used in a clinical trial, the relevant product and active substance numbers shall be referred to in the application for that clinical trial.

4. The EU database shall be publicly accessible unless, for all or part of the data and information contained therein, confidentiality is justified on any of the following grounds:

(a) protecting personal data in accordance with Regulation (EC) No 45/2001;

(b) protecting commercially confidential information, in particular through taking into account the status of the marketing authorisation for the medicinal product, unless there is an overriding public interest in disclosure;

(c) protecting confidential communication between Member States in relation to the preparation of the assessment report;

(d) ensuring effective supervision of the conduct of a clinical trial by Member States.

5. Without prejudice to paragraph 4, unless there is an overriding public interest in disclosure, data contained in the application dossier shall not be publicly accessible before the decision on the clinical trial has been made.

6. The EU database shall contain personal data only insofar as this is necessary for the purposes of paragraph 2.

7. No personal data of subjects shall be publicly accessible.

27.5.2014L 158/48 Official Journal of the European UnionEN

8. The user interface of the EU database shall be available in all official languages of the Union.

9. The sponsor shall permanently update in the EU database information on any changes to the clinical trials which are not substantial modifications but are relevant for the supervision of the clinical trial by the Member States concerned.

10. The Agency, the Commission and Member States shall ensure that the data subject may effectively exercise his or her rights to information, to access, to rectify and to object in accordance with Regulation (EC) No 45/2001 and national data protection legislation implementing Directive 95/46/EC, respectively. They shall ensure that the data subject may effectively exercise the right of access to data relating to him or her, and the right to have inaccurate or incomplete data corrected or erased. Within their respective responsibilities, the Agency, the Commission and Member States shall ensure that inaccurate and unlawfully processed data are deleted, in accordance with the applicable law. Corrections and deletions shall be carried out as soon as possible, but no later than 60 days of a request being made by a data subject.

Article 82

Functionality of the EU portal and the EU database

1. The Agency shall, in collaboration with the Member States and the Commission, draw up the functional specifica­ tions for the EU portal and the EU database, together with the time frame for their implementation.

2. The Management Board of the Agency shall, on the basis of an independent audit report, inform the Commission when it has verified that the EU portal and the EU database have achieved full functionality and the systems meet the functional specifications drawn up pursuant to paragraph 1.

3. The Commission shall, when it is satisfied that the conditions referred to in paragraph 2 have been fulfilled, publish a notice to that effect in the Official Journal of the European Union.

CHAPTER XV

COOPERATION BETWEEN MEMBER STATES

Article 83

National contact points

1. Each Member State shall designate one national contact point in order to facilitate the functioning of the proced­ ures set out in Chapters II and III.

2. Each Member State shall communicate the contact point referred to in paragraph 1 to the Commission. The Commission shall publish a list of the national contact points.

Article 84

Support by the Agency and the Commission

The Agency shall support the functioning of the cooperation of the Member States in the framework of the authorisa­ tion procedures set out in Chapters II and III of this Regulation by maintaining and updating the EU portal and the EU database in accordance with the experience acquired during the implementation of this Regulation.

The Commission shall support the functioning of the cooperation of the Member States referred to in Article 44(2).

Article 85

Clinical Trials Coordination and Advisory Group

1. A Clinical Trials Coordination and Advisory Group (CTAG), composed of the national contact points referred to in Article 83 is hereby established.

27.5.2014 L 158/49Official Journal of the European UnionEN

2. The CTAG shall have the following tasks:

(a) to support the exchange of information between the Member States and the Commission on the experience acquired with regard to the implementation of this Regulation;

(b) to assist the Commission in providing the support referred to in the second paragraph of Article 84;

(c) to prepare recommendations on criteria regarding the selection of a reporting Member State.

3. The CTAG shall be chaired by a representative of the Commission.

4. The CTAG shall meet at regular intervals and whenever the situation requires, on a request from the Commission or a Member State. Any item of the agenda of the meeting shall be placed at the request of the Commission or a Member State.

5. The secretariat shall be provided by the Commission.

6. The CTAG shall draw up its rules of procedure. The rules of procedure shall be made public.

CHAPTER XVI

FEES

Article 86

General principle

This Regulation shall be without prejudice to the possibility for Member States to levy a fee for the activities set out in this Regulation, provided that the level of the fee is set in a transparent manner and on the basis of cost recovery prin­ ciples. Member States may establish reduced fees for non-commercial clinical trials.

Article 87

One payment per activity per Member State

A Member State shall not require, for an assessment as referred to in Chapters II and III, multiple payments to different bodies involved in this assessment.

CHAPTER XVII

IMPLEMENTING ACTS AND DELEGATED ACTS

Article 88

Committee procedure

1. The Commission shall be assisted by the Standing Committee on Medicinal Products for Human Use established by Directive 2001/83/EC. That committee shall be a committee within the meaning of Regulation (EU) No 182/2011.

2. Where reference is made to this paragraph, Article 5 of Regulation (EU) No 182/2011 shall apply.

Where the committee delivers no opinion, the Commission shall not adopt the draft implementing act and the third sub­ paragraph of Article 5(4) of Regulation (EU) No 182/2011 shall apply.

Article 89

Exercise of the delegation

1. The power to adopt delegated acts is conferred on the Commission subject to the conditions laid down in this Article.

27.5.2014L 158/50 Official Journal of the European UnionEN

2. The power to adopt delegated acts referred to in Articles 27, 39, 45, 63(1) and 70 shall be conferred on the Commission for a period of five years from the date referred to in the second paragraph of Article 99. The Commission shall draw up a report in respect of the delegated powers not later than six months before the end of the five year period. The delegation of powers shall be tacitly extended for periods of an identical duration, unless the European Parliament or the Council opposes such extension not later than three months before the end of each period.

3. The delegation of power referred to in Articles 27, 39, 45, 63(1) and 70 may be revoked at any time by the Euro­ pean Parliament or by the Council. A decision of revocation shall put an end to the delegation of the power specified in that decision. It shall take effect the day following the publication of the decision in the Official Journal of the European Union or at a later date specified therein. It shall not affect the validity of any delegated acts already in force.

4. As soon as it adopts a delegated act, the Commission shall notify it simultaneously to the European Parliament and to the Council.

5. A delegated act adopted pursuant to Articles 27, 39, 45, 63(1) and 70 shall enter into force only if no objection has been expressed either by the European Parliament or the Council within a period of two months from notification of that act to the European Parliament and the Council or if, before the expiry of that period, the European Parliament and the Council have both informed the Commission that they will not object. That period shall be extended by two months at the initiative of the European Parliament or the Council.

CHAPTER XVIII

MISCELLANEOUS PROVISIONS

Article 90

Specific requirements for special groups of medicinal products

This Regulation shall not affect the application of national law prohibiting or restricting the use of any specific type of human or animal cells, or the sale, supply or use of medicinal products containing, consisting of or derived from those cells, or of medicinal products used as abortifacients or of medicinal products containing narcotic substances within the meaning of the relevant international conventions in force such as the Single Convention on Narcotic Drugs of 1961 of the United Nations. The Member States shall communicate that national law to the Commission.

No gene therapy clinical trials may be carried out which result in modifications to the subject's germ line genetic iden­ tity.

Article 91

Relation with other Union legislation

This Regulation shall be without prejudice to Council Directive 97/43/Euratom (1), Council Directive 96/29/Euratom (2), Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council (3), Directive 2004/23/EC of the European Parlia­ ment and of the Council (4), Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council (5), Directive 2010/53/EC of the European Parliament and of the Council (6), and Directive 2009/41/EC of the European Parliament and of the Council. (7)

27.5.2014 L 158/51Official Journal of the European UnionEN

(1) Council Directive 97/43/Euratom of 30 June 1997 on health protection of individuals against the dangers of ionizing radiation in rela­ tion to medical exposure, and repealing Directive 84/466/Euratom (OJ L 180, 9.7.1997, p. 22).

(2) Council Directive 96/29/Euratom of 13 May 1996 laying down basic safety standards for the protection of the health of workers and the general public against the dangers arising from ionizing radiation (OJ L 159, 29.6.1996, p. 1).

(3) Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of genetically modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC (OJ L 106, 17.4.2001, p. 1).

(4) Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells (OJ L 102, 7.4.2004, p. 48).

(5) Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC (OJ L 33, 8.2.2003, p. 30).

(6) Directive 2010/53/EU of the European Parliament and of the Council of 7 July 2010 on standards of quality and safety of human organs intended for transplantation (OJ L 207, 6.8.2010, p. 14).

(7) Directive 2009/41/EC of the European Parliament and of the Council of 6 May 2009 on the contained use of genetically modified micro- organisms (OJ L 125, 21.5.2009, p. 75).

Article 92

Investigational medicinal products, other products and procedures, free of charge for the subject

Without prejudice to the Member States' competence for the definition of their health policy and for the organisation and delivery of health services and medical care, the costs for investigational medicinal products, auxiliary medicinal products, medical devices used for their administration and procedures specifically required by the protocol shall not be borne by the subject, unless the law of the Member State concerned provides otherwise.

Article 93

Data protection

1. Member States shall apply Directive 95/46/EC to the processing of personal data carried out in the Member States pursuant to this Regulation.

2. Regulation (EC) No 45/2001 shall apply to the processing of personal data carried out by the Commission and the Agency pursuant to this Regulation.

Article 94

Penalties

1. Member States shall lay down rules on penalties applicable to infringements of this Regulation and shall take all measures necessary to ensure that they are implemented. The penalties provided for shall be effective, proportionate and dissuasive.

2. The rules referred to in paragraph 1 shall address, inter alia, the following:

(a) non-compliance with the provisions laid down in this Regulation on submission of information intended to be made publicly available to the EU database;

(b) non-compliance with the provisions laid down in this Regulation on subject safety.

Article 95

Civil and criminal liability

This Regulation is without prejudice to national and Union law on the civil and criminal liability of a sponsor or an investigator.

CHAPTER XIX

FINAL PROVISIONS

Article 96

Repeal

1. Directive 2001/20/EC is repealed as from the date referred to in the second paragraph of Article 99.

2. References to Directive 2001/20/EC shall be construed as references to this Regulation and shall be read in accord­ ance with the correlation table laid down in Annex VII.

Article 97

Review

Five years after the date referred to in the second paragraph of Article 99, and every five years thereafter, the Commis­ sion shall present a report to the European Parliament and to the Council on the application of this Regulation. That report shall include an assessment of the impact that the Regulation has had on scientific and technological progress, comprehensive information on the different types of clinical trials authorised pursuant to this Regulation, and the measures required in order to maintain the competitiveness of European clinical research. The Commission shall, if appropriate, present a legislative proposal based on that report in order to update the provisions set out in this Regu­ lation.

27.5.2014L 158/52 Official Journal of the European UnionEN

Article 98

Transitional provision

1. By way of derogation from Article 96(1) of this Regulation, where the request for authorisation of a clinical trial has been submitted before the date referred to in the second paragraph of Article 99 of this Regulation pursuant to Dir­ ective 2001/20/EC, that clinical trial shall continue to be governed by that Directive until three years from that date.

2. By way of derogation from Article 96(1) of this Regulation, where the request for authorisation of a clinical trial is submitted between six months after the date of publication of the notice referred to in Article 82(3) of this Regulation and 18 months after the date of publication of that notice, or, if the publication of that notice occurs earlier than 28 November 2015, where that request is submitted between 28 May 2016 and 28 May 2017, that clinical trial may be started in accordance with Articles 6, 7 and 9 of Directive 2001/20/EC. That clinical trial shall continue to be governed by that Directive until 42 months after the date of publication of the notice referred to in Article 82(3) of this Regu­ lation, or, if that publication occurs earlier than 28 November 2015, until 28 May 2019.

Article 99

Entry into force

This Regulation shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.

It shall apply as from six months after the publication of the notice referred to in Article 82(3), but in any event no earlier than 28 May 2016.

This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States.

Done at Strasbourg, 16 April 2014.

For the European Parliament

The President M. SCHULZ

For the Council

The President D. KOURKOULAS

27.5.2014 L 158/53Official Journal of the European UnionEN

ANNEX I

APPLICATION DOSSIER FOR THE INITIAL APPLICATION

A. INTRODUCTION AND GENERAL PRINCIPLES

1. The sponsor shall, where appropriate, refer to any previous applications. If these applications have been submitted by another sponsor, the written agreement from that sponsor shall be submitted.

2. Where a clinical trial has more than one sponsor, detailed information of the responsibilities of each of the sponsors shall be submitted in the application dossier.

3. The application shall be signed by the sponsor or a representative of the sponsor. This signature confirms that the sponsor is satisfied that:

(a) the information provided is complete;

(b) the attached documents contain an accurate account of the information available;

(c) the clinical trial is to be conducted in accordance with the protocol; and

(d) the clinical trial is to be conducted in accordance with this Regulation.

4. The application dossier for an application limited to Part I of the assessment report referred to in Article 11 shall be limited to sections B to J and Q of this Annex.

5. Without prejudice to Article 26, the application dossier for an application limited to Part II of the assessment report referred to in Article 11 and the application dossier for an application referred to in Article 14 shall be limited to sections K to R of this Annex.

B. COVER LETTER

6. The cover letter shall specify the EU trial number and the universal trial number and shall draw attention to any features which are particular to the clinical trial.

7. However, in the cover letter it is not necessary to reproduce information already contained in the EU applica­ tion form, with the following exceptions:

(a) specific features of the clinical trial population, such as subjects not able to give informed consent, minors and pregnant or breastfeeding women;

(b) whether the clinical trial involves the first administration of a new active substance to humans;

(c) whether scientific advice relating to the clinical trial or the investigational medicinal product has been given by the Agency, a Member State or a third country;

(d) whether the clinical trial is part or is intended to be part of a Paediatric Investigation Plan (PIP) as referred to in Title II, Chapter 3, of Regulation (EC) No 1901/2006 (if the Agency has already issued a decision on the PIP, the cover letter contains the link to the decision of the Agency on its website);

(e) whether investigational medicinal products or auxiliary medicinal products are a narcotic, psychotropic or radiopharmaceutical;

(f) whether the investigational medicinal products consist of or contain a genetically-modified organism or organisms;

(g) whether the sponsor has obtained an orphan designation for the investigational medicinal product for an orphan condition;

(h) a comprehensive list, including the regulatory status, of all investigational medicinal products and a list of all auxiliary medicinal products; and

27.5.2014L 158/54 Official Journal of the European UnionEN

(i) a list of medical devices which are to be investigated in the clinical trial but which are not part of the inves­ tigational medicinal product or products, together with a statement as to whether the medical devices are CE-marked for the intended use.

8. The cover letter shall indicate where the information listed in paragraph 7 is contained in the application dossier.

9. The cover letter shall indicate if the clinical trial is considered by the sponsor to be a low-intervention clinical trial and shall contain a detailed justification thereof.

10. The cover letter shall indicate if the methodology of the clinical trial requires that groups of subjects rather than individual subjects are allocated to receive different investigational medicinal products in a clinical trial, and as a consequence whether informed consent will be obtained by simplified means.

11. The cover letter shall indicate the location in the application dossier of the information necessary for assessing whether an adverse reaction is a suspected unexpected serious adverse reaction, that is the reference safety information.

12. In the case of a resubmission, the cover letter shall specify the EU trial number for the previous clinical trial application, highlight the changes as compared to the previous submission and, if applicable, specify how any unresolved issues in the first submission have been addressed.

C. EU APPLICATION FORM

13. The EU application form, duly completed.

D. PROTOCOL

14. The protocol shall describe the objective, design, methodology, statistical considerations, purpose and organisa­ tion of the clinical trial.

15. The protocol shall be identified by:

(a) the title of the clinical trial;

(b) the EU trial number;

(c) the sponsor's protocol code number specific for all versions of it (if relevant);

(d) the date and number of the version, to be updated when it is amended;

(e) a short title or name assigned to the protocol; and

(f) the name and address of the sponsor, as well as the name and function of the representative or representa­ tives of the sponsor authorised to sign the protocol or any substantial modification to the protocol.

16. The protocol shall, when possible, be written in an easily accessible and searchable format, rather than scanned images.

17. The protocol shall at least include:

(a) a statement that the clinical trial is to be conducted in compliance with the protocol, with this Regulation and with the principles of good clinical practice;

(b) a comprehensive list of all investigational medicinal products and of all auxiliary medicinal products;

(c) a summary of findings from non-clinical studies that potentially have clinical significance and from other clinical trials that are relevant to the clinical trial;

(d) a summary of the known and potential risks and benefits including an evaluation of the anticipated bene­ fits and risks to allow assessment in accordance with Article 6; for subjects in a clinical trial in an emer­ gency situation, the scientific grounds for expecting that the participation of the subjects has the potential to produce a direct clinically relevant benefit shall be documented;

(e) where patients were involved in the design of the clinical trial, a description of their involvement;

27.5.2014 L 158/55Official Journal of the European UnionEN

(f) a description of, and justification for, the dosage, the dosage regime, the route and mode of administra­ tion, and the treatment period for all investigational medicinal products and auxiliary medicinal products;

(g) a statement of whether the investigational medicinal products and auxiliary medicinal products used in the clinical trial are authorised; if authorised, whether they are to be used in the clinical trial in accord­ ance with the terms of their marketing authorisations, and, if not authorised, a justification for the use of non-authorised auxiliary medicinal products in the clinical trial;

(h) a description of the groups and subgroups of the subjects participating in the clinical trial, including, where relevant, groups of subjects with specific needs, for example. age, gender, participation of healthy volunteers, subjects with rare and ultra rare diseases;

(i) references to literature and data that are relevant to the clinical trial, and that provide background for the clinical trial;

(j) a discussion of the relevance of the clinical trial in order to allow assessment in accordance with Article 6;

(k) a description of the type of clinical trial to be conducted and a discussion of the trial design (including a schematic diagram of trial design, procedures and stages, if relevant);

(l) a specification of the primary end-points and the secondary end-points, if any, to be measured during the clinical trial;

(m) a description of the measures taken to minimise bias, including, if applicable, randomisation and blinding;

(n) a description of the expected duration of subject participation and a description of the sequence and dur­ ation of all clinical trial periods, including follow-up, if relevant;

(o) a clear and unambiguous definition of the end of the clinical trial in question and, if it is not the date of the last visit of the last subject, a specification of the estimated end date and a justification thereof;

(p) a description of the criteria for discontinuing parts of the clinical trial or the entire clinical trial;

(q) arrangements for the maintenance of clinical trial treatment randomisation codes and procedures for breaking codes, if relevant;

(r) a description of procedures for the identification of data to be recorded directly on the Case Report Forms considered as source data;

(s) a description of the arrangements to comply with the applicable rules for the collection, storage and future use of biological samples from clinical trial subjects, where applicable, unless contained in a sepa­ rate document;

(t) a description of the arrangements for tracing, storing, destroying and returning the investigational medi­ cinal product and unauthorised auxiliary medicinal product in accordance with Article 51;

(u) a description of the statistical methods to be employed, including, if relevant:

— timing of any planned interim analysis and the number of subjects planned to be enrolled;

— reasons for choice of sample size;

— calculations of the power of the clinical trial and clinical relevance;

— the level of significance to be used;

— criteria for the termination of the clinical trial;

— procedures for accounting for missing, unused, and spurious data and for reporting any deviation from the original statistical plan; and

— the selection of subjects to be included in the analyses;

27.5.2014L 158/56 Official Journal of the European UnionEN

(v) a description of the subject inclusion and exclusion criteria, including criteria for withdrawing individual subjects from treatment or from the clinical trial;

(w) a description of procedures relating to the withdrawal of subjects from treatment or from the clinical trial including procedures for the collection of data regarding withdrawn subjects, procedures for replace­ ment of subjects and the follow-up of subjects that have withdrawn from treatment or from the clinical trial;

(x) a justification for including subjects who are incapable of giving informed consent or other special popu­ lations, such as minors;

(y) a justification for the gender and age allocation of subjects and, if a specific gender or age group is excluded from or underrepresented in the clinical trials, an explanation of the reasons and justification for these exclusion criteria;

(z) a detailed description of the recruitment and informed consent procedure, especially when subjects are incapable of giving informed consent;

(aa) a description of the treatments, including medicinal products, which are permitted or not permitted, before or during the clinical trial;

(ab) a description of the accountability procedures for the supply and administration of medicinal products to subjects including the maintenance of blinding, if applicable;

(ac) a description of procedures for monitoring subject compliance, if applicable;

(ad) a description of arrangements for monitoring the conduct of the clinical trial;

(ae) a description of the arrangements for taking care of the subjects after their participation in the clinical trial has ended, where such additional care is necessary because of the subjects' participation in the clin­ ical trial and where it differs from that normally expected for the medical condition in question;

(af) a specification of the efficacy and safety parameters as well as the methods and timing for assessing, recording, and analysing these parameters;

(ag) a description of ethical considerations relating to the clinical trial if those have not been described else­ where;

(ah) a statement from the sponsor (either in the protocol or in a separate document) confirming that the investigators and institutions involved in the clinical trial are to permit clinical trial-related monitoring, audits and regulatory inspections, including provision of direct access to source data and documents;

(ai) a description of the publication policy;

(aj) duly substantiated reasons for the submission of the summary of the results of the clinical trials after more than one year;

(ak) a description of the arrangements to comply with the applicable rules on the protection of personal data; in particular organisational and technical arrangements that will be implemented to avoid unauthorised access, disclosure, dissemination, alteration or loss of information and personal data processed;

(al) a description of measures that will be implemented to ensure confidentiality of records and personal data of subjects;

(am) a description of measures that will be implemented in case of data security breach in order to mitigate the possible adverse effects.

18. If a clinical trial is conducted with an active substance available in the Union under different trade names in a number of authorised medicinal products, the protocol may define the treatment in terms of the active substance or Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) code (level 3-5) only and not specify the trade name of each product.

27.5.2014 L 158/57Official Journal of the European UnionEN

19. With regard to the notification of adverse events, the protocol shall identify the categories of:

(a) adverse events or laboratory anomalies that are critical to safety evaluations and must be reported by the investigator to the sponsor, and

(b) serious adverse events which do not require immediate reporting by the investigator to the sponsor.

20. The protocol shall describe the procedures for:

(a) eliciting and recording adverse events by the investigator, and the reporting of relevant adverse events by the investigator to the sponsor;

(b) reporting by the investigator to the sponsor of those serious adverse events which have been identified in the protocol as not requiring immediate reporting;

(c) reporting of suspected unexpected serious adverse reactions by the sponsor to the Eudravigilance database; and

(d) follow-up of subjects after adverse reactions including the type and duration of follow-up.

21. In case the sponsor intends to submit a single safety report on all investigational medicinal products used in the clinical trial in accordance with Article 43(2), the protocol shall indicate the reasons thereof.

22. Issues regarding labelling and the unblinding of investigational medicinal products shall be addressed in the protocol, where necessary.

23. The protocol shall be accompanied by the Charter of the Data Safety Monitoring Committee, if applicable.

24. The protocol shall be accompanied by a synopsis of the protocol.

E. INVESTIGATOR'S BROCHURE (IB)

25. An IB, which has been prepared in accordance with the state of scientific knowledge and international guidance, shall be submitted.

26. The purpose of the IB is to provide the investigators and others involved in the clinical trial with information to facilitate their understanding of the rationale for, and their compliance with, key features of the protocol, such as the dose, dose frequency/interval, methods of administration, and safety monitoring procedures.

27. The information in the IB shall be presented in a concise, simple, objective, balanced and non-promotional form that enables a clinician or investigator to understand it and make an unbiased risk-benefit assessment of the appropriateness of the proposed clinical trial. It shall be prepared from all available information and evidence that supports the rationale for the proposed clinical trial and the safe use of the investigational medi­ cinal product in the clinical trial and be presented in the form of summaries.

28. If the investigational medicinal product is authorised, and is used in accordance with the terms of the marketing authorisation, the approved summary of product characteristics (SmPC) shall be the IB. If the condi­ tions of use in the clinical trial differ from those authorised, the SmPC shall be supplemented with a summary of relevant non-clinical and clinical data that support the use of the investigational medicinal product in the clinical trial. Where the investigational medicinal product is identified in the protocol only by its active substance, the sponsor shall select one SmPC as equivalent to the IB for all medicinal products that contain that active substance and are used at any clinical trial site.

29. For a multinational clinical trial where the medicinal product to be used in each Member State concerned is authorised at national level, and the SmPC varies among Member States concerned, the sponsor shall choose one SmPC for the whole clinical trial. This SmPC shall be the one best suited to ensure patient safety.

27.5.2014L 158/58 Official Journal of the European UnionEN

30. If the IB is not an SmPC, it shall contain a clearly identifiable section called the ‘Reference Safety Information’ (RSI). In accordance with paragraphs 10 and 11 of Annex III, the RSI shall contain product information on the investigational medicinal product and on how to determine what adverse reactions are to be considered as expected adverse reactions, and on the frequency and nature of those adverse reactions.

F. DOCUMENTATION RELATING TO COMPLIANCE WITH GOOD MANUFACTURING PRACTICE (GMP) FOR THE INVESTIGA­ TIONAL MEDICINAL PRODUCT

31. As regards documentation relating to GMP compliance, the following shall apply.

32. No documentation needs to be submitted where the investigational medicinal product is authorised and is not modified, whether or not it is manufactured in the Union.

33. If the investigational medicinal product is not authorised, and does not have a marketing authorisation from a third country that is party to the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), and is not manufactured in the Union, the following documentation shall be submitted:

(a) a copy of the authorisation referred to in Article 61; and

(b) certification by the qualified person in the Union that the manufacturing complies with GMP at least equivalent to the GMP in the Union, unless there are specific arrangements provided for in mutual recogni­ tion agreements between the Union and third countries.

34. In all other cases, a copy of the authorisation referred to in Article 61 shall be submitted.

35. For processes related to investigational medicinal products set out in Article 61(5), which are not subject to an authorisation in accordance with Article 61, documentation to demonstrate compliance with the requirements referred to in Article 61(6) shall be submitted.

G. INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT DOSSIER (IMPD)

36. The IMPD shall give information on the quality of any investigational medicinal product, the manufacture and control of the investigational medicinal product, and data from non-clinical studies and from its clinical use.

1.1. Data relating to the investigational medicinal product

Introduction

37. Regarding data, the IMPD may be replaced by other documentation which may be submitted alone or with a simplified IMPD. The details of this ‘simplified IMPD’ are set out in section 1.2 ‘Simplified IMPD by referring to other documentation’.

38. Each section of the IMPD shall be prefaced with a detailed table of contents and a glossary of terms.

39. The information in the IMPD shall be concise. The IMPD must not be unnecessarily voluminous. It is preferable to present data in tabular form accompanied by a brief narrative highlighting the main salient points.

Quality data

40. Quality data shall be submitted in a logical structure such as that of Module 3 of the ICH Common Technical Document format.

Non-clinical pharmacology and toxicology data

41. The IMPD shall also contain summaries of non-clinical pharmacology and toxicology data for any investiga­ tional medicinal product used in the clinical trial in accordance with international guidance. It shall contain a reference list of studies conducted and appropriate literature references. Wherever appropriate, it is preferable to present data in tabular form accompanied by a brief narrative highlighting the main salient points. The summaries of the studies conducted shall allow an assessment of the adequacy of the study and whether the study has been conducted according to an acceptable protocol.

27.5.2014 L 158/59Official Journal of the European UnionEN

42. Non-clinical pharmacology and toxicology data shall be submitted in a logical structure, such as that of Module 4 of the ICH Common Technical Document format.

43. The IMPD shall provide a critical analysis of the data, including justification for omissions of data, and an assessment of the safety of the product in the context of the proposed clinical trial rather than a mere factual summary of the studies conducted.

44. The IMPD shall contain a statement of the good laboratory practice status or equivalent standards, as referred to in Article 25(3).

45. The test material used in toxicity studies shall be representative of that of the clinical trial use in terms of quali­ tative and quantitative impurity profiles. The preparation of the test material shall be subject to the controls necessary to ensure this and thus support the validity of the study.

Data from previous clinical trials and human experience

46. Data from previous clinical trials and human experience shall be submitted in a logical structure, such as that of Module 5 of the ICH Common Technical Document format.

47. This section shall provide summaries of all available data from previous clinical trials and human experience with the investigational medicinal products.

It shall also contain a statement of the compliance with good clinical practice of those previous clinical trials, as well as a reference to the public entry referred to in Article 25(6).

Overall risk and benefit assessment

48. This section shall provide a brief integrated summary that critically analyses the non-clinical and clinical data in relation to the potential risks and benefits of the investigational medicinal product in the proposed clinical trial unless this information is already provided in the protocol. In the latter case, it shall cross-refer to the rele­ vant section in the protocol. The text shall identify any studies that were terminated prematurely and discuss the reasons. Any evaluation of foreseeable risks and anticipated benefits for studies on minors or incapacitated adults shall take account of the specific provisions set out in this Regulation.

49. Where appropriate, safety margins shall be discussed in terms of relative systemic exposure to the investiga­ tional medicinal product, preferably based on ‘area under the curve’ (AUC) data, or peak concentration (Cmax) data, whichever is considered more relevant, rather than in terms of applied dose. The clinical relevance of any findings in the non-clinical and clinical studies along with any recommendations for further monitoring of effects and safety in the clinical trials shall also be discussed.

1.2. Simplified IMPD by referring to other documentation

50. The applicant may refer to other documentation submitted alone or with a simplified IMPD.

Possibility of referring to the IB

51. The applicant may either provide a stand-alone IMPD or cross-refer to the IB for the reference safety informa­ tion and the summaries of pre-clinical and clinical parts of the IMPD. In the latter case, the summaries of pre- clinical information and clinical information shall include data, preferably in tables, providing sufficient detail to allow assessors to reach a decision on the potential toxicity of the investigational medicinal product and the safety of its use in the proposed clinical trial. If there is some special aspect of the pre-clinical data or clinical data that requires a detailed expert explanation or discussion beyond what would usually be included in the IB, the pre-clinical and clinical information shall be submitted as part of the IMPD.

Possibility of referring to the SmPC

52. The applicant may submit the version of the SmPC valid at the time of application, as the IMPD if the investi­ gational medicinal product is authorised. The exact requirements are detailed in Table 1. Where new data are provided, it should be clearly identified.

27.5.2014L 158/60 Official Journal of the European UnionEN

Table 1: Content of the simplified IMPD

Types of previous assessment Quality data Non-clinical data Clinical data

The investigational medicinal product is authorised or has a marketing authorisation in an ICH country and is used in the clinical trial: — within the conditions of the SmPC SmPC

— outside the conditions of the SmPC SmPC If appropriate If appropriate

— after modification (for example blinding) P+A SmPC SmPC

Another pharmaceutical form or strength of the inves­ tigational medicinal product is authorised or has a marketing authorisation in an ICH country and the investigational medicinal product is supplied by the marketing authorisation holder

SmPC+P+A Yes Yes

The investigational medicinal product is not authorised and has no marketing authorisation in an ICH country but the active substance is contained in an authorised medicinal product, and — is supplied by the same manufacturer SmPC+P+A Yes Yes

— is supplied by another manufacturer SmPC+S+P+A Yes Yes

The investigational medicinal product was subject to a previous clinical trial application and authorised in the Member State concerned and has not been modified, and — no new data are available since last amendment to

the clinical trial application, Reference to previous submission

— new data are available since last amendment to the clinical trial application,

New data New data New data

— is used under different conditions If appropriate If appropriate If appropriate

(S: Data relating to the active substance; P: Data relating to the investigational medicinal product; A: Additional information on Facilities and Equipment, Adventitious Agents Safety Evaluation, Novel Excipients, and Solvents for Reconstitution and Diluents)

53. If the investigational medicinal product is defined in the protocol in terms of active substance or ATC code (see above, paragraph 18), the applicant may replace the IMPD by one representative SmPC for each active substance/active substance pertaining to that ATC group. Alternatively, the applicant may provide a collated document containing information equivalent to that in the representative SmPCs for each active substance that could be used as an investigational medicinal product in the clinical trial.

1.3. IMPD in cases of placebo

54. If the investigational medicinal product is a placebo, the information requirements shall be limited to quality data. No additional documentation is required if the placebo has the same composition as the tested investiga­ tional medicinal product (with the exception of the active substance), is manufactured by the same manufac­ turer, and is not sterile.

27.5.2014 L 158/61Official Journal of the European UnionEN

H. AUXILIARY MEDICINAL PRODUCT DOSSIER

55. Without prejudice to Article 65, the documentation requirements set out in sections F and G shall also apply to auxiliary medicinal products. However, where the auxiliary medicinal product is authorised in the Member State concerned, no additional information is required.

I. SCIENTIFIC ADVICE AND PAEDIATRIC INVESTIGATION PLAN (PIP)

56. If available, a copy of the summary of scientific advice of the Agency, or of any Member State or third country, with regard to the clinical trial shall be submitted.

57. If the clinical trial is part of an agreed PIP, a copy of the Agency's decision on the agreement on the PIP, and the opinion of the Paediatric Committee, unless these documents are fully accessible via the internet shall be submitted. In the latter case, a link to this documentation in the cover letter is sufficient (see section B).

J. CONTENT OF THE LABELLING OF THE INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS

58. A description of the content of the labelling of the investigational medicinal product in accordance with Annex VI shall be provided.

K. RECRUITMENT ARRANGEMENTS (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)

59. Unless described in the protocol, a separate document shall describe in detail the procedures for inclusion of subjects and shall provide a clear indication of what the first act of recruitment is.

60. Where the recruitment of subjects is done through advertisement, copies of the advertising material shall be submitted, including any printed materials, and audio or visual recordings. The procedures proposed for hand­ ling responses to the advertisement shall be outlined. This includes copies of communications used to invite subjects to participate in the clinical trial and arrangements for information or advice to the respondents found not to be suitable for inclusion in the clinical trial.

L. SUBJECT INFORMATION, INFORMED CONSENT FORM AND INFORMED CONSENT PROCEDURE (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)

61. All information given to the subjects (or, where applicable, to their legally designated representatives) before their decision to participate or abstain from participation shall be submitted together with the form for written informed consent, or other alternative means according to Article 29(1) for recording informed consent.

62. A description of procedures relating to informed consent for all subjects, and in particular:

(a) in clinical trials with minors or incapacitated subjects, the procedures to obtain informed consent from the legally designated representatives, and the involvement of the minor or incapacitated subject shall be described;

(b) if a procedure with consent witnessed by an impartial witness is to be used, relevant information on the reason for using an impartial witness, on the selection of the impartial witness and on the procedure for obtaining informed consent shall be provided;

(c) in the case of clinical trials in emergency situations as referred to in Article 35, the procedure for obtaining the informed consent of the subject or the legally designated representative to continue the clinical trial shall be described;

(d) in the case of clinical trials in emergency situations as referred to in Article 35, the description of the pro­ cedures followed to identify the urgency of the situation and to document it;

(e) in the case of clinical trials where their methodology requires that groups of subjects rather than individual subjects are allocated to receive different investigational medicinal products, as referred to in Article 30, and where, as a consequence, simplified means for obtaining informed consent will be used, the simplified means shall be described.

63. In the cases set out in paragraph 62, the information given to the subject and to his or her legally designated representative shall be submitted.

27.5.2014L 158/62 Official Journal of the European UnionEN

M. SUITABILITY OF THE INVESTIGATOR (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)

64. A list of the planned clinical trial sites, the name and position of the principal investigators and the planned number of subjects at the sites shall be submitted.

65. Description of the qualification of the investigators in a current curriculum vitae and other relevant documents shall be submitted. Any previous training in the principles of good clinical practice or experience obtained from work with clinical trials and patient care shall be described.

66. Any conditions, such as economic interests and institutional affiliations, that might influence the impartiality of the investigators shall be presented.

N. SUITABILITY OF THE FACILITIES (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)

67. A duly justified written statement on the suitability of the clinical trial sites adapted to the nature and use of the investigational medicinal product and including a description of the suitability of facilities, equipment, human resources and description of expertise, issued by the head of the clinic/institution at the clinical trial site or by some other responsible person, according to the system in the Member State concerned, shall be submitted.

O. PROOF OF INSURANCE COVER OR INDEMNIFICATION (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)

68. Proof of insurance, a guarantee, or a similar arrangement shall be submitted, if applicable.

P. FINANCIAL AND OTHER ARRANGEMENTS (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)

69. A brief description of the financing of the clinical trial.

70. Information on financial transactions and compensation paid to subjects and investigator/site for participating in the clinical trial shall be submitted.

71. Description of any other agreement between the sponsor and the site shall be submitted.

Q. PROOF OF PAYMENT OF FEE (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)

72. Proof of payment shall be submitted, if applicable.

R. PROOF THAT DATA WILL BE PROCESSED IN COMPLIANCE WITH UNION LAW ON DATA PROTECTION

73. A statement by the sponsor or his or her representative that data will be collected and processed in accordance with Directive 95/46/EEC shall be provided.

27.5.2014 L 158/63Official Journal of the European UnionEN

ANNEX II

APPLICATION DOSSIER FOR SUBSTANTIAL MODIFICATION

A. INTRODUCTION AND GENERAL PRINCIPLES

1. Where a substantial modification concerns more than one clinical trial of the same sponsor and the same investi­ gational medicinal product, the sponsor may make a single request for authorisation of the substantial modifica­ tion. The cover letter shall contain a list of all clinical trials to which the application for substantial modification relates, with the EU trial numbers and respective modification code numbers of each of those clinical trials.

2. The application shall be signed by the sponsor or a representative of the sponsor. This signature shall confirm that the sponsor is satisfied that:

(a) the information provided is complete;

(b) the attached documents contain an accurate account of the information available; and

(c) the clinical trial will be conducted in accordance with the amended documentation.

B. COVER LETTER

3. A cover letter with the following information:

(a) in its subject line, the EU trial number with the title of the clinical trial and the substantial modification code number which allows unique identification of the substantial modification, and which shall be used con­ sistently throughout the application dossier;

(b) identification of the applicant;

(c) identification of the substantial modification (the sponsor's substantial modification code number and date), whereby the modification may refer to several changes in the protocol or scientific supporting documents;

(d) a highlighted indication of any special issues relating to the modification and an indication as to where the relevant information or text is located in the original application dossier;

(e) identification of any information not contained in the modification application form that might impact on the risk to subjects; and

(f) where applicable, a list of all clinical trials which are substantially modified, with EU trial numbers and respec­ tive modification code numbers.

C. MODIFICATION APPLICATION FORM

4. The modification application form, duly completed.

D. DESCRIPTION OF THE MODIFICATION

5. The modification shall be presented and described as follows:

(a) an extract from the documents to be amended showing previous and new wording in track changes, as well as an extract showing only the new wording, and a explanation of the changes; and

(b) notwithstanding point (a), if the changes are so widespread or far-reaching that they justify an entirely new version of the document, a new version of the entire document (in such cases, an additional table lists the amendments to the documents, whereby identical changes can be grouped).

6. The new version of the document shall be identified by the date and an updated version number.

E. SUPPORTING INFORMATION

7. Where applicable, additional supporting information shall at least include:

(a) summaries of data;

(b) an updated overall risk/benefit assessment;

27.5.2014L 158/64 Official Journal of the European UnionEN

(c) possible consequences for subjects already included in the clinical trial;

(d) possible consequences for the evaluation of the results;

(e) documents which relate to any changes to the information provided to subjects or their legally designated representatives, the informed consent procedure, informed consent forms, information sheets, or to letters of invitation; and

(f) a justification for the changes sought in the application for a substantial modification.

F. UPDATE OF EU APPLICATION FORM

8. If a substantial modification involves changes to entries on the EU application form referred to in Annex I, a revised version of that form shall be submitted. The fields affected by the substantial modification shall be high­ lighted in the revised form.

G. PROOF OF PAYMENT OF FEE (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)

9. Proof of payment shall be submitted, if applicable.

27.5.2014 L 158/65Official Journal of the European UnionEN

ANNEX III

SAFETY REPORTING

1. REPORTING OF SERIOUS ADVERSE EVENTS BY THE INVESTIGATOR TO THE SPONSOR

1. The investigator does not need to actively monitor subjects for adverse events once the clinical trial has ended with regard to the subjects treated by him, unless otherwise provided for in the protocol.

2. REPORTING OF SUSPECTED UNEXPECTED SERIOUS ADVERSE REACTIONS (SUSARS) BY THE SPONSOR TO THE AGENCY IN ACCORDANCE WITH ARTICLE 42

2.1. Adverse Events and Causality

2. Medication errors, pregnancies and uses outside what is foreseen in the protocol, including misuse and abuse of the product, shall be subject to the same obligation to report as adverse reactions.

3. In determining whether an adverse event is an adverse reaction, consideration shall be given to whether there is a reasonable possibility of establishing a causal relationship between the event and the investigational medi­ cinal product based on an analysis of available evidence.

4. In the absence of information on causality provided by the reporting investigator, the sponsor shall consult the reporting investigator and encourage him to express an opinion on this issue. The causality assessment given by the investigator shall not be downgraded by the sponsor. If the sponsor disagrees with the investigator's causality assessment, the opinion of both the investigator and the sponsor shall be provided with the report.

2.2. Expectedness, unexpectedness and the RSI

5. In determining whether an adverse event is unexpected, consideration shall be given to whether the event adds significant information on the specificity, increase of occurrence, or severity of a known, already documented serious adverse reaction.

6. The expectedness of an adverse reaction shall be set out by the sponsor in the RSI. Expectedness shall be deter­ mined on the basis of events previously observed with the active substance and not on the basis of the antici­ pated pharmacological properties of a medicinal product or events related to the subject's disease.

7. The RSI shall be contained in the SmPC or the IB. The covering letter shall refer to the location of the RSI in the application dossier. If the investigational medicinal product is authorised in several Member States concerned with different SmPCs, the sponsor shall select the most appropriate SmPC, with reference to subject safety, as the RSI.

8. The RSI may change during the conduct of a clinical trial. For the purpose of reporting SUSARs the version of the RSI at the moment of occurrence of the SUSAR shall apply. Thus, a change of the RSI impacts on the number of adverse reactions to be reported as SUSARs. Regarding the applicable RSI for the purpose of the annual safety report, see section 3 of this Annex.

9. If information on expectedness has been provided by the reporting investigator, this shall be taken into consid­ eration by the sponsor.

2.3. Information for the reporting of SUSARs

10. The information shall at least include:

(a) a valid EU trial number;

(b) a sponsor study number;

(c) an identifiable coded subject;

(d) an identifiable reporter;

(e) a SUSAR;

(f) a suspect investigational medicinal product (including active substance name-code);

(g) a causality assessment.

27.5.2014L 158/66 Official Journal of the European UnionEN

11. In addition, in order to properly process the report electronically, the following administrative information shall be provided:

(a) the sender's (case) safety report unique identifier;

(b) the receive date of the initial information from the primary source;

(c) the receipt date of the most recent information;

(d) the worldwide unique case identification number;

(e) the sender identifier.

2.4. Follow-up reports of SUSARs

12. If the initial report of a SUSAR referred to in point (a) of Article 42(2) (fatal or life-threatening) is incomplete, for example if the sponsor has not provided all the information within seven days, the sponsor shall submit a completed report based on the initial information within an additional eight days.

13. The clock for initial reporting (day 0 = Di 0) starts as soon as the information containing the minimum reporting criteria has been received by the sponsor.

14. If significant new information on an already reported case is received by the sponsor, the clock starts again at day zero, that is the date of receipt of the new information. This information shall be reported as a follow-up report within 15 days.

15. If the initial report of a SUSAR referred to in Article 42(2)(c) (initially considered to be non-fatal or non-life- threatening but which turns out to be fatal or life-threatening) is incomplete, a follow-up report shall be made as soon as possible, but within a maximum of seven days of first knowledge of the reaction being fatal or life- threatening. The sponsor shall submit a completed report within an additional eight days.

16. In cases where a SUSAR turns out to be fatal or life-threatening, whereas initially it was considered as non-fatal or not life-threatening, if the initial report has not yet been submitted, a combined report shall be created.

2.5. Unblinding treatment allocation

17. The investigator shall only unblind the treatment allocation of a subject in the course of a clinical trial if unblinding is relevant to the safety of the subject.

18. When reporting a SUSAR to the Agency, the sponsor shall only unblind the treatment allocation of the affected subject to whom the SUSAR relates.

19. If an event is potentially a SUSAR the blind shall be broken for that subject only by the sponsor. The blind shall be maintained for other persons responsible for the ongoing conduct of the clinical trial (such as the management, monitors, investigators) and those persons responsible for data analysis and interpretation of results at the conclusion of the clinical trial, such as biometrics personnel.

20. Unblinded information shall be accessible only to persons who need to be involved in the safety reporting to the Agency, to Data Safety Monitoring Boards ('DSMB'), or to persons performing ongoing safety evaluations during the clinical trial.

21. However, for clinial trials carried out in high morbidity or high mortality disease, where efficacy end-points could also be SUSARs or when mortality or another 'serious' outcome, that may potentially be reported as a SUSAR, is the efficacy end-point in a clinical trial, the integrity of the clinical trial may be compromised if the blind is systematically broken. Under these and similar circumstances, the sponsor shall highlight in the protocol which serious events are to be treated as disease-related and are not subject to systematic unblinding and expedited reporting.

22. If following unblinding, an event turns out to be a SUSAR the reporting rules for SUSARs set out in Article 42 and in Section 2 of this Annex shall apply.

3. ANNUAL SAFETY REPORTING BY THE SPONSOR

23. The report shall contain, in an appendix, the RSI in effect at the start of the reporting period.

27.5.2014 L 158/67Official Journal of the European UnionEN

24. The RSI in effect at the start of the reporting period shall serve as RSI during the reporting period.

25. If there are significant changes to the RSI during the reporting period they shall be listed in the annual safety report. Moreover, in this case the revised RSI shall be submitted as an appendix to the report, in addition to the RSI in effect at the start of the reporting period. Despite the change to the RSI, the RSI in effect at the start of the reporting period serves as RSI during the reporting period.

27.5.2014L 158/68 Official Journal of the European UnionEN

ANNEX IV

CONTENT OF THE SUMMARY OF THE RESULTS OF THE CLINICAL TRIAL

The summary of the results of the clinical trial shall contain information on the following elements:

A. CLINICAL TRIAL INFORMATION:

1. Clinical trial identification (including title of the trial and protocol number);

2. Identifiers (including EU trial number, other identifiers);

3. Sponsor details (including scientific and public contact points);.

4. Paediatric regulatory details (including information whether the clinical trial is a part of a Paediatric Investigation Plan);

5. Result analysis stage (including information about intermediate data analysis date, interim or final analysis stage, date of global end of the clinical trial). For clinical trials replicating studies on already authorised investigational medicinal products and used in accordance with the terms of the marketing authorisation, the summary of the results should also indicate identified concerns in the overall results of the clinical trial relating to relevant aspects of the efficacy of the related medicinal product;

6. General information about the clinical trial (including information about main objectives of the trial, trial design, scientific background and explanation of rationale for the trial; date of the start of the trial, measures of protec­ tion of subjects taken, background therapy; and statistical methods used);

7. Population of subjects (including information with actual number of subjects included in the clinical trial in the Member State concerned, in the Union and in third countries; age group breakdown, gender breakdown).

B. SUBJECT DISPOSITION:

1. Recruitment (including information on the number of subjects screened, recruited and withdrawn; inclusion and exclusion criteria; randomisation and blinding details; investigational medicinal products used);

2. Pre-assignment Period;

3. Post Assignment Periods.

C. BASELINE CHARACTERISTICS:

1. Baseline Characteristics (Required) Age;

2. Baseline Characteristics (Required) Gender;

3. Baseline Characteristics (Optional) Study Specific Characteristic.

D. END POINTS:

1. End point definitions (*)

2. End Point #1

Statistical Analyses

3. End Point #2

Statistical Analyses

27.5.2014 L 158/69Official Journal of the European UnionEN

(*) Information shall be provided for as many end points as defined in the protocol.

E. ADVERSE EVENTS:

1. Adverse events information;

2. Adverse event reporting group;

3. Serious adverse event;

4. Non-serious adverse event.

F. ADDITIONAL INFORMATION:

1. Global Substantial Modifications;

2. Global Interruptions and re-starts;

3. Limitations, addressing sources of potential bias and imprecisions and Caveats;

4. A declaration by the submitting party on the accuracy of the submitted information.

27.5.2014L 158/70 Official Journal of the European UnionEN

ANNEX V

CONTENT OF THE SUMMARY OF THE RESULTS OF THE CLINICAL TRIAL FOR LAYPERSONS

The summary of the results of the clinical trial for laypersons shall contain information on the following elements:

1. Clinical trial identification (including title of the trial, protocol number, EU trial number and other identifiers);

2. Name and contact details of the sponsor;

3. General information about the clinical trial (including where and when the trial was conducted, the main objectives of the trial and an explanation of the reasons for conducting it);

4. Population of subjects (including information on the number of subjects included in the trial in the Member State concerned, in the Union and in third countries; age group breakdown and gender breakdown; inclusion and exclu­ sion criteria);

5. Investigational medicinal products used;

6. Description of adverse reactions and their frequency;

7. Overall results of the clinical trial;

8. Comments on the outcome of the clinical trial;

9. Indication if follow up clinical trials are foreseen;

10. Indication where additional information could be found.

27.5.2014 L 158/71Official Journal of the European UnionEN

ANNEX VI

LABELLING OF INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS AND AUXILIARY MEDICINAL PRODUCTS

A. UNAUTHORISED INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS

A.1. General rules

1. The following particulars shall appear on the immediate and the outer packaging:

(a) name, address and telephone number of the main contact for information on the product, clinical trial and emergency unblinding; this may be the sponsor, contract research organisation or investigator (for the purpose of this Annex this is referred to as the 'main contact');

(b) the name of the substance and its strength or potency, and in the case of blind clinical trials the name of the substance is to appear with the name of the comparator or placebo on the packaging of both the unauthorised investigational medicinal product and the comparator or placebo;

(c) pharmaceutical form, route of administration, quantity of dosage units;

(d) the batch or code number identifying the contents and packaging operation;

(e) a clinical trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given elsewhere;

(f) the subject identification number and/or the treatment number and, where relevant, the visit number;

(g) the name of the investigator (if not included in (a) or (e));

(h) directions for use (reference may be made to a leaflet or other explanatory document intended for the subject or person administering the product);

(i) 'For clinical trial use only' or similar wording;

(j) the storage conditions;

(k) period of use (expiry date or re-test date as applicable), in month and year format and in a manner that avoids any ambiguity; and

(l) 'Keep out of reach of children', except when the product is for use in trials where the product is not taken home by subjects.

2. Symbols or pictograms may be included to clarify certain information mentioned above. Additional informa­ tion, warnings or handling instructions may be displayed.

3. The address and telephone number of the main contact shall not be required to appear on the label if subjects have been given a leaflet or card which provides these details and have been instructed to keep this in their possession at all times.

A.2. Limited labelling of immediate packaging

A.2.1. Immediate and outer packaging provided together

4. When the product is provided to the subject or the person administering the medicinal product in an immediate packaging and outer packaging intended to remain together, and the outer packaging carries the particulars listed in section A.1., the following particulars shall appear on the immediate packaging (or any sealed dosing device that contains the immediate package):

(a) name of the main contact;

(b) pharmaceutical form, route of administration (may be excluded for oral solid dose forms), quantity of dosage units and, in the case of clinical trials which do not involve the blinding of the label, the name/ identifier and strength/potency;

(c) batch and/or code number identifying the contents and packaging operation;

27.5.2014L 158/72 Official Journal of the European UnionEN

(d) a clinical trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given elsewhere;

(e) the subject identification number and/or the treatment number and, where relevant, the visit number; and

(f) period of use (expiry date or re-test date as applicable), in month and year format and in a manner that avoids any ambiguity.

A.2.2. Small immediate packaging

5. If the immediate packaging takes the form of blister packs or small units such as ampoules on which the particulars required in section A.1. cannot be displayed, the outer packaging provided shall bear a label with those particulars. The immediate packaging shall contain the following:

(a) name of the main contact;

(b) route of administration (may be excluded for oral solid dose forms) and, in the case of clinical trials which do not involve the blinding of the label, the name/identifier and strength/potency;

(c) batch or code number identifying the contents and packaging operation;

(d) a clinical trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given elsewhere;

(e) the subject identification number/treatment number and, where relevant, the visit number; and

(f) period of use (expiry date or re-test date as applicable), in month and year format and in a manner that avoids any ambiguity.

B. UNAUTHORISED AUXILIARY MEDICINAL PRODUCTS

6. The following particulars shall appear on the immediate and the outer packaging:

(a) name of the main contact;

(b) name of the medicinal product, followed by its strength and pharmaceutical form;

(c) statement of the active substances expressed qualitatively and quantitatively per dosage unit;

(d) batch or code number identifying the contents and packaging operation;

(e) clinical trial reference code allowing identification of the clinical trial site, investigator and subject;

(f) directions for use (reference may be made to a leaflet or other explanatory document intended for the subject or person administering the product);

(g) 'For clinical trial use only' or similar wording;

(h) the storage conditions; and

(i) period of use (expiry date or retest date as applicable).

C. ADDITIONAL LABELLING FOR AUTHORISED INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS

7. In accordance with Article 67(2), the following particulars shall appear on the immediate and the outer packa­ ging:

(a) name of the main contact;

(b) clinical trial reference code allowing identification of the clinical trial site, investigator, sponsor and subject;

(c) 'For clinical trial use only' or similar wording.

D. REPLACING OF INFORMATION

8. The particulars listed in sections A, B and C, other than those particulars listed in paragraph 9, may be omitted from the label of a product and made available by other means, for example by use of a centralised electronic randomisation system, use of a centralised information system, provided that the safety of the subject and the reliability and robustness of data are not compromised. This shall be justified in the protocol.

27.5.2014 L 158/73Official Journal of the European UnionEN

9. The particulars referred to in the following points shall not be omitted from the label of a product:

(a) paragraph 1, points (b), (c), (d), (f), (j) and (k);

(b) paragraph 4, points (b), (c), (e), and (f);

(c) paragraph 5, points (b), (c), (e), and (f);

(d) paragraph 6, points (b), (d), (e), (h), and (i).

27.5.2014L 158/74 Official Journal of the European UnionEN

ANNEX VII

CORRELATION TABLE

Directive 2001/20/EC This Regulation

Article 1(1) Article 1 and Article 2(1) and (2) points (1), (2) and (4)

Article 1(2) Article 2(2) point (30)

Article 1(3), first subparagraph —

Article 1(3), second subparagraph Article 47, third subparagraph

Article 1(4) Article 47, second subparagraph

Article 2 Article 2

Article 3(1) —

Article 3(2) Articles 4, 28, 29 and 76

Article 3(3) Article 28(1)(f)

Article 3(4) Article 28(1)(g)

Article 4 Articles 10(1), 28, 29 and 32

Article 5 Articles 10(2), 28, 29 and 31

Article 6 Articles 4 to 14

Article 7 Articles 4 to 14

Article 8 —

Article 9 Articles 4 to 14

Article 10(a) Articles 15 to 24

Article 10(b) Article 54

Article 10(c) Articles 37 and 38

Article 11 Article 81

Article 12 Article 77

Article 13(1) Article 61(1) to (4)

Article 13(2) Article 61(2)

Article 13(3), first subparagraph Articles 62(1) and 63(1) and (3)

Article 13(3), second subparagraph Article 63(1)

Article 13(3), third subparagraph —

Article 13(4) Article 62

Article 13(5) —

Article 14 Articles 66 to 70

Article 15(1) Article 78(1), (2) and (5)

Article 15(2) Article 78(6)

27.5.2014 L 158/75Official Journal of the European UnionEN

Directive 2001/20/EC This Regulation

Article 15(3) —

Article 15(4) —

Article 15(5) Articles 57, 58 and 78(7)

Article 16 Article 41

Article 17(1)(a) to (c) Article 42

Article 17(1)(d) —

Article 17(2) Article 43

Article 17(3)(a) —

Article 17(3)(b) Article 44(1)

Article 18 —

Article 19, first paragraph, first sentence Article 75

Article 19, first paragraph, second sentence Article 74

Article 19, second paragraph Article 92

Article 19, third paragraph —

Article 20 —

Article 21 Article 88

Article 22 —

Article 23 —

Article 24 —

27.5.2014L 158/76 Official Journal of the European UnionEN

I

(Actos legislativos)

REGLAMENTOS

REGLAMENTO (UE) No 536/2014 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO

de 16 de abril de 2014

sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE

(Texto pertinente a efectos del EEE)

EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA,

Visto el Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea y, en particular, su artículo 114 y su artículo 168, apartado 4, letra c),

Vista la propuesta de la Comisión Europea,

Previa transmisión del proyecto de acto legislativo a los Parlamentos nacionales,

Visto el dictamen del Comité Económico y Social Europeo (1),

Previa consulta al Comité de las Regiones,

De conformidad con el procedimiento legislativo ordinario (2),

Considerando lo siguiente:

(1) En un ensayo clínico hay que proteger los derechos, la seguridad, la dignidad y el bienestar de los sujetos de ensayo, y los datos obtenidos deben ser fiables y sólidos. Los intereses de los sujetos de ensayo deben tener primacía sobre cualquier otro interés.

(2) Para que sea posible un control independiente del respeto de estos principios, un ensayo clínico debe estar some­ tido a autorización previa.

(3) Es preciso aclarar la definición de ensayo clínico que figura en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (3). A tal fin, hay que definir con más precisión el concepto de ensayo clínico, introduciendo el más amplio de «estudio clínico», del cual el ensayo clínico es una categoría. Y hay que definir dicha categoría en función de criterios específicos. Este enfoque tiene debidamente en cuenta las directrices internacionales y está en consonancia el Derecho de la Unión en materia de medicamentos, que se basa en la dicotomía «ensayo clínico» y «estudio observacional».

(4) La Directiva 2001/20/CE pretendía simplificar y armonizar las disposiciones administrativas por las que se rigen los ensayos clínicos en la Unión, pero ha quedado demostrado que solo se ha alcanzado en parte un enfoque armonizado de la regulación de los ensayos clínicos, lo que dificulta, en particular, realizar un ensayo clínico determinado en varios Estados miembros. En cambio, la evolución científica deja presagiar que los futuros

27.5.2014 L 158/1Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(1) DO C 44 de 15.2.2013, p. 99. (2) Posición del Parlamento Europeo de 3 de abril de 2014 (no publicada aún en el Diario Oficial) y Decisión del Consejo de 14 de abril

de 2014. (3) Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones

legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano (DO L 121 de 1.5.2001, p. 34).

ensayos clínicos se dirigirán a colectivos más específicos, por ejemplo a subgrupos determinados a partir de infor­ mación genómica. Para conseguir el número suficiente de sujetos para estos ensayos clínicos puede ser necesario involucrar a muchos Estados miembros, o a todos. Los nuevos procedimientos de autorización de ensayos clínicos deben fomentar la participación del mayor número posible de Estados miembros. Por tanto, con objeto de simpli­ ficar los procedimientos de presentación de un expediente de solicitud para la autorización de un ensayo clínico, conviene evitar la presentación múltiple de información básicamente idéntica, y sustituirla por la presentación de un solo expediente de solicitud a todos los Estados miembros implicados a través de un portal de presentación único. Habida cuenta de que los ensayos clínicos llevados a cabo en un solo Estado miembro son igualmente importantes para la investigación clínica europea, el expediente de solicitud de dichos ensayos clínicos debe presentarse también a través de ese portal único.

(5) Por lo que respecta a la Directiva 2001/20/CE, la experiencia adquirida también indica que la forma jurídica de Reglamento podría presentar ventajas para los promotores e investigadores, por ejemplo, en el contexto de los ensayos clínicos que se realicen en más de un Estado miembro, dado que les permitirá invocar directamente sus disposiciones, pero asimismo en el contexto de las notificaciones de seguridad y el etiquetado de los medica­ mentos en investigación. Las diferencias de planteamiento entre los distintos Estados miembros se reducirán, por tanto, al mínimo.

(6) Los Estados miembros implicados deben cooperar en la evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico. No deben formar parte de esta cooperación los aspectos de carácter intrínsecamente nacional, como el consentimiento informado.

(7) Para evitar que las demoras administrativas retrasen el inicio de un ensayo clínico, el procedimiento que deba apli­ carse ha de ser flexible y eficaz, sin que ponga en peligro la seguridad de los pacientes ni la salud pública.

(8) Los plazos para evaluar un expediente de solicitud de autorización de ensayo clínico han de ser suficientes para evaluar el expediente, y a la vez permitir el acceso rápido a tratamientos nuevos e innovadores y conseguir que la Unión siga siendo un lugar atractivo para realizar ensayos clínicos. Por eso la Directiva 2001/20/CE introducía el concepto de autorización tácita, que conviene mantener para garantizar que se respeten los plazos. Si se produce una crisis sanitaria, los Estados miembros deben tener la posibilidad de evaluar y autorizar con rapidez la realiza­ ción de un ensayo clínico. En consecuencia, no deben establecerse plazos mínimos de aprobación.

(9) Debe fomentarse la investigación clínica para el desarrollo de medicamentos huérfanos, tal como se definen en el Reglamento (CE) no 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo (1) y de medicamentos destinados a sujetos de ensayo que padezcan enfermedades graves, debilitantes y que a menudo ponen en peligro la vida del paciente, que afectan a no más de una persona de cada 50 000 en la Unión (enfermedades extremadamente raras).

(10) Los Estados miembros deben evaluar con eficacia y dentro de los plazos señalados todas las solicitudes de ensayos clínicos. Una evaluación rápida, y a la vez exhaustiva, reviste una importancia especial en el caso de los ensayos clínicos sobre problemas de salud muy debilitantes o que pongan en peligro la vida, y para las que las opciones terapéuticas sean reducidas o inexistentes, como en el caso de las enfermedades raras o extremadamente raras.

(11) El riesgo para la seguridad de los sujetos de ensayo proviene sobre todo de dos fuentes, el medicamento en inves­ tigación y la intervención, pero muchos ensayos clínicos entrañan un riesgo adicional para la seguridad de los sujetos que es mínimo comparado con el de la práctica clínica habitual. Esto es así, concretamente, cuando el medicamento en investigación ya tiene autorización de comercialización, lo que quiere decir que su calidad, segu­ ridad y eficacia ya se evaluaron durante el procedimiento de autorización o, si ese medicamento no se utiliza de acuerdo con las condiciones de la autorización de comercialización, cuando su uso se base en pruebas y esté respaldado por datos científicos documentados sobre la seguridad y eficacia de ese medicamento, y la interven­ ción solo suponga un riesgo adicional muy limitado para el sujeto de ensayo, comparado con el de la práctica clínica habitual. Esos «ensayos clínicos de bajo nivel de intervención» son a menudo cruciales para evaluar trata­ mientos y diagnósticos estándar y optimizar el uso de medicamentos, con lo que contribuyen a un elevado nivel de salud pública. Conviene que esos ensayos clínicos estén sujetos a normas menos rigurosas, en lo que se refiere a la monitorización, los requisitos sobre el contenido del archivo maestro y la trazabilidad de los medicamentos en investigación. Con el fin de garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo, no deben, sin embargo, someterse al mismo procedimiento de solicitud que el resto de los ensayos clínicos. Las pruebas científicas publicadas que respalden la seguridad y la eficacia de un medicamento en investigación, que no se utilice según las condiciones de la autorización de comercialización, pueden incluir datos de alta calidad publicados en artículos de revistas científicas, así como protocolos de tratamiento nacionales, regionales o institucionales, informes de evaluación de tecnologías de la salud y otras pruebas procedentes.

27.5.2014L 158/2 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(1) Reglamento (CE) no 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de diciembre de 1999, sobre medicamentos huérfanos (DO L 18 de 22.1.2000, p. 1).

(12) La Recomendación del Consejo de la Organización de Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE) relativa a la gobernanza de los ensayos clínicos, de 10 de diciembre de 2012, estableció diferentes categorías de riesgo para los ensayos clínicos. Esas categorías son compatibles con las categorías de ensayo clínico definidas en el presente Reglamento, pues las categorías A y B(1) de la OCDE se corresponden con la definición de ensayo clínico de bajo nivel de intervención establecida en el presente Reglamento, y las categorías B(2) y C de la OCDE se corresponden con la definición de ensayo clínico establecida en el presente Reglamento.

(13) La evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico debe abordar, en particular, los beneficios tera­ péuticos y para la salud pública esperados («pertinencia») y el riesgo y los inconvenientes para el sujeto de ensayo. Por lo que respecta a la pertinencia, hay que tener en cuenta varios aspectos, como, por ejemplo, si el ensayo clínico ha sido recomendado o impuesto por las autoridades reguladoras responsables de la evaluación de medica­ mentos y la autorización de su comercialización, y si los criterios de valoración subrogados, cuando se utilicen, están justificados.

(14) Salvo que se justifique de otro modo en el protocolo, los sujetos de ensayo que participen en un ensayo clínico deben representar a los grupos de población, por ejemplo, grupos de sexo o edad, que probablemente vayan a utilizar el medicamento que se investiga en los ensayos clínicos.

(15) Con el fin de mejorar los tratamientos disponibles para los grupos vulnerables, como las personas de salud deli­ cada o de edad avanzada, las personas que padecen múltiples afecciones crónicas y las que sufren trastornos de salud mental, los medicamentos que puedan ser portadores de un valor clínico importante deben ser investigados de forma exhaustiva y adecuada por sus efectos en esos grupos específicos, también en lo que atañe a los requi­ sitos correspondientes a sus características específicas y a la protección de la salud y bienestar de los sujetos de ensayo pertenecientes a dichos grupos.

(16) En el procedimiento de autorización debe preverse la posibilidad de ampliar los plazos de evaluación para que el promotor pueda abordar cuestiones o comentarios planteados durante la evaluación del expediente de solicitud. Además debe garantizarse que, dentro de la ampliación del plazo, siga quedando tiempo para evaluar la informa­ ción adicional presentada.

(17) La autorización para realizar un ensayo clínico debe abordar todos los aspectos relativos a la protección de los sujetos de ensayo y a la fiabilidad y solidez de los datos, por lo que esa autorización debe incluirse en una deci­ sión administrativa única tomada por el Estado miembro implicado.

(18) Corresponde a cada Estado miembro implicado determinar qué organismos deben participar en la evaluación de la solicitud dirigida a realizar un ensayo clínico y articular la participación de los comités éticos dentro de los plazos de autorización de dicho ensayo clínico tal como se establecen en el presente Reglamento. Dichas deci­ siones corresponden a una cuestión de organización interna de cada Estado miembro. Los Estados miembros, al designar esos organismos, deben velar por la participación de personas legas, en particular pacientes u organiza­ ciones de pacientes. Deben velar asimismo por que se disponga de los expertos necesarios. No obstante, de conformidad con las directrices internacionales, la evaluación debe hacerse conjuntamente por un número razo­ nable de personas que reúnan entre todas las cualificaciones y la experiencia necesarias. Las personas que evalúen la solicitud han de ser independientes del promotor, del centro de ensayo clínico y de los investigadores involu­ crados, y estar libres de cualquier otra influencia indebida.

(19) La evaluación de las solicitudes de autorización de ensayos clínicos debe realizarse basándose en un adecuado nivel de conocimientos especializados. Debe tenerse en cuenta la experiencia específica a la hora de evaluar los ensayos clínicos en los que participen sujetos de ensayo en situaciones de urgencia, menores, sujetos incapaces, mujeres embarazadas y en período de lactancia y, si procede, determinados grupos de población concretos, como las personas mayores o que padezcan enfermedades raras o extremadamente raras.

(20) En la práctica, los promotores no siempre tienen toda la información necesaria para presentar una solicitud de autorización de un ensayo clínico completa en todos los Estados miembros en que acabe realizándose un ensayo clínico. Procede permitir que los promotores presenten una solicitud únicamente sobre la base de los documentos evaluados conjuntamente por los Estados miembros en los que pueda realizarse el ensayo clínico.

(21) El promotor ha de poder retirar la solicitud de autorización de un ensayo clínico. No obstante, para garantizar el funcionamiento fiable del procedimiento de evaluación, conviene que solo pueda retirarse una solicitud de autori­ zación de la totalidad del ensayo clínico. Después de la retirada de la solicitud, el promotor debe poder presentar una nueva solicitud de autorización de un ensayo clínico.

27.5.2014 L 158/3Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(22) En la práctica, para alcanzar el número exigido de sujetos de ensayo o por otras razones, los promotores pueden querer ampliar un ensayo clínico a otros Estados miembros después de obtenida la autorización inicial. Procede establecer un mecanismo de autorización de esa ampliación que no conlleve la reevaluación de la solicitud por todos los Estados miembros que participaron en la autorización inicial.

(23) Después de haber sido autorizados, los ensayos clínicos suelen sufrir muchas modificaciones, que pueden concernir a su realización, diseño, metodología, al medicamento en investigación o auxiliar, o al investigador o centro de ensayo clínico involucrado. Cuando estas modificaciones tienen repercusiones importantes en la segu­ ridad y los derechos de los sujetos de ensayo o en la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, deben someterse a un procedimiento de autorización similar al inicial.

(24) Conviene armonizar el contenido del expediente de solicitud de autorización de un ensayo clínico para que todos los Estados miembros dispongan de la misma información y para simplificar el proceso de solicitud de ensayos clínicos.

(25) Con el fin de aumentar la transparencia en este ámbito, los datos de ensayos clínicos solo deben presentarse en apoyo de una solicitud de autorización de un ensayo clínico si ese ensayo ha sido registrado en una base de datos de acceso público y gratuita que sea un registro público primario, o un registro asociado o un suministrador de datos, de la plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los suministradores de datos de la plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la OMS crean y administran registros de manera coherente con los criterios de registro de la OMS. Deben adoptarse disposiciones específicas respecto de los datos procedentes de ensayos clínicos iniciados antes de la fecha de apli­ cación del presente Reglamento.

(26) Corresponde a cada Estado miembro establecer los requisitos lingüísticos del expediente de solicitud. Para facilitar el proceso de evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico, los Estados miembros deberían estu­ diar la posibilidad de aceptar, como lengua de la documentación no destinada al sujeto de ensayo, una lengua generalmente comprendida en el ámbito médico.

(27) La dignidad humana y el derecho a la integridad de la persona están reconocidos en la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unión Europea (la «Carta»). En particular, la Carta establece que cualquier intervención en el marco de la medicina y la biología debe hacerse con el consentimiento libre e informado de la persona de que se trate. La Directiva 2001/20/CE contiene un amplio conjunto de normas para la protección de los sujetos de ensayo, que conviene mantener. Las normas para determinar el representante legalmente designado de las personas consideradas incapaces y de los menores difieren entre los Estados miembros. Conviene, por lo tanto, que sigan siendo los Estados miembros los que determinen los representantes legalmente designados de personas incapaces y menores. Los sujetos incapaces, los menores, las mujeres embarazadas y las mujeres en período de lactancia requieren medidas de protección específicas.

(28) Un médico debidamente cualificado o, en su caso, un odontólogo cualificado debe ser responsable de toda la asis­ tencia médica proporcionada al sujeto de ensayo, incluida la asistencia médica que preste otro personal médico.

(29) Procede que las universidades y otros centros de investigación, en determinadas circunstancias que sean conformes con el Derecho aplicable en materia de protección de datos, puedan recopilar datos de ensayos clínicos para su utilización en futuras investigaciones científicas, por ejemplo, con fines de investigación en ámbitos como la medicina y las ciencias naturales o sociales. Para recopilar datos con esos fines, es necesario que el sujeto de ensayo otorgue su consentimiento para la utilización de sus datos fuera del protocolo del ensayo clínico, y tenga derecho a retirar dicho consentimiento en cualquier momento. También es necesario que los proyectos de investi­ gación basados en dichos datos, antes de realizarse, sean objeto de revisiones pertinentes en el caso de investiga­ ciones sobre datos de personas, por ejemplo, sobre aspectos éticos.

(30) De conformidad con las directrices internacionales, un sujeto de ensayo debe dar su consentimiento informado por escrito. Cuando el sujeto de ensayo no pueda escribir, el consentimiento puede registrarse utilizando los medios alternativos adecuados, por ejemplo, grabadoras de audio o vídeo. Antes de obtener su consentimiento informado, el posible sujeto de ensayo debe recibir información durante una entrevista previa en un lenguaje que pueda entender fácilmente. El sujeto de ensayo debe tener la oportunidad de formular preguntas en todo momento. Debe concederse un plazo de tiempo adecuado al sujeto de ensayo para que reflexione acerca de su decisión. Dado que en algunos Estados miembros la única persona facultada en virtud del Derecho nacional para realizar una entrevista con un posible sujeto de ensayo es un médico, mientras que en otros Estados miembros la llevan a cabo otros profesionales, resulta apropiado disponer que la entrevista previa con un posible sujeto de ensayo la tenga que realizar un miembro del equipo de investigación facultado para esa tarea de conformidad con el Derecho nacional del Estado miembro donde tenga lugar la selección.

27.5.2014L 158/4 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(31) Para certificar que el consentimiento informado se otorga voluntariamente, el investigador debe tener en cuenta todas las circunstancias pertinentes que puedan influenciar la decisión de un posible sujeto de ensayo sobre su participación en un ensayo clínico, en particular, si el posible sujeto de ensayo pertenece a un grupo desfavore­ cido desde el punto de vista económico o social, o si se encuentra en una situación de dependencia institucional o jerárquica que podría influir de manera inapropiada en la decisión sobre su participación.

(32) El presente Reglamento debe entenderse sin perjuicio de que el Derecho nacional, además del consentimiento informado que otorgue el representante legalmente designado, exija que un menor, que sea capaz de formarse una opinión y de evaluar la información que se le facilite, deba prestar su propio consentimiento para poder participar en un ensayo clínico.

(33) Procede permitir que se obtenga el consentimiento informado por medios simplificados en determinados ensayos clínicos en los que la metodología del ensayo requiera que se asigne a grupos de sujetos, en lugar de a sujetos de ensayo individuales, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación. En dichos ensayos clínicos, los medicamentos en investigación se utilizan de acuerdo con las autorizaciones de comercialización, y cada sujeto de ensayo recibe un tratamiento estándar con independencia de si acepta o rechaza participar en el ensayo clínico, o se retira de él, de modo que la única consecuencia de su no participación sería que los datos que le conciernen no se utilicen en el ensayo clínico. Dichos ensayos clínicos, que sirven para comparar tratamientos establecidos, deben realizarse siempre en un único Estado miembro.

(34) Deben definirse disposiciones específicas sobre la protección de las mujeres embarazadas y en período de lactancia que participen en ensayos clínicos, en particular, si dichos ensayos no tienen el potencial de generar beneficios directos para ella, su embrión, feto o niño tras el nacimiento.

(35) Las personas que estén prestando el servicio militar obligatorio, las personas privadas de libertad, las personas que, debido a una decisión judicial, no puedan participar en ensayos clínicos, y las personas que, debido a su edad, discapacidad o estado de salud, sean dependientes y, por esa razón, residan en centros asistenciales, esto es, alojamientos que proporcionan asistencia ininterrumpida para quienes la precisen, se encuentran en una situación de subordinación o dependencia de hecho y, por consiguiente, pueden requerir medidas de protección específicas. Debe permitirse a los Estados miembros que mantengan dichas medidas adicionales.

(36) El presente Reglamento debe establecer reglas claras sobre el consentimiento informado en situaciones de urgencia. Esas situaciones se refieren a casos como por ejemplo el de un paciente cuya vida corre súbitamente peligro por problemas médicos debidos a politraumatismo, ictus o infarto cardíaco y necesita una intervención médica inmediata. En tal caso puede ser pertinente la intervención en un ensayo clínico en curso que ya esté aprobado. Sin embargo, en ciertas situaciones de urgencia, no es posible obtener el consentimiento informado antes de la intervención. Por consiguiente, el presente Reglamento debe establecer reglas claras que permitan incluir a estos pacientes en el ensayo clínico, en condiciones muy estrictas. Además, ese ensayo clínico ha de guardar relación directa con el problema de salud que impide obtener, en el margen de tiempo disponible para aplicar el tratamiento, el consentimiento informado previo del sujeto o de su representante legalmente designado. Debe respetarse cualquier objeción previa que el paciente haya expresado, y buscarse el consentimiento informado del sujeto de ensayo o de su representante legalmente designado lo antes posible.

(37) Para que los pacientes puedan sopesar la posibilidad de participar en un ensayo clínico y para que el Estado miembro implicado pueda supervisarlo con eficacia, deben notificarse el inicio del ensayo clínico, el final de la selección de sujetos para el ensayo clínico y la finalización del ensayo clínico. De acuerdo con las normas interna­ cionales, los resultados del ensayo clínico deben notificarse antes de transcurrido un año desde la finalización de este.

(38) La fecha del primer acto de selección de un posible sujeto de ensayo es aquella en la cual se llevó a cabo el primer acto de la estrategia de selección descrita en el protocolo, por ejemplo, la fecha de contacto con un posible sujeto de ensayo o la fecha de publicación de un anuncio para un ensayo clínico determinado.

(39) El promotor debe presentar un resumen de los resultados del ensayo clínico, junto con un resumen que sea comprensible para una persona lega, y el informe del estudio clínico, en su caso, dentro de los plazos señalados. Cuando no sea posible presentar el resumen de los resultados dentro de los plazos señalados debido a razones científicas, por ejemplo, si el ensayo clínico todavía se estuviera realizando en terceros países y no se dispusiera de los datos de esa parte del ensayo, por lo que un análisis estadístico no sería relevante, el promotor debe justifi­ carlo en el protocolo y especificar cuándo se van a presentar los resultados.

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(40) Para que el promotor pueda evaluar toda la información de seguridad que pueda ser importante, el investigador debe, como regla general, comunicarle todos los acontecimientos adversos graves.

(41) El promotor debe evaluar la información recibida del investigador y comunicar a la Agencia Europea de Medica­ mentos («la Agencia») la información de seguridad acerca de los acontecimientos adversos graves que constituyen sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas.

(42) La Agencia debe transmitir esa información a los Estados miembros para que la evalúen.

(43) Los miembros de la Conferencia Internacional sobre Armonización de los requisitos técnicos para el registro de los medicamentos de uso humano (ICH) han consensuado unas directrices detalladas de buena práctica clínica, internacionalmente aceptadas en el diseño, la realización, el registro y la notificación de los ensayos clínicos, cohe­ rentes con los principios derivados de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Al diseñar, realizar, registrar y notificar ensayos clínicos pueden plantearse cuestiones concretas relativas al nivel adecuado de calidad. En tal caso, las directrices de buena práctica clínica de la ICH deben ser tenidas en cuenta adecuadamente para la aplicación de las normas establecidas en el presente Reglamento, siempre que no haya otras orientaciones específicas de la Comisión y que esas directrices sean compatibles con el presente Reglamento.

(44) El promotor debe hacer una monitorización adecuada de la realización de un ensayo clínico para garantizar la fiabilidad y la solidez de los resultados. La monitorización también puede contribuir a la seguridad de los sujetos de ensayo, respetando sus derechos fundamentales y considerando las características del ensayo clínico, que también deben tenerse en cuenta al establecer el grado de monitorización.

(45) El personal implicado en la realización del ensayo clínico, en particular los investigadores y otros profesionales del sector sanitario, deben estar suficientemente cualificados para desempeñar sus tareas, y las instalaciones en las que vaya a llevarse a cabo el ensayo clínico deben ser apropiadas para dicho ensayo.

(46) A fin de garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos de los ensayos clínicos, es adecuado que se establezcan mecanismos relativos a la trazabilidad, el almacenamiento, la devolución y la destrucción de los medicamentos en investigación en función de la naturaleza del ensayo clínico. Por las mismas razones, deben existir también tales mecanismos para los medicamentos auxiliares no autorizados.

(47) Si durante un ensayo clínico un promotor tiene conocimiento de incumplimientos graves de las normas relativas a la realización de ese ensayo, debe comunicarlo a los Estados miembros implicados para que, en caso necesario, tomen medidas.

(48) Además de las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas, puede ser preciso notificar en tiempo opor­ tuno a los Estados miembros implicados otros acontecimientos que sean relevantes por lo que se refiere a la rela­ ción beneficio-riesgo. Es importante para la seguridad del paciente que se notifiquen a los Estados miembros implicados, además de los acontecimientos y las reacciones adversas graves, todo acontecimiento inesperado que pudiera influenciar de manera sustancial la evaluación de los beneficios y riesgos del medicamento o que impli­ case cambios en la administración del mismo o en el desarrollo general de un ensayo clínico. Entre los ejemplos de dichos acontecimientos inesperados se encuentran un incremento de la incidencia de las reacciones adversas graves esperadas que puedan revestir importancia clínica y suponer un peligro serio para el grupo de pacientes, como la falta de eficacia de un medicamento, o una conclusión importante en materia de seguridad a partir de un estudio con animales completado recientemente (como la carcinogenicidad).

(49) Cuando acontecimientos inesperados exijan modificar urgentemente un ensayo clínico, procede que el promotor y el investigador puedan tomar medidas urgentes de seguridad sin autorización previa. Si dichas medidas suponen una paralización temporal del ensayo, el promotor debe solicitar una modificación sustancial antes de reiniciar el ensayo clínico.

(50) Para garantizar que un ensayo clínico se realiza cumpliendo el protocolo, y para que los investigadores conozcan los medicamentos en investigación que administran, el promotor ha de proporcionar a los investigadores un manual del investigador.

27.5.2014L 158/6 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(51) La información generada en un ensayo clínico debe registrarse, tratarse y almacenarse adecuadamente con el fin de garantizar los derechos y la seguridad del sujeto de ensayo, la solidez y fiabilidad de los datos obtenidos en el ensayo clínico, la notificación y la interpretación exactas, la monitorización eficaz por el promotor y la inspección efectiva por los Estados miembros.

(52) Para poder demostrar el cumplimiento del protocolo y del presente Reglamento, el promotor y el investigador deben llevar un archivo maestro del ensayo clínico, con la documentación que permita una supervisión eficaz (monitorización por el promotor e inspección por los Estados miembros). El archivo maestro del ensayo clínico debe conservarse de modo que permita la supervisión tras la finalización del ensayo clínico.

(53) En circunstancias en que existan problemas de disponibilidad de medicamentos auxiliares autorizados, pueden utilizarse medicamentos auxiliares no autorizados en casos justificados. No debe considerarse que el precio de los medicamentos auxiliares autorizados tenga un efecto en su disponibilidad.

(54) Los medicamentos destinados a ensayos de investigación y desarrollo no entran en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (1). Entre ellos figuran los medicamentos utilizados en ensayos clínicos. Procede que dichos medicamentos estén regulados por normas específicas que tengan en cuenta sus peculiaridades. Al establecer dichas normas conviene distinguir entre los medicamentos en investiga­ ción (el medicamento experimental y los medicamentos de referencia, incluidos los placebos) y los medicamentos auxiliares (los utilizados en un ensayo clínico pero no como medicamentos en investigación), como los utilizados como tratamiento de base, para pruebas de provocación, como tratamiento de rescate o para evaluar los criterios de valoración en un ensayo clínico. Los medicamentos auxiliares no deben incluir los concomitantes, a saber, aquellos que no guardan relación con el ensayo clínico ni son pertinentes para su diseño.

(55) Para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en un ensayo clínico, y para poder distribuir los medicamentos en investigación y los auxiliares a los centros de ensayo en toda la Unión, procede establecer normas de fabricación e importación de medicamentos en investigación y medica­ mentos auxiliares. Como es el caso de la Directiva 2001/20/CE, dichas normas deben reflejar las normas de correcta fabricación existentes para los medicamentos regulados por la Directiva 2001/83/CE. En algunos casos específicos, procede autorizar excepciones a dichas normas para facilitar la realización de un ensayo clínico. Por lo tanto, las normas aplicables deben permitir una cierta flexibilidad, a condición de que no se vean comprome­ tidas la seguridad de los sujetos de ensayo ni la fiabilidad y la solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.

(56) El requisito de que la fabricación o la importación de medicamentos en investigación se lleve a cabo bajo una autorización no debe aplicarse a la preparación de radiofármacos para investigación a partir de generadores de radionucleidos, equipos reactivos o precursores de radionucleidos según las instrucciones del fabricante para su utilización en los hospitales, los centros de salud o las clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro.

(57) Los medicamentos en investigación y los auxiliares deben ser debidamente etiquetados para garantizar la segu­ ridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en ensayos clínicos, y para poder distribuir estos medicamentos a los centros de ensayo en toda la Unión. Las normas de etiquetado deben adap­ tarse a los riesgos para la seguridad de los sujetos de ensayo y para la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en ensayos clínicos. Cuando el medicamento en investigación o el medicamento auxiliar ya se comercialicen como medicamentos autorizados de conformidad con la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo (2), como norma general no debe exigirse un etiquetado adicional en el caso de ensayos clínicos que no impliquen el enmascaramiento de la etiqueta. Además, hay medi­ camentos específicos, como los radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación para el diagnós­ tico, para los que son inadecuadas las normas generales de etiquetado, pues su uso en ensayos clínicos está muy controlado.

(58) Con el fin de delimitar claramente las responsabilidades, y en consonancia con las directrices internacionales, la Directiva 2001/20/CE introdujo el concepto de «promotor», que conviene mantener.

(59) En la práctica, pueden existir redes poco estructuradas o informales de investigadores o instituciones de investiga­ ción que realizan conjuntamente un ensayo clínico y deben poder ser copromotores del mismo. Para no diluir el

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(1) Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO L 311 de 28.11.2001, p. 67).

(2) Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (DO L 136 de 30.4.2004, p. 1).

concepto de responsabilidad en un ensayo clínico con varios promotores, todos ellos deben estar sometidos a las obligaciones del promotor con arreglo al presente Reglamento. Sin embargo, conviene que los copromotores puedan repartir las responsabilidades mediante acuerdo contractual.

(60) Con el fin de garantizar que los Estados miembros puedan adoptar medidas de ejecución y que puedan iniciarse diligencias judiciales en los casos pertinentes, resulta adecuado disponer que los promotores que no estén estable­ cidos en la Unión tengan un representante legal en la Unión. Sin embargo, a la vista de los diferentes enfoques de los Estados miembros en lo que se refiere a la responsabilidad civil y penal, procede dejar que cada Estado miembro implicado elija si exige que se nombre a un representante legal o no para su territorio, a condición de que al menos una persona de contacto esté establecida en la Unión.

(61) Cuando, en el transcurso de un ensayo clínico, los daños causados a un sujeto de ensayo den lugar a la responsa­ bilidad civil o penal del investigador o del promotor, las condiciones de tal responsabilidad, la causalidad, el nivel de daños y perjuicios y las sanciones deben seguir rigiéndose por el Derecho nacional.

(62) En los ensayos clínicos, debe garantizarse una indemnización por daños y perjuicios cuando se solicite con éxito de conformidad con la legislación aplicable. Por consiguiente, los Estados miembros deben velar por que existan mecanismos de indemnización de los daños y perjuicios sufridos por un sujeto de ensayo que sean acordes con la naturaleza y el alcance del riesgo.

(63) El Estado miembro de que se trate debe estar facultado para revocar la autorización de un ensayo clínico, suspender un ensayo clínico o exigir al promotor que lo modifique.

(64) Para velar por el cumplimiento del presente Reglamento, los Estados miembros deben poder efectuar inspec­ ciones, y disponer de la suficiente capacidad de inspección.

(65) La Comisión debe poder controlar si los Estados miembros supervisan adecuadamente el cumplimiento del presente Reglamento. Además, la Comisión debe poder controlar si los sistemas normativos de terceros países garantizan el cumplimiento de las disposiciones específicas del presente Reglamento y de la Directiva 2001/83/CE en cuanto a los ensayos clínicos realizados en terceros países.

(66) Con el fin de agilizar y facilitar el flujo de información entre los promotores y los Estados miembros, así como entre los Estados miembros, la Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, debe crear y mantener una base de datos de la UE, a la que se acceda a través de un portal de la UE.

(67) Para asegurar un nivel suficiente de transparencia en los ensayos clínicos, la base de datos de la UE debe contener toda la información pertinente sobre el ensayo clínico presentada a través del portal de la UE. La base de datos de la UE debe ser de acceso público y los datos han de presentarse en un formato que facilite que su búsqueda, de modo que los datos y documentos relacionados estén vinculados mediante el número UE del ensayo e hiperen­ laces, por ejemplo, que enlacen el resumen, el resumen dirigido a las personas legas, el protocolo y el informe de estudio clínico de un ensayo clínico, así como datos de otros ensayos clínicos en los que se utilice el mismo medi­ camento en investigación. Todos los ensayos clínicos deben registrarse en la base de datos de la UE antes de su inicio. Como regla general, las fechas de inicio y fin de la selección de sujetos de ensayo también deben publicarse en la base de datos de la UE. La base de datos no debe contener datos personales de los sujetos de ensayo. La información de la base de datos de la UE debe ser pública, salvo que por razones específicas no deba publicarse un elemento de la misma, para proteger el derecho del individuo al respeto de su vida privada y el derecho a la protección de sus datos de carácter personal, reconocidos en los artículos 7 y 8 de la Carta. La información de acceso público contenida en la base de datos de la UE contribuirá a proteger la salud pública y a fomentar la capacidad de innovación de la investigación médica europea, sin dejar de reconocer los legítimos intereses econó­ micos de los promotores.

(68) A efectos del presente Reglamento, en general, los datos incluidos en los informes de los estudios clínicos no deben considerarse comercialmente confidenciales una vez que se ha concedido la autorización de comercializa­ ción, o se ha concluido el procedimiento para conceder la autorización de comercialización o se ha retirado la

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solicitud de autorización de comercialización. Además, las características principales de un ensayo clínico, la conclusión de la parte I del informe de evaluación para la autorización de un ensayo clínico, la decisión acerca de la autorización de un ensayo, su modificación sustancial y sus resultados, incluidas las razones de una paraliza­ ción temporal o finalización anticipada, por lo general, no deben considerarse confidenciales.

(69) En un Estado miembro puede haber varios organismos que participen en el proceso de autorización de un ensayo clínico. Con vistas a una cooperación eficaz y efectiva entre Estados miembros, cada uno de ellos debe designar un punto de contacto.

(70) El procedimiento de autorización establecido en el presente Reglamento está controlado en gran medida por los Estados miembros. No obstante, la Comisión y la Agencia deben prestar apoyo a su buen funcionamiento, de conformidad con el presente Reglamento.

(71) A fin de realizar las actividades establecidas en el presente Reglamento, los Estados miembros deben poder cobrar tasas. Sin embargo, los Estados miembros no deben exigir pagos múltiples a los diferentes organismos que parti­ cipen en la evaluación de una solicitud de autorización de un ensayo clínico en un determinado Estado miembro.

(72) A fin de garantizar condiciones uniformes de ejecución del presente Reglamento, deben conferirse a la Comisión competencias de ejecución respecto del establecimiento y modificación de las normas de cooperación entre los Estados miembros al evaluar la información proporcionada por los promotores de la base de datos Eudravigilance y la especificación de las disposiciones concretas en materia de procedimientos de inspección. Dichas competen­ cias deben ejercerse de conformidad con el Reglamento (UE) no 182/2011 del Parlamento Europeo y del Consejo (1).

(73) A fin de completar y modificar determinados aspectos no esenciales del presente Reglamento, deben delegarse en la Comisión los poderes para adoptar actos de conformidad con el artículo 290 del Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea (TFUE), en lo referente a la modificación de los anexos I, II, IV y V del presente Reglamento para adaptarlos al progreso técnico o para tener en cuenta el desarrollo de la normativa internacional en la que participe la Unión o los Estados miembros en el ámbito de los ensayos clínicos; la modificación del anexo III para mejorar la información sobre la seguridad de los medicamentos, adaptar los requisitos técnicos al progreso técnico o tener en cuenta el desarrollo de la normativa internacional en el ámbito de los requisitos de seguridad en ensayos clínicos, avalados por organismos en los que participen la Unión o sus Estados miembros; la especifi­ cación de los principios y directrices de las normas de correcta fabricación y las disposiciones concretas en mate­ ria de inspección que garanticen la calidad de los medicamentos en investigación; la modificación del anexo VI para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos derivados de un ensayo clínico o para tener en cuenta el progreso técnico. Reviste especial importancia que la Comisión lleve a cabo las consultas oportunas durante la fase preparatoria, en particular con expertos. Al preparar y elaborar actos dele­ gados, la Comisión debe garantizar que los documentos pertinentes se transmitan al Parlamento Europeo y al Consejo de manera simultánea, oportuna y adecuada.

(74) La Directiva 2001/83/CE establece que esta no afecta a la aplicación de la legislación nacional que prohíbe o restringe la venta, el suministro o el uso de medicamentos utilizados como abortivos. La Directiva 2001/83/CE establece que la legislación nacional que prohíbe o restringe el uso de cualquier tipo específico de células humanas o animales, en principio, no se ve afectada ni por esa la Directiva ni por ninguno de los Reglamentos a que se remite. Asimismo, el presente Reglamento no debe afectar al Derecho nacional que prohíba o restrinja el uso de cualquier tipo específico de células humanas o animales, o la venta, el suministro o el uso de medica­ mentos utilizados como abortivos. Además, el presente Reglamento no debe afectar al Derecho nacional que prohíba o restrinja la venta, el suministro o el uso de medicamentos que contengan estupefacientes en el sentido de los convenios internacionales pertinentes en vigor como el Convenio Único de 1961 sobre Estupefacientes de las Naciones Unidas. Los Estados miembros deben comunicar a la Comisión las disposiciones nacionales corres­ pondientes.

(75) La Directiva 2001/20/CE establece que no podrán realizarse ensayos de terapia génica que produzcan modifica­ ciones en la identidad genética germinal del sujeto. Es conveniente mantener dicha disposición.

27.5.2014 L 158/9Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(1) Reglamento (UE) no 182/2011 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de febrero de 2011, por el que se establecen las normas y los principios generales relativos a las modalidades de control por parte de los Estados miembros del ejercicio de las competencias de ejecu­ ción por la Comisión (DO L 55 de 28.2.2011, p. 13).

(76) La Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (1) se aplica al tratamiento de datos personales en los Estados miembros en el marco del presente Reglamento bajo supervisión de sus autoridades competentes, concretamente de las autoridades públicas independientes que designen, mientras que el Reglamento (CE) no 45/2001 del Parlamento Europeo y del Consejo (2) es de aplicación al tratamiento de datos personales por la Comisión y la Agencia en el marco del presente Reglamento, bajo supervisión del Supervisor Europeo de Protec­ ción de Datos. Dichos instrumentos refuerzan los derechos en materia de protección de los datos personales, que incluyen los derechos de acceso, rectificación y retirada, y especifican las situaciones en las que pueden imponerse restricciones a esos derechos. Con el fin de respetar esos derechos al tiempo que se salvaguardan la solidez y la fiabilidad de los datos obtenidos en los ensayos clínicos utilizados con fines científicos y la seguridad de los sujetos de ensayo que participan en los mismos, conviene disponer que, sin perjuicio de lo establecido en la Directiva 95/46/CE, la retirada del consentimiento informado no debe afectar a los resultados de las actividades ya realizadas, tales como el almacenamiento y la utilización de los datos obtenidos basándose en el consenti­ miento informado antes de su retirada.

(77) Los sujetos de ensayo no deben tener que pagar por los medicamentos en investigación, los medicamentos auxi­ liares, los productos sanitarios utilizados para administrarlos o los procedimientos exigidos específicamente por el protocolo, salvo que se disponga de otro modo por el Derecho de los Estados miembros de que se trate.

(78) El procedimiento de autorización establecido en el presente Reglamento debe aplicarse lo antes posible, para que los promotores se beneficien de un procedimiento de autorización agilizado. No obstante, vista la importancia de todas las funcionalidades informáticas necesarias para el procedimiento de autorización, conviene establecer que el presente Reglamento se aplique solamente después de que se haya verificado que el portal y la base de datos de la UE son plenamente operativos.

(79) Procede derogar la Directiva 2001/20/CE para que se aplique un único conjunto de normas a la realización de ensayos clínicos en la Unión. Para facilitar la transición hacia las normas establecidas en el presente Reglamento, conviene autorizar a los promotores a que, durante un período transitorio, inicien y lleven a cabo un ensayo clínico de conformidad con la Directiva 2001/20/CE.

(80) El presente Reglamento está en consonancia con los documentos que contienen las directrices internacionales fundamentales sobre ensayos clínicos, como la versión de 2008 de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial, y las directrices de buena práctica clínica derivadas de ella.

(81) Por lo que respecta a la Directiva 2001/20/CE, la experiencia adquirida demuestra asimismo que gran parte de los ensayos clínicos son dirigidos por promotores sin ánimo comercial. Los promotores sin ánimo comercial a menudo dependen de financiación que, en su totalidad o en parte, proviene de fondos públicos o de instituciones benéficas. Con el fin de maximizar la valiosa contribución de dichos promotores sin ánimo comercial y seguir estimulando su investigación sin que ello comprometa la calidad de los ensayos clínicos, los Estados miembros deben adoptar medidas para fomentar los ensayos clínicos realizados por dichos promotores.

(82) El presente Reglamento tiene la doble base jurídica del artículo 114 y del artículo 168, apartado 4, letra c), del TFUE y persigue el establecimiento del mercado interior en materia de ensayos clínicos y de medicamentos de uso humano, partiendo de un elevado nivel de protección de la salud. Al mismo tiempo establece altos niveles de calidad y seguridad de los medicamentos, respondiendo a preocupaciones comunes de seguridad al respecto. Ambos objetivos se persiguen de manera simultánea, pues son inseparables y ninguno está subordinado al otro. De acuerdo con el artículo 114 del TFUE, el Reglamento armoniza las normas de realización de ensayos clínicos en la Unión, garantizando así el funcionamiento del mercado interior con vistas a la realización de un ensayo clínico en varios Estados miembros, la aceptabilidad en toda la Unión de los datos obtenidos en un ensayo clínico y presentados al solicitar autorización para otro ensayo clínico o la comercialización de un medicamento, y la libre circulación de los medicamentos utilizados en un ensayo clínico. De acuerdo con el artículo 168, apartado 4, letra c), del TFUE, el presente Reglamento fija niveles elevados de calidad y seguridad de los medicamentos, al garantizar que los datos obtenidos en ensayos clínicos son fiables y sólidos, asegurando por tanto que los trata­ mientos y los medicamentos que están destinados a mejorar el tratamiento de los pacientes se basen en datos fiables y sólidos. Además, el presente Reglamento fija niveles elevados de calidad y seguridad de los medicamentos utilizados en un ensayo clínico, garantizando así la seguridad de los sujetos de ensayo.

27.5.2014L 158/10 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(1) Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 24 de octubre de 1995, relativa a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos (DO L 281 de 23.11.1995, p. 31).

(2) Reglamento (CE) no 45/2001 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 18 de diciembre de 2000, relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales por las instituciones y los organismos comunitarios y a la libre circulación de estos datos (DO L 8 de 12.1.2001, p. 1).

(83) El presente Reglamento respeta los derechos fundamentales y observa los principios reconocidos, en particular, por la Carta, concretamente sobre la dignidad humana, la integridad de la persona, los derechos del menor, el respeto de la vida privada y familiar, la protección de datos de carácter personal y la libertad de las artes y de las ciencias. Los Estados miembros deben aplicar el presente Reglamento de conformidad con dichos derechos y prin­ cipios.

(84) El Supervisor Europeo de Protección de Datos ha emitido un dictamen (1) con arreglo al artículo 28, apartado 2, del Reglamento (CE) no 45/2001.

(85) Dado que el objetivo del presente Reglamento, a saber, garantizar en toda la Unión la fiabilidad y solidez de los datos de ensayos clínicos, garantizando al mismo tiempo el respeto de los derechos, la seguridad, la dignidad y el bienestar de los sujetos de ensayo, no puede ser alcanzado de manera suficiente por los Estados miembros, sino que, debido a sus dimensiones, puede lograrse mejor a escala de la Unión, esta puede adoptar medidas, de acuerdo con el principio de subsidiariedad establecido en el artículo 5 del Tratado de la Unión Europea. De conformidad con el principio de proporcionalidad establecido en el mismo artículo, el presente Reglamento no excede de lo necesario para alcanzar dicho objetivo.

HAN ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:

CAPÍTULO I

DISPOSICIONES GENERALES

Artículo 1

Ámbito de aplicación

El presente Reglamento se aplica a todos los ensayos clínicos realizados en la Unión.

No se aplica a los estudios no intervencionales.

Artículo 2

Definiciones

1. A efectos del presente Reglamento, se entiende por «medicamento», «radiofármaco», «reacción adversa», «reacción adversa grave», «acondicionamiento primario» y «embalaje externo» las definiciones que figuran en el artículo 1, aparta­ dos 2, 6, 11, 12, 23 y 24, respectivamente, de la Directiva 2001/83/CE.

2. A efectos del presente Reglamento, se entiende asimismo por:

1) «estudio clínico»: toda investigación relativa a personas destinada a:

a) descubrir o comprobar los efectos clínicos, farmacológicos o demás efectos farmacodinámicos de uno o más medicamentos;

b) identificar cualquier reacción adversa a uno o más medicamentos, o

c) estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de uno o más medicamentos,

con el objetivo de determinar la seguridad y/o eficacia de dichos medicamentos;

2) «ensayo clínico»: un estudio clínico que cumpla cualquiera de las siguientes condiciones:

a) se asigna de antemano al sujeto de ensayo a una estrategia terapéutica determinada, que no forma parte de la práctica clínica habitual del Estado miembro implicado;

b) la decisión de prescribir los medicamentos en investigación se toma junto con la de incluir al sujeto en el estudio clínico, o

c) se aplican procedimientos de diagnóstico o seguimiento a los sujetos de ensayo que van más allá de la práctica clínica habitual;

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(1) DO C 253 de 3.9.2013, p. 10.

3) «ensayo clínico de bajo nivel de intervención»: un ensayo clínico que cumpla todas las condiciones siguientes:

a) los medicamentos en investigación, excluidos los placebos, están autorizados;

b) según el protocolo del ensayo clínico:

i) los medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con los términos de la autorización de comer­ cialización, o

ii) el uso de los medicamentos en investigación se basa en pruebas y está respaldado por datos científicos publi­ cados sobre la seguridad y eficacia de dichos medicamentos en investigación en alguno de los Estados miem­ bros implicados, y

c) los procedimientos complementarios de diagnóstico o seguimiento entrañan un riesgo o carga adicional para la seguridad de los sujetos que es mínimo comparado con el de la práctica clínica habitual en alguno de los Estados miembros implicados;

4) «estudio observacional»: un estudio clínico distinto de un ensayo clínico;

5) «medicamento en investigación»: el que se está sometiendo a prueba o utilizando como referencia, incluso como placebo, en un ensayo clínico;

6) «práctica clínica habitual»: el tratamiento que suele seguirse para tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad o problema de salud;

7) «medicamento de terapia avanzada en investigación»: medicamento en investigación que responde a la definición de medicamento de terapia avanzada del artículo 2, apartado 1, letra a), del Reglamento (CE) no 1394/2007 del Parla­ mento Europeo y del Consejo (1);

8) «medicamento auxiliar»: medicamento utilizado para las necesidades de un ensayo clínico tal y como se describe en el protocolo, pero no como medicamento en investigación;

9) «medicamento en investigación autorizado»: medicamento autorizado de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, o bien, en cualquier Estado miembro implicado, de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, con independencia de los cambios de etiquetado, que se utiliza como medicamento en investigación;

10) «medicamento auxiliar autorizado»: medicamento autorizado de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 o bien, en cualquier Estado miembro implicado, de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, con independencia de los cambios de etiquetado, que se utiliza como medicamento auxiliar;

11) «comité ético»: organismo independiente establecido en un Estado miembro de conformidad con el Derecho de dicho Estado miembro y facultado para formular dictámenes a los efectos del presente Reglamento, teniendo en cuenta los puntos de vista de las personas legas, en particular, los pacientes o las organizaciones de pacientes;

12) «estado miembro implicado»: Estado miembro en el que se ha presentado una solicitud de autorización de ensayo clínico o de modificación sustancial en virtud, respectivamente, de los capítulos II y III del presente Reglamento;

13) «modificación sustancial»: todo cambio de cualquier aspecto del ensayo clínico que se realice tras la notificación de la decisión a que se hace referencia en los artículos 8, 14, 19, 20 o 23 y que pueda tener repercusiones importantes en la seguridad o los derechos de los sujetos de ensayo o en la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico;

14) «promotor»: individuo, empresa, institución u organización responsable de iniciar, gestionar y organizar la financia­ ción de un ensayo clínico;

27.5.2014L 158/12 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(1) Reglamento (CE) no 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007, sobre medicamentos de terapia avanzada y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) no 726/2004 (DO L 324 de 10.12.2007, p. 121).

15) «investigador»: persona encargada de la realización del ensayo clínico en un centro de ensayos clínicos;

16) «investigador principal»: investigador responsable de un equipo de investigadores que realizan un ensayo clínico en un centro de ensayos clínicos;

17) «sujeto de ensayo»: persona que participa en un ensayo clínico, bien como receptor del medicamento en investiga­ ción o bien como control;

18) «menor»: sujeto de ensayo que, según la normativa del Estado miembro implicado, no ha alcanzado la edad legal para dar su consentimiento informado;

19) «sujeto incapaz»: sujeto de ensayo que, por razones distintas a las de la edad legal para dar su consentimiento infor­ mado, no es capaz de prestar su consentimiento informado, según la normativa del Estado miembro implicado;

20) «representante legalmente designado»: persona física o jurídica, autoridad u organismo que, según la normativa del Estado miembro implicado, está facultado para dar su consentimiento informado en nombre de un sujeto de ensayo incapaz o de un menor;

21) «consentimiento informado»: la expresión libre y voluntaria por parte de un sujeto de ensayo clínico de su voluntad de participar en un ensayo clínico determinado, tras haber sido informado de todos los aspectos del mismo que sean pertinentes para su decisión de participar o, en el caso de los sujetos de ensayo menores o incapaces, una autoriza­ ción o acuerdo de sus representantes legalmente designados de incluirlos en el ensayo clínico;

22) «protocolo»: documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo clínico. El término «protocolo» comprende las sucesivas versiones de los protocolos y sus modificaciones;

23) «manual del investigador»: recopilación de datos clínicos y no clínicos sobre el medicamento en investigación que sean pertinentes para el estudio de dicho medicamento en seres humanos;

24) «fabricación»: la fabricación total o parcial, así como las operaciones de división, acondicionamiento y etiquetado (incluido el enmascaramiento);

25) «inicio de un ensayo clínico»: primer acto de selección de un posible sujeto para un ensayo clínico concreto, salvo que el protocolo lo defina de otro modo;

26) «finalización de un ensayo clínico»: última visita del último sujeto de ensayo, o un momento posterior según lo defina el protocolo;

27) «finalización anticipada de un ensayo clínico»: terminación prematura de un ensayo clínico por cualquier motivo antes de que se cumplan las condiciones señaladas en el protocolo;

28) «paralización temporal de un ensayo clínico»: interrupción no prevista en el protocolo de la realización de un ensayo clínico por el promotor, que tiene la intención de reanudarlo;

29) «suspensión de un ensayo clínico»: interrupción de la realización de un ensayo clínico por un Estado miembro;

30) «buena práctica clínica»: conjunto detallado de requisitos de calidad éticos y científicos del diseño, la dirección, el desarrollo, la monitorización, la auditoría, el registro, el análisis y el informe de los ensayos clínicos que garanticen la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de ensayo, así como la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico;

31) «inspección»: revisión oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemas de garantía de calidad y cualesquiera otros recursos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clínico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo clínico, en las instalaciones del promotor o de la organización de investigación por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar;

27.5.2014 L 158/13Diario Oficial de la Unión EuropeaES

32) «acontecimiento adverso»: cualquier incidente perjudicial para la salud que sobreviene a un sujeto de ensayo al que se ha administrado un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación causal con el mismo;

33) «acontecimiento adverso grave»: cualquier incidente perjudicial para la salud que, a cualquier dosis, haga necesaria la hospitalización o la prolongación de esta, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, dé lugar a una anomalía o malformación congénita, ponga en peligro la vida o produzca la muerte;

34) «reacción adversa grave e inesperada»: reacción adversa grave cuya naturaleza, gravedad o desenlace no sean cohe­ rentes con la información de seguridad de referencia;

35) «informe del estudio clínico»: informe del ensayo clínico presentado en un formato de búsqueda fácil y preparado de conformidad con el anexo I, parte I, módulo 5, de la Directiva 2001/83/CE, y presentado en una solicitud de autori­ zación de comercialización.

3. A efectos del presente Reglamento, un sujeto de ensayo que responda a la vez a las definiciones de «menor» y de «sujeto incapaz» se considerará «sujeto incapaz».

Artículo 3

Principio general

Un ensayo clínico solo podrá realizarse si:

a) los derechos, la seguridad, la dignidad y el bienestar de los sujetos quedan protegidos y prevalecen sobre cualquier otro interés, y

b) está diseñado para que se obtengan datos fiables y sólidos.

CAPÍTULO II

PROCEDIMIENTO DE AUTORIZACIÓN DE UN ENSAYO CLÍNICO

Artículo 4

Autorización previa

Un ensayo clínico estará sometido a examen científico y ético y se autorizará de conformidad con el presente Regla­ mento.

El examen ético se realizará por parte de un comité ético con arreglo al Derecho del Estado miembro implicado. El examen por parte del comité ético podrá abarcar aspectos considerados en la parte I del informe de evaluación para la autorización de ensayos clínicos a que se refiere el artículo 6, y en la parte II de ese informe de evaluación a que se refiere el artículo 7, de la forma que sea apropiada para cada Estado miembro implicado.

Los Estados miembros velarán por que los plazos y procedimientos para el examen por parte de los comités éticos sean compatibles con los plazos y los procedimientos establecidos en el presente Reglamento para la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico.

Artículo 5

Presentación de una solicitud

1. Para obtener una autorización, el promotor presentará un expediente de solicitud a los Estados miembros en los que desee realizar un ensayo, a través del portal mencionado en el artículo 80 («el portal de la UE»).

El promotor propondrá a uno de los Estados miembros implicados como Estado miembro notificante.

Si un Estado miembro implicado que no sea el Estado miembro notificante propuesto desea ser el Estado miembro noti­ ficante o si el Estado miembro notificante no desea serlo, ese Estado miembro esto se notificará a través del portal de la UE a todos los Estados miembros implicados a más tardar tres días después de la presentación del expediente de soli­ citud.

27.5.2014L 158/14 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Si solo un Estado miembro implicado desea ser el Estado miembro notificante, o si el ensayo clínico involucra solamente a un Estado miembro, este será el Estado miembro notificante.

Si ningún Estado miembro implicado desea ser el Estado miembro notificante, o si más de un Estado miembro implicado desea ser el Estado miembro notificante, este será seleccionado mediante un acuerdo entre los Estados miembros impli­ cados teniendo en cuenta las recomendaciones contempladas en el artículo 85, apartado 2, letra c).

Si no se alcanza ningún acuerdo entre los Estados miembros implicados, el Estado miembro propuesto será el Estado miembro notificante.

El Estado miembro notificante notificará que lo es al promotor y a los demás Estados miembros implicados a través del portal de la UE en un plazo de seis días a partir de la presentación del expediente de solicitud.

2. El promotor, cuando se solicite un ensayo clínico de bajo nivel de intervención en el que los medicamentos en investigación no se utilicen según las condiciones de la autorización de comercialización pero el uso de ese producto esté basado en pruebas y respaldado por datos científicos documentados sobre su seguridad y eficacia, propondrá a uno de los Estados miembros implicados, cuando su uso esté basado en pruebas, como Estado miembro notificante.

3. En un plazo de diez días a partir de la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro notificante vali­ dará la solicitud teniendo en cuenta las observaciones expresadas por los demás Estados miembros implicados y, a través del portal de la UE, comunicará al promotor lo siguiente:

a) si el ensayo clínico solicitado entra en el ámbito de aplicación del presente Reglamento;

b) si el expediente de solicitud está completo, de conformidad con el anexo I.

Los Estados miembros implicados podrán comunicar al Estado miembro notificante cualquier observación pertinente para la validación de la solicitud en un plazo de siete días a partir de la presentación del expediente de solicitud.

4. Cuando el Estado miembro notificante no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el apartado 3, párrafo primero, el ensayo clínico solicitado se considerará incluido en el ámbito de aplicación del presente Reglamento y la solicitud de expediente se considerará completa.

5. Cuando el Estado miembro notificante, teniendo en cuenta las observaciones expresadas por los demás Estados miembros implicados, considere que el expediente de solicitud está incompleto o que el ensayo clínico solicitado no entra en el ámbito de aplicación del presente Reglamento, se lo comunicará al promotor a través del portal de la UE, y fijará un plazo máximo de diez días para que el promotor presente sus observaciones sobre la solicitud o complete el expediente de solicitud a través del portal de la UE.

En el plazo de cinco días a partir de la recepción de las observaciones o del expediente de solicitud completado, el Estado miembro notificante notificará al promotor si la solicitud cumple los requisitos establecidos en el apartado 3, párrafo primero, letras a) y b).

Cuando el Estado miembro notificante no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el párrafo primero, el ensayo clínico solicitado se considerará incluido en el ámbito de aplicación del presente Reglamento y el expediente de solicitud se considerará completo.

Cuando el promotor no haya presentado observaciones ni completado el expediente de solicitud en el plazo indicado en el párrafo primero, se considerará que la solicitud ha caducado en todos los Estados miembros implicados.

6. A efectos del presente capítulo, la fecha de notificación al promotor con arreglo a lo dispuesto en los apartados 3 o 5 será la fecha de validación de la solicitud. Si no hay notificación al promotor, la fecha de validación será el último día del plazo respectivo indicado en los apartados 3 y 5.

27.5.2014 L 158/15Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Artículo 6

Informe de evaluación. Aspectos que incluye la parte I

1. El Estado miembro notificante evaluará la solicitud en relación con los siguientes aspectos:

a) si se trata efectivamente de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención, cuando así lo haya declarado el promotor;

b) la conformidad con el capítulo V en lo relativo a:

i) los beneficios terapéuticos y para la salud pública que se esperan, teniendo en cuenta:

— las características de los medicamentos en investigación y los conocimientos que se tengan de ellos,

— la pertinencia del ensayo clínico, incluyendo si los grupos de sujetos que participan en el ensayo clínico repre­ sentan a la población que se va a tratar o, de no ser así, la explicación y justificación proporcionada de confor­ midad con el anexo I, apartado 17, letra y), del presente Reglamento; el estado actual de los conocimientos científicos; si el ensayo clínico ha sido recomendado o impuesto por las autoridades de regulación competentes en materia de evaluación y de autorización de comercialización de medicamentos; y, cuando sea aplicable, un dictamen formulado por el Comité Pediátrico sobre el plan de investigación pediátrica de conformidad con el Reglamento (CE) no 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo (1),

— la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, teniendo en cuenta el planteamiento estadís­ tico, el diseño del ensayo clínico y su metodología, incluyendo el tamaño de la muestra y la aleatorización, los comparadores y los criterios de valoración,

ii) los riesgos e inconvenientes para el sujeto de ensayo, tomando en consideración:

— las características de los medicamentos en investigación y los medicamentos auxiliares, y los conocimientos que se tengan de ellos,

— las características de la intervención, comparada con la práctica clínica habitual,

— las medidas de seguridad, incluidas las disposiciones relativas a medidas para minimizar riesgos, el segui­ miento, las notificaciones de seguridad y el plan de seguridad,

— el riesgo que entraña para la salud del sujeto de ensayo el problema de salud para el que se está sometiendo a estudio el medicamento en investigación;

c) el cumplimiento de los requisitos de fabricación e importación de medicamentos en investigación y medicamentos auxiliares establecidos en el capítulo IX;

d) el cumplimiento de los requisitos de etiquetado establecidos en el capítulo X;

e) si el manual del investigador es completo y adecuado.

2. El Estado miembro notificante elaborará un informe de evaluación, cuya parte I consistirá en la evaluación de los aspectos expuestos en el apartado 1.

3. El informe de evaluación contendrá una de las siguientes conclusiones relativas a los aspectos tratados en su parte I:

a) la realización del ensayo clínico es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento;

b) la realización del ensayo clínico es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento, pero sometida al cumplimiento de condiciones específicas que se detallarán en la conclusión, o

c) la realización del ensayo clínico no es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Regla­ mento.

4. El Estado miembro notificante presentará la parte I definitiva del informe de evaluación a través del portal de la UE, con su conclusión, al promotor y a los demás Estados miembros implicados en el plazo de 45 días a partir de la fecha de validación.

27.5.2014L 158/16 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(1) Reglamento (CE) no 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medicamentos para uso pediá­ trico y por el que se modifican el Reglamento (CEE) no 1768/92, la Directiva 2001/20/CE, la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) no 726/2004 (DO L 378 de 27.11.2006, p. 1).

5. Si el ensayo clínico afecta a más de un Estado miembro, el proceso de evaluación constará de tres fases:

a) una fase de evaluación inicial llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de 26 días a partir de la fecha de validación;

b) una fase de examen coordinado llevada a cabo en el plazo de 12 días a partir del final de la fase de evaluación inicial con la participación de todos los Estados miembros implicados;

c) una fase de consolidación llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de siete días a partir del final de la fase de examen coordinado.

Durante la fase de evaluación inicial, el Estado miembro notificante elaborará un proyecto de la parte I del informe de evaluación, que hará llegar a todos los demás Estados miembros implicados.

Durante la fase de examen coordinado, los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante examinarán conjuntamente la solicitud sobre la base del proyecto de la parte I del informe de evaluación y compartirán cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud.

Durante la fase de consolidación, el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los demás Estados miembros implicados para redactar la versión definitiva de la parte I del informe de evaluación y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas. El Estado miembro notificante presentará la parte I definitiva del informe de evaluación al promotor y a todos los demás Estados miembros implicados en el plazo contemplado en el apartado 4.

6. A efectos del presente capítulo, la fecha en que el Estado miembro notificante presente la parte I definitiva del informe de evaluación al promotor y a los demás Estados miembros implicados será la fecha de comunicación del informe.

7. El Estado miembro notificante podrá también ampliar el plazo indicado en el apartado 4 hasta 50 días más para los ensayos clínicos con medicamentos en investigación de terapia avanzada o medicamentos que respondan a la defini­ ción del punto 1 del anexo al Reglamento (CE) no 726/2004, a fin de poder consultar a expertos. En tal caso, los plazos indicados en los apartados 5 y 8 del presente artículo se aplicarán mutatis mutandis.

8. Entre la fecha de validación y la de comunicación del informe, únicamente el Estado miembro notificante podrá solicitar al promotor información suplementaria teniendo en cuenta las observaciones mencionadas en el apartado 5.

Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro notificante podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 4 en un máximo de 31 días.

El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro notifi­ cante que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.

Una vez recibida la información suplementaria, los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante revi­ sarán conjuntamente toda la información suplementaria facilitada por el promotor, así como la solicitud original, y pondrán en común cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud. El examen coordinado se llevará a cabo en un plazo de 12 días a partir de la recepción de la información suplementaria y la consolidación posterior se efectuará en un plazo de siete días a partir del final del examen coordinado. Al redactar la versión definitiva de la parte I del informe de evaluación, el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los Estados miembros implicados y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas.

Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro notificante de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en todos los Estados miembros impli­ cados.

Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.

Artículo 7

Informe de evaluación. Aspectos que incluye la parte II

1. Cada Estado miembro implicado evaluará, para su territorio, los siguientes aspectos de la solicitud:

a) el cumplimiento de los requisitos de consentimiento informado establecidos en el capítulo V;

b) si las modalidades para resarcir o compensar a los sujetos de ensayo cumplen los requisitos establecidos en el capí­ tulo V, y el cumplimiento de los requisitos para compensar a los investigadores;

27.5.2014 L 158/17Diario Oficial de la Unión EuropeaES

c) si las modalidades de selección de los sujetos de ensayo cumplen los requisitos establecidos en el capítulo V;

d) el cumplimiento de la Directiva 95/46/CE;

e) el cumplimiento del artículo 49;

f) el cumplimiento del artículo 50;

g) el cumplimiento del artículo 76;

h) el cumplimiento de las normas de recogida, almacenamiento y uso futuro de muestras biológicas del sujeto de ensayo.

La evaluación de los aspectos expuestos en el apartado 1 constituirá la parte II del informe de evaluación.

2. Cada Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 45 días a partir de la fecha de validación y presentará, a través del portal de la UE, la parte II del informe de evaluación, incluidas sus conclusiones, al promotor.

Cada Estado miembro implicado, únicamente en el plazo indicado en el párrafo primero y por motivos justificados, podrá solicitar al promotor información suplementaria sobre los aspectos mencionados en el apartado 1.

3. Para obtener y examinar la información suplementaria contemplada en el apartado 2, párrafo segundo, del promotor de acuerdo con los párrafos segundo y tercero, el Estado miembro implicado podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 2, párrafo primero, en un máximo de 31 días.

El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro de que se trate en un plazo que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.

Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.

Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro implicado de conformidad con el párrafo segundo, se considerará que ha desistido de la solicitud en ese Estado miembro implicado.

Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.

Artículo 8

Decisión sobre el ensayo clínico

1. Cada Estado miembro implicado comunicará al promotor a través del portal de la UE si el ensayo clínico se auto­ riza, si se autoriza con condiciones o si se deniega la autorización.

La notificación se efectuará mediante una decisión única, en el plazo de cinco días a partir de la fecha de comunicación del informe o del último día de la evaluación contemplada en el artículo 7, según la que sea posterior.

La autorización de ensayo clínico supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.

2. Si la conclusión del Estado miembro notificante sobre la parte I del informe de evaluación es que la realización del ensayo clínico es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, esa conclusión se considerará la conclusión del Estado miembro implicado.

Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación solamente por los siguientes motivos:

a) cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un trata­ miento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;

b) incumplimiento de su Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;

c) observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo, y la fiabilidad y la solidez de los datos presentadas conforme al artículo 6, apartados 5 o 8.

27.5.2014L 158/18 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Si un Estado miembro implicado está en desacuerdo con la conclusión sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo a la Comisión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor, a través del portal de la UE, con una justificación detallada.

3. Si, por lo que respecta a los aspectos regulados por la parte I del informe de evaluación, el ensayo clínico es acep­ table o aceptable supeditado al cumplimiento de determinadas condiciones, el Estado miembro implicado incluirá en la decisión su propia conclusión sobre la parte II del informe de evaluación.

4. Un Estado miembro implicado denegará la autorización de un ensayo clínico si está en desacuerdo con la conclu­ sión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación por cualquiera de los motivos contemplados en el apartado 2, párrafo segundo, o si considera, por motivos debidamente justificados, que los aspectos que se tratan en la parte II del informe de evaluación no se cumplen, o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho del Estado miembro implicado en el que esté establecido, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro. Ese Estado miembro establecerá un procedimiento de recurso de dicha denegación.

5. Si la conclusión del Estado miembro notificante sobre la parte I del informe de evaluación es que el ensayo clínico no es aceptable, esa conclusión se considerará la conclusión de todos los Estados miembros implicados.

6. Cuando el Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión en los plazos pertinentes a que se refiere el apartado 1, la conclusión de la parte I del informe de evaluación se considerará la decisión del Estado miembro implicado sobre la solicitud de autorización de ensayo clínico.

7. Los Estados miembros implicados no podrán solicitar al promotor información suplementaria sobre los aspectos que se tratan en la parte I del informe de evaluación después de la fecha de comunicación del informe.

8. A efectos del presente capítulo, la fecha de notificación será la fecha en la que se notifica al promotor la decisión a la que hace referencia el apartado 1. Si no hay notificación al promotor de conformidad con el apartado 1, la fecha de notificación se considerará el último día del plazo indicado en el apartado 1.

9. Si no se ha incluido a ningún sujeto en el ensayo clínico en un Estado miembro implicado en el plazo de dos años a partir de la fecha de notificación de la autorización, la autorización expirará en dicho Estado miembro implicado salvo que se haya aprobado una ampliación a petición del promotor de conformidad con el procedimiento establecido en el capítulo III.

Artículo 9

Personas que evalúan la solicitud

1. Los Estados miembros velarán por que las personas que validan y evalúan la solicitud no tengan conflictos de inte­ reses, sean independientes del promotor, del centro de ensayo clínico y de los investigadores implicados y de las personas que financien el ensayo clínico, y estén libres de cualquier otra influencia indebida.

Con el fin de garantizar la independencia y la transparencia, los Estados miembros velarán por que las personas que validen y evalúen la solicitud por lo que se refiere a los aspectos tratados en las partes I y II del informe de evaluación no tengan intereses financieros o personales que puedan afectar a su imparcialidad. Estas personas presentarán anual­ mente una declaración de intereses económicos.

2. Los Estados miembros se asegurarán de que la evaluación se realiza conjuntamente por un número razonable de personas que reúnan entre todas las cualificaciones y la experiencia necesarias.

3. Una persona lega, como mínimo, participará en la evaluación.

Artículo 10

Consideraciones específicas sobre colectivos vulnerables

1. Cuando los sujetos de ensayo sean menores, se prestará una atención específica a la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico a partir de la experiencia en pediatría o recabando asesoramiento sobre los problemas clínicos, éticos y psicosociales específicos de la pediatría.

27.5.2014 L 158/19Diario Oficial de la Unión EuropeaES

2. Cuando se trate de sujetos de ensayo incapaces, se prestará una atención específica a la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico a partir de la experiencia que se tenga sobre la enfermedad en cuestión y el colec­ tivo de pacientes afectado o recabando asesoramiento sobre los problemas clínicos, éticos y psicosociales específicos de esta enfermedad y estos pacientes.

3. Cuando los sujetos de ensayo sean mujeres embarazadas o en período de lactancia, se prestará una atención especí­ fica a la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico a partir de los conocimientos especializados sobre el correspondiente problema de salud y la población representada por los sujetos de ensayo de que se trate.

4. Si, de acuerdo con el protocolo, el ensayo clínico prevé la participación de grupos o subgrupos específicos de sujetos de ensayo, en su caso, se prestará una atención específica a la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico sobre la base de los conocimientos especializados en el colectivo representado por los sujetos de ensayo de que se trate.

5. En toda solicitud de autorización de un ensayo clínico a que hace referencia el artículo 35, se prestará atención específica a las circunstancias de la realización del ensayo clínico.

Artículo 11

Presentación y evaluación de las solicitudes limitadas a aspectos que incluye la parte I o la parte II del informe de evaluación

Si el promotor así lo solicita, la solicitud de autorización de un ensayo clínico, su evaluación y la conclusión se limitarán a los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación.

Tras la notificación de la conclusión relativa a los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación, el promotor podrá solicitar en un plazo de dos años una autorización limitada a los aspectos que incluye la parte II del informe de evaluación. En dicha solicitud, el promotor declarará que no le consta ninguna información sustancial nueva que alteraría la validez de alguno de los elementos presentados en la solicitud sobre los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación. En este caso, la solicitud se evaluará de conformidad con el artículo 7, y el Estado miembro implicado notifi­ cará su decisión sobre el ensayo clínico de conformidad con el artículo 8. En aquellos Estados miembros en que el promotor no solicite una autorización limitada a los aspectos que se incluyen en la parte II del informe de evaluación en un plazo de dos años, se considerará que la solicitud sobre los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación ha caducado.

Artículo 12

Retirada

El promotor podrá retirar su solicitud en cualquier momento hasta la fecha de comunicación del informe. En tal caso, la solicitud solo podrá ser retirada con respecto a todos los Estados miembros implicados. Los motivos de la retirada se comunicarán a través del portal de la UE.

Artículo 13

Reiteración de una solicitud

El presente capítulo se entenderá sin perjuicio de la posibilidad que tiene el promotor, tras la denegación de una autori­ zación o la retirada de una solicitud, de volver a presentar una solicitud de autorización a cualquier Estado miembro en el que desee realizar un ensayo. Dicha solicitud se considerará una nueva solicitud de autorización de otro ensayo clínico.

Artículo 14

Ampliación ulterior a otro Estado miembro implicado

1. Si el promotor desea ampliar un ensayo clínico autorizado a otro Estado miembro («nuevo Estado miembro impli­ cado»), presentará un expediente de solicitud a dicho Estado miembro a través del portal de la UE.

El expediente de solicitud solo podrá presentarse después de la fecha de notificación de la decisión de autorización inicial.

2. El Estado miembro notificante del expediente de solicitud mencionado en el apartado 1 será el Estado miembro notificante del procedimiento de autorización inicial.

27.5.2014L 158/20 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

3. El nuevo Estado miembro implicado comunicará al promotor a través del portal de la UE en el plazo de 52 días a partir de la fecha de presentación del expediente de solicitud a que se refiere el apartado 1 mediante una decisión única si el ensayo clínico se autoriza, si se autoriza con condiciones o si se deniega la autorización.

Una autorización de ensayo clínico supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.

4. Si la conclusión del Estado miembro notificante sobre la parte I del informe de evaluación es que la realización del ensayo clínico es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, esa conclusión se considerará la conclusión del nuevo Estado miembro implicado.

Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un nuevo Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación solamente por los siguientes motivos:

a) cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un trata­ miento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;

b) incumplimiento de su Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;

c) observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo, y la fiabilidad y la solidez de los datos presentadas conforme a los apartados 5 o 6.

Cuando un nuevo Estado miembro implicado no esté de acuerdo con la conclusión, sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo, junto con una justificación detallada, a través del portal de la UE, a la Comisión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor.

5. Entre la fecha de presentación del expediente de solicitud mencionado en el apartado 1 y cinco días antes de que venza el plazo indicado en el apartado 3, el nuevo Estado miembro implicado podrá comunicar cualesquiera observa­ ciones sobre la solicitud al Estado miembro notificante y a los demás los Estados miembros implicados a través del portal de la UE.

6. Entre la fecha de presentación del expediente de solicitud mencionado en el apartado 1 y la expiración del plazo indicado en el apartado 3, únicamente el Estado miembro notificante podrá solicitar al promotor información suplemen­ taria sobre los aspectos tratados en la parte I del informe de evaluación, teniendo en cuenta las observaciones mencio­ nadas en el apartado 5.

Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro notificante podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 3, párrafo primero, en un máximo de 31 días.

El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro notifi­ cante que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.

Una vez recibida la información suplementaria, el nuevo Estado miembro implicado, junto con todos los demás Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante, examinarán conjuntamente toda la información suplementaria facilitada por el promotor así como la solicitud original, y pondrán en común cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud. El examen coordinado se llevará a cabo en un plazo de 12 días a partir de la recepción de la informa­ ción suplementaria y la consolidación posterior se efectuará en un plazo de siete días a partir del final del examen coor­ dinado. El Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los Estados miembros impli­ cados y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas.

Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro notificante de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en el nuevo Estado miembro impli­ cado.

Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.

7. El nuevo Estado miembro implicado evaluará, para su territorio, los aspectos tratados en la parte II del informe de evaluación en el plazo indicado en el apartado 3 y presentará, a través del portal de la UE, la parte II del informe de evaluación, incluida su conclusión, al promotor. En ese plazo, y por motivos justificados, podrá solicitar al promotor información suplementaria del promotor sobre los aspectos tratados en la parte II del informe de evaluación en lo rela­ tivo a su territorio.

27.5.2014 L 158/21Diario Oficial de la Unión EuropeaES

8. Para obtener y examinar la información suplementaria del promotor mencionada en el apartado 7 de conformidad con los párrafos segundo y tercero, el nuevo Estado miembro implicado podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 7 en un máximo de 31 días.

El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el nuevo Estado miembro implicado que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.

Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.

Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el nuevo Estado miembro implicado de conformidad con el párrafo segundo, se considerará que ha desistido de la solicitud en el nuevo Estado miembro impli­ cado.

Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.

9. Si, por lo que respecta a los aspectos regulados por la parte I del informe de evaluación, la realización del ensayo clínico es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, el nuevo Estado miembro implicado incluirá en la decisión su propia conclusión sobre la parte II del informe de evaluación.

10. El nuevo Estado miembro implicado denegará la autorización del ensayo clínico si está en desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación por cualquiera de los motivos contemplados en el apartado 4, párrafo segundo, o si considera, por motivos debidamente justificados, que no se cumplen los aspectos que se tratan en la parte II del informe de evaluación, o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho del nuevo Estado miembro implicado en que esté establecido, sea válido en todo el territorio de ese nuevo Estado miembro. Ese nuevo Estado miembro implicado establecerá un procedimiento de recurso de dicha denegación.

11. Cuando el nuevo Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión en el plazo indicado en el apartado 3, o en caso de que ese plazo se haya ampliado de acuerdo con los apartados 6 o 8 cuando el nuevo Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión dentro del plazo ampliado, la conclusión de la parte I del informe de evaluación se considerará la decisión de ese nuevo Estado miembro implicado sobre la solicitud de autori­ zación de ensayo clínico.

12. Un promotor no presentará un expediente de solicitud con arreglo al presente artículo cuando un procedimiento de los establecidos en el capítulo III esté pendiente por lo que respecta a dicho ensayo clínico.

CAPÍTULO III

PROCEDIMIENTO DE AUTORIZACIÓN DE UNA MODIFICACIÓN SUSTANCIAL DE UN ENSAYO CLÍNICO

Artículo 15

Principios generales

Solo podrá efectuarse una modificación sustancial, incluida la incorporación de un centro de ensayos clínicos o el cambio de un investigador principal en el centro de ensayos clínicos, si se ha autorizado previamente de conformidad con el procedimiento establecido en el presente capítulo.

Artículo 16

Presentación de una solicitud

Para obtener una autorización, el promotor presentará un expediente de solicitud a los Estados miembros implicados a través del portal de la UE.

Artículo 17

Validación de una solicitud de autorización de modificación sustancial de un aspecto que incluye la parte I del informe de evaluación

1. El Estado miembro notificante respecto de la autorización de una modificación sustancial será el Estado miembro notificante del procedimiento de autorización inicial.

27.5.2014L 158/22 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Los Estados miembros implicados podrán comunicar al Estado miembro notificante cualquier observación pertinente para la validación de la solicitud de una modificación sustancial en el plazo de cinco días a partir de la presentación del expediente de solicitud.

2. Dentro del plazo de seis días a partir de la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro notificante validará la solicitud teniendo en cuenta las observaciones expresadas por los demás Estados miembros implicados y comunicará al promotor, a través del portal de la UE, lo siguiente:

a) si la modificación sustancial se refiere a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación;

b) si el expediente de solicitud está completo, de conformidad con el anexo II.

3. Cuando el Estado miembro notificante no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el apartado 2, se considerará que la modificación sustancial solicitada se refiere a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación, y el expediente de solicitud se considerará completo.

4. Cuando el Estado miembro notificante, teniendo en cuenta las observaciones expresadas por los demás Estados miembros implicados, considere que la solicitud no se refiere a un aspecto incluido en la parte I del informe de evalua­ ción o que el expediente de solicitud no está completo, se lo comunicará al promotor a través del portal de la UE y fijará un plazo máximo de diez días para que el promotor presente sus observaciones sobre la solicitud o complete el expe­ diente de solicitud a través del portal de la UE.

En el plazo de cinco días a partir de la recepción de las observaciones o del expediente de solicitud completo, el Estado miembro notificante notificará al promotor si la solicitud cumple los requisitos establecidos en el apartado 2, letras a) y b).

Cuando el Estado miembro notificante no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el párrafo segundo, se considerará que la modificación sustancial solicitada se refiere a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación, y el expediente de solicitud se considerará completo.

Cuando el promotor no haya presentado observaciones ni completado el expediente de solicitud en el plazo indicado en el párrafo primero, se considerará que la solicitud ha caducado en todos los Estados miembros implicados.

5. A efectos de los artículos 18, 19 y 22, la fecha de notificación al promotor con arreglo a lo dispuesto en los apar­ tados 2 o 4 será la fecha de validación de la solicitud. Si no hay notificación al promotor, la fecha de validación será el último día de los plazos respectivos indicados en los apartados 2 y 4.

Artículo 18

Evaluación de una modificación sustancial de un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación

1. El Estado miembro notificante evaluará la solicitud en lo que atañe a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación, considerando también si un ensayo clínico seguirá siendo un ensayo de bajo nivel de intervención después de su modificación sustancial, y elaborará un informe de evaluación.

2. El informe de evaluación contendrá una de las siguientes conclusiones relativas a los aspectos tratados en su parte I:

a) la modificación sustancial es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento;

b) la modificación sustancial es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento, pero está supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones que se detallarán en la conclusión, o

c) la modificación sustancial no es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento.

3. El Estado miembro notificante presentará el informe de evaluación definitivo, a través del portal de la UE, incluida su conclusión, al promotor y a los demás Estados miembros implicados en el plazo de 38 días a partir de la fecha de validación.

A efectos del presente artículo y de los artículos 19 y 23, la fecha de comunicación del informe será la fecha de presen­ tación del informe de evaluación definitivo al promotor y a los demás Estados miembros implicados.

27.5.2014 L 158/23Diario Oficial de la Unión EuropeaES

4. Si el ensayo clínico afecta a más de un Estado miembro, el proceso de evaluación de una modificación sustancial constará de tres fases:

a) una fase de evaluación inicial llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de 19 días a partir de la fecha de validación;

b) una fase de examen coordinado llevada a cabo en el plazo de 12 días a partir del momento en que finalice la fase de evaluación inicial con la participación de todos los Estados miembros implicados;

c) una fase de consolidación llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de siete días a partir del momento en que finalice la fase de examen coordinado.

Durante la fase de evaluación inicial, el Estado miembro notificante elaborará un proyecto de informe de evaluación, que hará llegar a todos los Estados miembros implicados.

Durante la fase de examen coordinado, todos los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante exami­ narán conjuntamente la solicitud sobre la base del proyecto de informe de evaluación y compartirán cualesquiera obser­ vaciones pertinentes para la solicitud.

Durante la fase de consolidación el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los demás Estados miembros implicados al redactar la versión definitiva del informe de evaluación y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas. El Estado miembro notificante presentará el informe de evaluación definitivo al promotor y a todos los demás Estados miembros implicados a más tardar en la fecha de comunicación del informe.

5. El Estado miembro notificante también podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 3 en hasta 50 días más para los ensayos clínicos con medicamentos en investigación de terapia avanzada o medicamentos que responden a la defini­ ción del punto 1 del anexo al Reglamento (CE) no 726/2004, a fin de poder consultar a expertos. En tal caso, los plazos indicados en los apartados 4 y 6 del presente artículo se aplicarán mutatis mutandis.

6. Entre la fecha de validación y la de comunicación del informe, únicamente el Estado miembro notificante podrá solicitar información suplementaria al promotor, teniendo en cuenta las observaciones mencionadas en el apartado 4.

Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro notificante podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 3, párrafo primero, en un máximo de 31 días.

El promotor enviará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro notificante que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.

Una vez recibida la información suplementaria, los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante revi­ sarán conjuntamente toda la información suplementaria facilitada por el promotor, así como la solicitud original, y pondrán en común cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud. El examen coordinado se llevará a cabo en un plazo de 12 días a partir de la recepción de la información suplementaria y la consolidación posterior se efectuará en un plazo de siete días a partir del final del examen coordinado. Al redactar la versión definitiva del informe de evalua­ ción, el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los demás Estados miembros implicados y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas.

Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro notificante de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en todos los Estados miembros impli­ cados.

Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.

Artículo 19

Decisión sobre la modificación sustancial de un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación

1. Cada Estado miembro implicado comunicará al promotor a través del portal de la UE si la modificación sustancial se autoriza, si se autoriza con condiciones o si se deniega la autorización.

La notificación se efectuará mediante una decisión única, en el plazo de cinco días a partir de la fecha de comunicación del informe.

27.5.2014L 158/24 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

La autorización de una modificación sustancial supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.

2. Si la conclusión del Estado miembro notificante es que la modificación sustancial es aceptable o aceptable supedi­ tada al cumplimiento de determinadas condiciones, esa conclusión se considerará la conclusión del Estado miembro implicado.

Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante solamente por los siguientes motivos:

a) cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un trata­ miento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;

b) incumplimiento de su Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;

c) observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo y la fiabilidad y la solidez de los datos presentados conforme al artículo 18, apartados 4 o 6.

Si el Estado miembro implicado está en desacuerdo con la conclusión sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo a la Comisión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor, a través del portal de la UE, con una justificación detallada.

Un Estado miembro implicado denegará la autorización de una modificación sustancial si está en desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación por cualquiera de los motivos contemplados en el párrafo segundo, o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho de ese Estado miembro implicado, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro. Ese Estado miembro establecerá un procedimiento de recurso de dicha denegación.

3. Si la conclusión del Estado miembro notificante sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación es que la modificación sustancial no es aceptable, esa conclusión se considerará la conclusión de todos los Estados miembros implicados.

4. Cuando el Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión en el plazo indicado en el apar­ tado 1, se considerará que la conclusión del informe de evaluación constituye la decisión del Estado miembro implicado sobre la solicitud de autorización de la modificación sustancial.

Artículo 20

Validación, evaluación y decisión relativas a la modificación sustancial de un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación

1. En el plazo de seis días a partir de la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro implicado comu­ nicará al promotor, a través del portal de la UE, lo siguiente:

a) si la modificación sustancial se refiere a un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación, y

b) si la solicitud está completa, de conformidad con el anexo II.

2. Cuando el Estado miembro implicado no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el apar­ tado 1, se considerará que la modificación sustancial solicitada se refiere a un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación, y el expediente de solicitud se considerará completo.

3. Cuando el Estado miembro implicado considere que la solicitud no se refiere a un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación, o que el expediente de solicitud no está completo, se lo comunicará al promotor a través del portal de la UE, y fijará un plazo máximo de diez días para que el promotor presente sus observaciones o complete la solicitud a través del portal de la UE.

En el plazo de cinco días a partir de la recepción de las observaciones o del expediente de solicitud completado, el Estado miembro notificante notificará al promotor si la solicitud cumple los requisitos establecidos en el apartado 1, letras a) y b).

27.5.2014 L 158/25Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Cuando el Estado miembro implicado no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el párrafo segundo, se considerará que la modificación sustancial se refiere a un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación, y el expediente de solicitud se considerará completo.

Cuando el promotor no haya presentado observaciones ni completado el expediente de solicitud en el plazo indicado en el párrafo primero, se considerará que la solicitud ha caducado en el Estado miembro implicado.

4. A los efectos del presente artículo, la fecha de notificación al promotor con arreglo a lo dispuesto en los apartado 1 o 3 será la fecha de validación de la solicitud. Si no hay notificación al promotor, la fecha de validación será el último día de los plazos respectivos indicados en los apartados 1 y 3.

5. El Estado miembro implicado evaluará la solicitud y presentará al promotor a través del portal de la UE la parte II del informe de evaluación, incluida su conclusión y la decisión de si la modificación sustancial se autoriza, si se autoriza con condiciones o si se deniega la autorización.

La notificación se efectuará mediante una decisión única en el plazo de 38 días a partir de la fecha de validación.

La autorización de una modificación sustancial supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.

6. En el plazo indicado en el apartado 5, párrafo segundo, y por motivos justificados, el Estado miembro implicado podrá solicitar al promotor, por motivos debidamente justificados, información suplementaria sobre la modificación sustancial en lo relativo a su territorio.

Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor, el Estado miembro implicado podrá ampliar el plazo indicado en el párrafo segundo del apartado 5 en un máximo de 31 días.

El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro implicado que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.

Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.

Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo fijado por el Estado miembro implicado de confor­ midad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en ese Estado miembro.

Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.

7. Un Estado miembro implicado denegará la autorización de una modificación sustancial si considera, por motivos debidamente justificados, que no se cumplen los aspectos incluidos en la parte II del informe de evaluación o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho del Estado miembro implicado en que esté establecido, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro. Ese Estado miembro establecerá un procedi­ miento de recurso de dicha denegación.

8. Cuando el Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión en los plazos indicados en los apartados 5 y 6, la modificación sustancial se considerará autorizada en ese Estado miembro.

Artículo 21

Modificación sustancial de aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación

1. Cuando una modificación sustancial se refiera a aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación, la solicitud de autorización de la misma se validará de conformidad con el artículo 17.

2. Los aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación se evaluarán de conformidad con el artículo 18, y los aspectos incluidos en la parte II de conformidad con el artículo 22.

27.5.2014L 158/26 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Artículo 22

Evaluación de la modificación sustancial de aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación. Evaluación de los aspectos incluidos en la parte II del informe de evaluación

1. Cada Estado miembro implicado evaluará, para su propio territorio, los aspectos de la modificación sustancial que están incluidos en la parte II del informe de evaluación y, a través del portal de la UE, presentará ese informe, incluida su conclusión, al promotor en un plazo de 38 días a partir de la fecha de validación.

2. En el plazo indicado en el apartado 1, y por motivos justificados, el Estado miembro implicado podrá solicitar al promotor información suplementaria sobre la modificación sustancial en lo relativo a su territorio.

3. Para obtener y examinar la información suplementaria del promotor mencionada en el apartado 2 de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro implicado podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 1 en un máximo de 31 días.

El promotor enviará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro implicado que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.

Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.

Si el promotor no facilita la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro impli­ cado de conformidad con en el párrafo segundo, se considerará que ha desistido de la solicitud en ese Estado miembro.

Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.

Artículo 23

Decisión sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación

1. Cada Estado miembro implicado notificará al promotor, a través del portal de la UE, si la modificación sustancial se autoriza, si se autoriza con condiciones o si se deniega la autorización.

La notificación se efectuará mediante una decisión única, en un plazo de cinco días a partir de la fecha de comunicación del informe o a más tardar el último día del plazo de evaluación previsto en el artículo 22, según la que sea posterior.

La autorización de una modificación sustancial supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.

2. Si la conclusión del Estado miembro notificante es que la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, esa conclusión se considerará la conclusión del Estado miembro implicado.

Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante solamente por los siguientes motivos:

a) cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un trata­ miento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;

b) incumplimiento del Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;

c) observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo y la fiabilidad y la solidez de los datos presentadas conforme al artículo 18, apartados 4 o 6.

Si el Estado miembro implicado esté en desacuerdo con la conclusión relativa a la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo a la Comi­ sión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor, a través del portal de la UE, con una justificación deta­ llada.

27.5.2014 L 158/27Diario Oficial de la Unión EuropeaES

3. Si la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, el Estado miembro implicado incluirá en la decisión su propia conclusión sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte II del informe de evaluación.

4. Un Estado miembro implicado denegará la autorización de una modificación sustancial si está en desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación por cualquiera de los motivos contemplados en el apartado 2, párrafo segundo, o si considera, por motivos debidamente justificados, que no se cumplen los aspectos incluidos en la parte II del informe de evaluación, o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho del Estado miembro implicado en que esté establecido, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro. Ese Estado miembro implicado establecerá un procedimiento de recurso de dicha denegación.

5. Si la conclusión del Estado miembro notificante sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación es que la modificación sustancial no es aceptable, esa conclusión se considerará la conclusión del Estado miembro implicado.

6. Cuando el Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión en los plazos indicados en el apartado 1, se considerará que la conclusión sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación constituye la decisión del Estado miembro implicado sobre la solicitud de autorización de modifi­ cación sustancial.

Artículo 24

Personas que evalúan la solicitud de modificación sustancial

El artículo 9 se aplica a las evaluaciones efectuadas en virtud del presente capítulo.

CAPÍTULO IV

EXPEDIENTE DE SOLICITUD

Artículo 25

Datos que debe contener el expediente de solicitud

1. El expediente de solicitud de autorización de un ensayo clínico contendrá toda la documentación e información necesarias requeridas para la validación y evaluación a las que se hace referencia en el capítulo II y relativas a:

a) la realización del ensayo clínico, incluido su contexto científico y las disposiciones adoptadas;

b) el promotor, los investigadores, los posibles sujetos de ensayo clínico, los sujetos y centros de ensayo;

c) los medicamentos en investigación y, cuando sea necesario, los medicamentos auxiliares, en particular sus propie­ dades, etiquetado, fabricación y control;

d) las medidas para proteger a los sujetos de ensayo;

e) la justificación de que se trata efectivamente de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención, cuando así lo haya declarado el promotor.

En el anexo I se detalla la lista de documentación e información requerida.

2. El expediente de solicitud de autorización de una modificación sustancial contendrá toda la documentación e infor­ mación necesarias requeridas para la validación y evaluación a las que se hace referencia en el capítulo III:

a) una remisión al ensayo o los ensayos clínicos que se hayan modificado sustancialmente utilizando el número UE del ensayo contemplado en el artículo 81, apartado 1, párrafo tercero (en lo sucesivo, «el número UE del ensayo»);

b) una descripción clara de la modificación sustancial, en particular, de su naturaleza y de los motivos que la justifican;

27.5.2014L 158/28 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

c) una presentación de los datos e información complementaria en apoyo de la modificación sustancial, cuando sea ne­ cesario;

d) una descripción clara de las consecuencias de la modificación sustancial en lo relativo a los derechos y la seguridad del sujeto de ensayo y a la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.

En el anexo II se detalla la lista de documentación e información requerida.

3. La información no clínica que se presente en un expediente de solicitud se basará en datos derivados de estudios que se ajusten al Derecho de la Unión sobre los principios de buenas prácticas de laboratorio aplicables cuando se reali­ zaron.

4. Cuando en el expediente de solicitud se haga referencia a datos procedentes de ensayos clínicos, estos se habrán tenido que realizar de conformidad con el presente Reglamento o, si se llevaron a cabo antes de la fecha indicada en el artículo 99, párrafo segundo, de conformidad con la Directiva 2001/20/CE.

5. Cuando los ensayos clínicos a que se refiere el apartado 4 se hayan realizado fuera de la Unión, deberán haberse llevado a cabo de acuerdo con principios equivalentes a los del presente Reglamento en lo relativo a los derechos y la seguridad del sujeto de ensayo y a la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.

6. Los datos de ensayos clínicos iniciados a partir de la fecha indicada en el artículo 99, párrafo segundo, solo se presentarán en un expediente de solicitud cuando dicho ensayo clínico, previamente a su inicio, se haya inscrito en un registro público que sea un registro primario, un registro asociado, o un suministrador de datos, de la plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud.

Los datos derivados de un ensayo clínico iniciado antes de la fecha indicada en el artículo 99, párrafo segundo, solo se presentarán en un expediente de solicitud cuando dicho ensayo clínico se haya inscrito en un registro público que sea un registro primario, un registro asociado, o un suministrador de datos, de la plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud, o sus resultados se hayan publicado en una publicación cientí­ fica independiente y validada por la comunidad científica.

7. Los datos presentados en un expediente de solicitud que no se ajusten a lo dispuesto en los apartados 3 a 6 no se tendrán en cuenta al evaluar una solicitud de autorización de ensayo clínico o de modificación sustancial.

Artículo 26

Requisitos lingüísticos

El Estado miembro implicado decidirá la lengua del expediente de solicitud o de sus partes.

En aplicación del párrafo primero, los Estados miembros estudiarán la posibilidad de aceptar, como lengua de la docu­ mentación no destinada al sujeto de ensayo, una lengua generalmente comprendida en el ámbito médico.

Artículo 27

Actualización por medio de actos delegados

Se otorgan a la Comisión los poderes para adoptar actos delegados con arreglo al artículo 85 en lo referente a la modifi­ cación de los anexos I y II para adaptarlos al progreso técnico o para tener en cuenta la evolución internacional de la normativa en que participen la Unión o los Estados miembros en el ámbito de los ensayos clínicos.

CAPÍTULO V

PROTECCIÓN DE LOS SUJETOS DE ENSAYO Y CONSENTIMIENTO INFORMADO

Artículo 28

Normas generales

1. Solo podrá llevarse a cabo un ensayo clínico cuando se cumplan todas las condiciones siguientes:

a) los beneficios para los sujetos de ensayo o para la salud pública esperados justifican los riesgos y los inconvenientes previsibles y se supervisa de forma constante el cumplimiento de esta condición;

b) los sujetos de ensayo o, si un sujeto no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado han sido informados de conformidad con el artículo 29, apartados 2 a 6;

27.5.2014 L 158/29Diario Oficial de la Unión EuropeaES

c) los sujetos de ensayo o, si un sujeto no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado han dado su consentimiento informado de conformidad con el artículo 29, apartados 1, 7 y 8;

d) se respetan los derechos del sujeto de ensayo a su integridad física y mental, y a su intimidad, como también se protegen los datos que le conciernen de conformidad con la Directiva 95/46/CE;

e) el ensayo clínico ha sido diseñado para reducir al mínimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible para los sujetos de ensayo, y tanto el nivel de riesgo como el grado de incomodidad están específicamente definidos en el protocolo y bajo supervisión constante;

f) la atención médica que se dispensa a los sujetos de ensayo es responsabilidad de un médico debidamente cualificado o, cuando proceda, de un odontólogo cualificado;

g) se han facilitado al sujeto de ensayo o, si este no es capaz de dar su consentimiento informado, a su representante legalmente designado, los datos de contacto de una entidad que puede proporcionarle información adicional en caso de necesidad;

h) no se ha ejercido en los sujetos de ensayo influencia indebida alguna, inclusive de carácter económico, para que parti­ cipen en el ensayo clínico.

2. Sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 95/46/CE, el promotor podrá pedir al sujeto de ensayo, o, si este no es capaz de dar su consentimiento informado, a su representante legalmente designado, en el momento en que este, o su representante legalmente designado, dé su consentimiento informado para participar en el ensayo clínico, que otorgue su consentimiento para que sus datos se utilicen con fines exclusivamente científicos al margen del protocolo del ensayo clínico. El sujeto de ensayo, o su representante legalmente designado, podrá retirar en cualquier momento ese consenti­ miento.

La investigación científica que esté haciendo uso de los datos al margen del protocolo del ensayo clínico se efectuará de conformidad con el Derecho aplicable en materia de protección de datos.

3. El sujeto de ensayo puede abandonar el ensayo clínico en todo momento sin ninguna justificación, y sin sufrir por ello perjuicio alguno, retirando él mismo el consentimiento informado o, si no es capaz de dar su consentimiento infor­ mado, su representante legalmente designado. Sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 95/46/CE, la retirada del consentimiento informado no afectará a las actividades que ya se hayan realizado y a la utilización de los datos obtenidos basándose en el consentimiento informado, antes de su retirada.

Artículo 29

Consentimiento informado

1. El consentimiento informado constará por escrito, estará fechado y firmado por la persona que realice la entrevista contemplada en el apartado 2, letra c), y por el sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado tras haber sido debidamente informado de conformidad con el apartado 2. Si el sujeto de ensayo no puede escribir, podrá dar y registrar su consentimiento utilizando los medios alternativos adecuados en presencia de al menos un testigo imparcial. En ese caso, el testigo firmará y fechará el documento de consentimiento informado. El sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente desig­ nado recibirá una copia del documento por el que otorga su consentimiento informado (o una copia de su registro). El consentimiento informado deberá estar documentado. Se concederá al sujeto, o a su representante legalmente designado, un plazo de tiempo adecuado para que reflexione acerca de su decisión de participar en el ensayo clínico.

2. La información que se dé al sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, a su represen­ tante legalmente designado con el fin de obtener su consentimiento informado:

a) permitirá al sujeto de ensayo o a su representante legalmente designado entender:

i) la naturaleza y los objetivos, beneficios, implicaciones, riesgos e inconvenientes del ensayo clínico,

ii) los derechos y garantías del sujeto de ensayo en lo que respecta a su protección, en particular su derecho a negarse a participar y el derecho a abandonar el ensayo clínico en cualquier momento sin sufrir por ello perjuicio alguno y sin tener que proporcionar ninguna justificación,

iii) las condiciones en las que se llevará a cabo el ensayo clínico, incluida la duración prevista de la participación de los sujetos de ensayo en el mismo, y

iv) las posibles alternativas de tratamiento, incluidas las medidas de seguimiento si el sujeto de ensayo interrumpe su participación en el ensayo clínico;

b) será completa, sucinta, clara, pertinente y comprensible para una persona lega;

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c) se facilitará en una entrevista previa con un miembro del equipo de investigación debidamente cualificado con arreglo al Derecho del Estado miembro implicado;

d) incluirá información sobre el mecanismo aplicable de indemnización por daños y perjuicios, contemplado en el ar­ tículo 76, apartado 1, y

e) incluirá el número UE del ensayo, así como información sobre la disponibilidad de los resultados del ensayo de conformidad con el apartado 6.

3. La información a que se hace referencia en el apartado 2 se preparará por escrito y estará a disposición del sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, de su representante legalmente designado.

4. En la entrevista contemplada en el apartado 2, letra c), se prestará especial atención a las necesidades de informa­ ción de los colectivos de pacientes específicos y de cada sujeto de ensayo a título individual, así como a los métodos utili­ zados para proporcionar dicha información.

5. En la entrevista contemplada en el apartado 2, letra c), se comprobará que el sujeto de ensayo haya entendido la información.

6. Se informará al sujeto de ensayo de que, de conformidad con el artículo 37, apartado 4, estarán disponibles en la base de datos de la UE, contemplada en el artículo 81, el resumen de los resultados del ensayo clínico y un resumen redactado en un lenguaje comprensible para una persona lega, con independencia del resultado del ensayo y, en la medida de lo posible, cuándo dichos resúmenes van a estar disponibles.

7. El presente Reglamento se entenderá sin perjuicio de que el Derecho nacional disponga que el documento de consentimiento informado debe portar la firma tanto de la persona incapaz como del representante legalmente desig­ nado.

8. El presente Reglamento se entenderá sin perjuicio de que el Derecho nacional, además de exigir el consentimiento informado otorgado por el representante legalmente designado, disponga que un menor capaz de formarse una opinión y de evaluar la información que se le facilita debe asimismo prestar su consentimiento para participar en un ensayo clínico.

Artículo 30

Consentimiento informado en ensayos clínicos por grupos

1. Cuando un ensayo clínico vaya a llevarse a cabo exclusivamente en un Estado miembro, dicho Estado miembro, sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 35, y no obstante lo dispuesto en el artículo 28, apartado 1, letras b), c) y g), en el artículo 29, apartado 1, en el artículo 29, apartado 2, letra c), en el artículo 29, apartados 3, 4 y 5, en el artículo 31, apartado 1, letras a), b) y c), y en el artículo 32, apartado 1, letras a), b) y c), podrá permitir que el investigador obtenga el consentimiento informado por los medios simplificados que se indican en el apartado 2 del presente artículo, siempre y cuando se cumplan todas las condiciones establecidas en el apartado 3 del presente artículo.

2. Cuando los ensayos clínicos cumplan las condiciones que figuran en el apartado 3, se considerará que se ha obte­ nido el consentimiento informado si:

a) la información requerida de conformidad con el artículo 29, apartado 2, letras a), b), d) y e), se facilita con arreglo a lo dispuesto en el protocolo de forma previa a la inclusión del sujeto en el ensayo, y esta información precisa con claridad, en particular, que el sujeto puede negarse a participar en el ensayo o abandonarlo en todo momento sin sufrir por ello perjuicio alguno, y

b) el sujeto de ensayo potencial, tras haber sido informado, no tiene inconveniente en participar en el ensayo clínico.

3. El consentimiento informado podrá obtenerse por los medios simplificados que figuran en el apartado 2 cuando se cumplan todas las siguientes condiciones:

a) los medios simplificados para obtener el consentimiento informado no contravienen el Derecho del Estado miembro implicado;

b) la metodología del ensayo clínico requiere que asigne a grupos de sujetos de ensayo, en lugar de a sujetos indivi­ duales, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación en un ensayo clínico;

c) se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención y los medicamentos en investigación se utilizan de confor­ midad con las condiciones de la autorización de comercialización;

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d) no se realizan intervenciones distintas a las del tratamiento estándar de los sujetos de ensayo afectados;

e) en el protocolo se justifica la obtención del consentimiento informado por medios simplificados y se describe el alcance de la información que se proporcionará a los sujetos de ensayo, así como los medios por los que se propor­ cionará esa información.

4. El investigador documentará todos los casos de negativa a participar en el ensayo clínico y abandono del ensayo y garantizará que para el ensayo clínico no se recaban datos de los sujetos que se han negado a participar o que lo han abandonado.

Artículo 31

Ensayos clínicos con sujetos incapaces

1. Solo podrá realizarse un ensayo clínico con un sujeto incapaz que no haya dado, ni se haya negado a dar, su consentimiento informado antes de sobrevenirle la incapacidad si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se cumplen todas las siguientes condiciones:

a) se ha obtenido de su representante legalmente designado el consentimiento informado;

b) el sujeto incapaz ha recibido la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de una forma adaptada a su capacidad para entenderla;

c) el investigador respeta el deseo explícito de un sujeto incapaz, pero que puede formarse una opinión y evaluar la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de negarse a participar en el ensayo clínico o de retirarse en cualquier momento;

d) no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto ni a su representante legalmente designado, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico;

e) el ensayo clínico es esencial por lo que respecta a los sujetos incapaces y no pueden obtenerse datos de validez comparable en ensayos clínicos con personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de investigación;

f) el ensayo clínico está directamente relacionado con un problema de salud del sujeto;

g) hay una base científica para esperar que su participación en el ensayo clínico genere:

i) un beneficio directo para el sujeto incapaz superior a los riesgos y cargas que le suponga, o

ii) algún beneficio para la población representada por los sujetos incapaces afectados, cuando el ensayo clínico esté directamente relacionado con una enfermedad debilitante o que ponga en peligro la vida del sujeto y dicho ensayo entrañe solo un riesgo y una carga mínimos para el sujeto incapaz afectado en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad que padece.

2. El apartado 1, letra g), inciso ii), se entenderá sin perjuicio de normativas nacionales más estrictas que prohíban la realización de ensayos clínicos con sujetos incapaces cuando no haya motivos científicos por los que quepa esperar que su participación en el ensayo clínico vaya a generar beneficios directos para el sujeto superiores a los riesgos y cargas que le suponga.

3. El sujeto de ensayo participará, en la medida de lo posible, en el procedimiento de consentimiento informado.

Artículo 32

Ensayos clínicos con menores

1. Solo podrá realizarse un ensayo clínico con menores si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se cumplen todas las siguientes:

a) se ha obtenido de su representante legalmente designado el consentimiento informado;

b) el menor ha recibido la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de modo adaptado a su edad y madurez mental, proporcionada por investigadores o miembros del equipo de investigación con formación o expe­ riencia en el trato con menores;

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c) el investigador respeta el deseo explícito de un menor, capaz de formarse una opinión y evaluar la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de negarse a participar en el ensayo clínico o de retirarse en cualquier momento;

d) no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo ni a su representante legalmente designado, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico;

e) el propósito del ensayo clínico es investigar tratamientos para un problema de salud que solo padecen menores o el ensayo clínico es esencial para validar, por lo que respecta a los menores, datos obtenidos en ensayos clínicos con personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de investigación;

f) el ensayo clínico está directamente relacionado con un problema de salud del menor o es de tal naturaleza que solo puede efectuarse con menores;

g) hay motivos científicos por los que cabe esperar que su participación en el ensayo clínico genere:

i) un beneficio directo para el menor afectado superior a los riesgos y cargas que supone, o

ii) algún beneficio para la población representada por el menor afectado y dicho ensayo clínico entrañe solo un riesgo y una carga mínimos para el menor afectado en comparación con el tratamiento estándar del problema de salud que padece.

2. El menor participará en el procedimiento de consentimiento informado de un modo adaptado a su edad y madurez mental.

3. Si, durante el ensayo clínico, el menor alcanza la edad legal para prestar su consentimiento informado con arreglo a lo definido en el Derecho del Estado miembro en cuestión, se obtendrá su consentimiento informado expreso antes de que dicho sujeto de ensayo pueda continuar participando en el ensayo clínico.

Artículo 33

Ensayos clínicos con mujeres embarazadas o en período de lactancia

Solo podrá realizarse un ensayo clínico con mujeres embarazadas o en período de lactancia si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se cumplen todas las siguientes:

a) el ensayo clínico tiene el potencial de generar un beneficio directo para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, o para su embrión, feto o niño tras el nacimiento, superiores a los riesgos y cargas que supone, o

b) si dicho ensayo clínico no genera un beneficio directo para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, ni para su embrión, feto o niño tras el nacimiento, el ensayo puede realizarse solo si:

i) no puede realizarse un ensayo clínico de eficacia comparable con mujeres que no estén embarazadas o en período de lactancia;

ii) el ensayo clínico contribuye a la consecución de resultados potencialmente beneficiosos para las mujeres embara­ zadas o en período de lactancia, para otras mujeres en relación con la reproducción o para otros embriones, fetos o niños, y

iii) el ensayo clínico presenta un riesgo mínimo y supone una carga mínima para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, y para su embrión, feto o niño tras el nacimiento;

c) cuando se realice una investigación con mujeres en período de lactancia se pone especial cuidado en evitar cualquier repercusión negativa en la salud del niño, y

d) no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico.

Artículo 34

Disposiciones nacionales suplementarias

Los Estados miembros podrán mantener disposiciones suplementarias en relación con las personas que estén prestando el servicio militar obligatorio, personas privadas de libertad, personas que, a raíz de una decisión judicial, no puedan participar en ensayos clínicos, o personas que residan en centros asistenciales.

27.5.2014 L 158/33Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Artículo 35

Ensayos clínicos en situaciones de urgencia

1. No obstante lo dispuesto en el artículo 28, apartado 1, letras b) y c), en el artículo 31, apartado 1, letras a) y b), y en el artículo 32, apartado 1, letras a) y b), podrá recabarse el consentimiento informado para participar en un ensayo clínico, y se podrá proporcionar información sobre el ensayo clínico, tras la decisión de incluir al sujeto en el ensayo clínico, siempre y cuando esta decisión se haya tomado en el momento de la primera intervención en el sujeto de ensayo con arreglo al protocolo de ese ensayo clínico, cuando se cumplan todas las condiciones siguientes:

a) por la urgencia de la situación, causada por una afección súbita grave o que pone en peligro la vida, el sujeto de ensayo no es capaz de otorgar previamente el consentimiento informado ni de recibir información previa sobre el ensayo clínico;

b) hay una base científica para esperar que la participación del sujeto en el ensayo clínico tiene el potencial de generar un beneficio directo clínicamente relevante para el sujeto que se traduzca en una mejora apreciable relacionada con la salud que alivie el sufrimiento o mejore la salud del sujeto de ensayo o el diagnóstico de su enfermedad;

c) no es posible proporcionar toda la información previa al representante legalmente designado y obtener previamente su consentimiento informado en el margen de tiempo necesario para aplicar el tratamiento;

d) el investigador certifica que no le consta que el sujeto de ensayo haya formulado previamente objeciones a participar en el ensayo clínico;

e) el ensayo clínico está directamente relacionado con una enfermedad del sujeto de ensayo a raíz de la cual no es posible, en el margen de tiempo necesario para aplicar el tratamiento, obtener previamente el consentimiento infor­ mado del sujeto o de su representante legalmente designado y darle información previa, y el ensayo clínico es de tal naturaleza que solo puede efectuarse en situaciones de urgencia;

f) el ensayo clínico presenta un riesgo mínimo para el sujeto de ensayo y le impone una carga mínima en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad del sujeto.

2. Tras una intervención conforme a lo dispuesto en el apartado 1, se solicitará el consentimiento informado para que el sujeto continúe participando en el ensayo clínico con arreglo al artículo 29, y la información sobre el ensayo clínico se proporcionará, con arreglo a los siguientes requisitos:

a) en el caso de los sujetos incapaces y de los menores, el investigador solicitará el consentimiento informado al repre­ sentante legalmente designado sin demoras indebidas, y se proporcionará cuanto antes al sujeto y a su representante legalmente designado la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2;

b) en el caso de otros sujetos de ensayo, el investigador solicitará sin demoras indebidas el consentimiento informado al sujeto de ensayo o a su representante legalmente designado, según lo que sea más rápido, y se proporcionará cuanto antes al sujeto de ensayo o a su representante legalmente designado, según lo que sea más rápido, la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2.

A efectos de la letra b), cuando el consentimiento informado se haya obtenido del representante legalmente designado, el consentimiento informado para continuar participando en el ensayo clínico se recabará del sujeto en cuanto sea capaz de darlo.

3. Si el sujeto de ensayo o, en su caso, su representante legalmente designado no otorgan su consentimiento, serán informados de su derecho a objetar al uso de los datos obtenidos del ensayo clínico.

CAPÍTULO VI

INICIO, FINALIZACIÓN, PARALIZACIÓN TEMPORAL Y FINALIZACIÓN ANTICIPADA DE UN ENSAYO CLÍNICO

Artículo 36

Notificación del inicio del ensayo clínico y del final de la selección de sujetos de ensayo

1. El promotor, a través del portal de la UE, notificará el inicio de un ensayo clínico a cada Estado miembro impli­ cado.

Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir del inicio del ensayo clínico en relación con ese Estado miembro.

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2. El promotor, a través del portal de la UE, notificará a cada Estado miembro implicado la primera visita del primer sujeto de ensayo en relación con ese Estado miembro.

Esta notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la primera visita del primer sujeto de ensayo en relación con ese Estado miembro.

3. El promotor, a través del portal de la UE, notificará a cada Estado miembro implicado el final de la selección de sujetos para un ensayo clínico en ese Estado miembro.

Esta notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir del final de la selección de sujetos. Si se reanuda la selec­ ción, se aplicará el apartado 1.

Artículo 37

Finalización, paralización temporal y finalización anticipada de un ensayo clínico y presentación de resultados

1. El promotor, a través del portal de la UE, notificará a cada Estado miembro implicado la finalización de un ensayo clínico en relación con ese Estado miembro.

Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la finalización del ensayo clínico en relación con ese Estado miembro.

2. El promotor, a través del portal de la UE, notificará a cada Estado miembro implicado la finalización de un ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados.

Esta notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la finalización del ensayo clínico en el último Estado miembro implicado.

3. El promotor, a través del portal de la UE, notificará a cada Estado miembro implicado la finalización de un ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados y en todos los terceros países en que se haya realizado el ensayo clínico.

Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la finalización del ensayo clínico en el último de los Estados miembros implicados y los terceros países en que se haya realizado el ensayo clínico.

4. Independientemente del resultado del ensayo clínico, en el plazo de un año a partir de la finalización de un ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados, el promotor enviará a la base de datos de la UE un resumen de los resultados del ensayo clínico. El contenido de ese resumen se establece en el anexo IV.

Este se acompañará de un resumen redactado en un lenguaje comprensible para una persona lega. El contenido de ese resumen se establece en el anexo V.

Cuando, por motivos científicos indicados en el protocolo, no sea posible presentar un resumen de los resultados en el plazo de un año, el resumen se presentará en cuanto esté disponible, en cuyo caso el protocolo indicará cuándo se van a presentar los resultados, junto con una justificación.

Además del resumen de resultados, cuando el ensayo estuviese destinado a ser utilizado para obtener una autorización de comercialización para el medicamento en investigación, el solicitante de la autorización enviará a la base de datos de la UE el informe del estudio clínico en un plazo de 30 días a partir de la fecha en que se haya concedido la autorización de comercialización, haya finalizado el procedimiento de concesión de la solicitud de autorización de comercialización, o el solicitante de la autorización haya retirado la solicitud.

La Comisión publicará directrices para el formato y la puesta en común de datos primarios para aquellos casos en que el promotor decida voluntariamente compartir esos datos.

5. En caso de paralización temporal del ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados por motivos que no afecten a la relación beneficio-riesgo, el promotor notificará a cada Estado miembro implicado a través del portal de la UE.

Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la fecha de paralización temporal del ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados e incluirá los motivos de dicha acción.

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6. Cuando se reanude un ensayo clínico paralizado temporalmente con arreglo al apartado 5, el promotor lo notifi­ cará a cada Estado miembro implicado a través del portal de la UE.

Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la reanudación del ensayo clínico paralizado temporal­ mente en todos los Estados miembros implicados.

7. Si un ensayo clínico paralizado temporalmente no se reanuda en un plazo de dos años, la fecha en que venza ese plazo o, si es anterior, la fecha en que el promotor decida no reanudarlo se considerará la fecha de finalización del ensayo clínico. En caso de finalización anticipada del ensayo clínico, la fecha de la finalización anticipada se considerará la fecha de finalización del ensayo clínico.

En caso de finalización anticipada del ensayo clínico por motivos que no afecten a la relación beneficio-riesgo, el promotor notificará a cada Estado miembro implicado a través del portal de la UE los motivos de dicha acción y, cuando proceda, las medidas de seguimiento de los sujetos de ensayo.

8. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 4, en caso de que el protocolo del ensayo clínico prevea una fecha de análisis de datos intermedios, anterior a la finalización del ensayo clínico, cuando se disponga de los correspondientes resultados, se enviará un resumen de ellos a la base de datos de la UE en el plazo de un año a partir de la fecha de análisis de datos intermedios.

Artículo 38

Paralización temporal o finalización anticipada por el promotor por razones de seguridad del sujeto de ensayo

1. A efectos del presente Reglamento, la paralización temporal o la finalización anticipada de un ensayo clínico por haberse modificado la relación beneficio-riesgo se notificará a los Estados miembros implicados a través del portal de la UE.

Esta notificación se efectuará sin demoras indebidas y en el plazo de 15 días a partir de la fecha de paralización temporal o finalización anticipada. Indicará los motivos de dicha acción y especificará las medidas de seguimiento.

2. La reanudación del ensayo clínico tras la paralización temporal a que se refiere el apartado 1 se considerará una modificación sustancial y se someterá al procedimiento de autorización establecido en el capítulo III.

Artículo 39

Actualización de los contenidos del resumen de resultados y del resumen comprensible para una persona lega

Se otorgan a la Comisión los poderes para adoptar actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a la modifi­ cación de los anexos IV y V con objeto de adaptarlos al progreso técnico o para tener en cuenta la evolución interna­ cional de la normativa en que participen la Unión o los Estados miembros en el ámbito de los ensayos clínicos.

CAPÍTULO VII

NOTIFICACIONES DE SEGURIDAD EN EL MARCO DE UN ENSAYO CLÍNICO

Artículo 40

Base de datos electrónica de notificaciones de seguridad

1. La Agencia Europea de Medicamentos creada por el Reglamento (CE) no 726/2004 («la Agencia») establecerá y mantendrá una base de datos electrónica destinada a la notificación prevista en los artículos 42 y 43. Esa base de datos será un módulo de la base de datos mencionada en el artículo 24 del Reglamento (CE) no 726/2004 (la base de datos «Eudravigilance»).

2. La Agencia, en colaboración con los Estados miembros, desarrollará un formulario web estructurado estándar para la notificación por parte de los promotores a la base de datos mencionada en el apartado 1 de las sospechas de reac­ ciones adversas graves e inesperadas.

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Artículo 41

Notificación por el investigador de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves al promotor

1. El investigador registrará y documentará los acontecimientos adversos o los resultados de laboratorio anómalos que el protocolo considere cruciales para la evaluación de seguridad y los notificará al promotor, con arreglo a los requi­ sitos de notificación y dentro de los plazos especificados en el protocolo.

2. A menos que en el protocolo se disponga de otro modo, el investigador registrará y documentará todos los aconte­ cimientos adversos. El investigador notificará al promotor todos los acontecimientos adversos graves que se presenten en los sujetos de ensayo tratados por él en el marco del ensayo clínico.

El investigador comunicará al promotor los acontecimientos adversos graves sin demoras indebidas y en un plazo de veinticuatro horas a partir del momento en que tenga conocimiento de dichos acontecimientos, salvo que, para determi­ nados acontecimientos adversos graves, el protocolo disponga que no se requiere una notificación inmediata. El investi­ gador, cuando proceda, enviará al promotor un informe de seguimiento para permitirle evaluar si el acontecimiento adverso grave tiene repercusiones en la relación beneficio-riesgo del ensayo clínico.

3. El promotor llevará un registro detallado de todos los acontecimientos adversos que el investigador le notifique.

4. Si el investigador tiene conocimiento de un acontecimiento adverso grave que guarde una supuesta relación causal con el medicamento en investigación que se haya producido tras la finalización del ensayo clínico en un sujeto tratado por él, notificará al promotor sin demora indebida dicho acontecimiento adverso grave.

Artículo 42

Notificación por el promotor de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a la Agencia

1. El promotor de un ensayo clínico realizado en al menos un Estado miembro comunicará por vía electrónica y sin demora a la base de datos mencionada en el artículo 40, apartado 1, toda la información pertinente sobre las siguientes sospechas de reacción adversa grave e inesperada:

a) todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a medicamentos en investigación que se produzcan en ese ensayo clínico, con independencia de que se hayan producido en un centro de ensayo clínico en la Unión, o en un tercer país;

b) todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas relacionadas con la misma sustancia activa, con inde­ pendencia de su forma farmacéutica y dosis o indicación investigadas, en medicamentos en investigación que se usen en el ensayo clínico, que se produzcan en un ensayo clínico efectuado exclusivamente en un tercer país, si el ensayo se promueve:

i) por ese mismo promotor, o

ii) por otro promotor que o bien forma parte de la misma empresa matriz que el promotor del ensayo clínico, o que desarrolla un medicamento conjuntamente, sobre la base de un acuerdo formal, con el promotor del ensayo clínico. A tal efecto, el suministro del medicamento en investigación o de información en materia de seguridad a un posible futuro titular de autorización de comercialización no se considerará un desarrollo conjunto, y

c) todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a los medicamentos en investigación que se produzcan en cualesquiera de los sujetos del ensayo clínico, que el promotor haya advertido o se hayan puesto en su conocimiento tras la finalización del ensayo clínico.

2. El plazo de notificación de las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas por el promotor a la Agencia dependerá de la gravedad de la reacción y se determinará como sigue:

a) en caso de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas mortales o que pongan en peligro la vida, lo antes posible y, en cualquier caso, en el plazo de siete días después de que el promotor haya tenido conocimiento de la reacción;

b) en caso de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas no mortales o que no pongan en peligro la vida, a más tardar 15 días después de que el promotor haya tenido conocimiento de la reacción;

c) en caso de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas mortales o que pongan en peligro la vida que en un principio no hayan sido consideradas tales, lo antes posible y, en cualquier caso, a más tardar siete días después de que el promotor haya tenido conocimiento de que la reacción es mortal o pone en peligro la vida.

Cuando sea preciso para garantizar la notificación rápida, el promotor podrá realizar, de conformidad con la sección 2.4 del anexo III, una notificación inicial incompleta, seguida de una completa.

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3. Cuando un promotor, por falta de recursos, no pueda efectuar una notificación a la base de datos mencionada en el artículo 40, apartado 1, y tenga el consentimiento del Estado miembro implicado, podrá notificar la sospecha de reac­ ción adversa grave e inesperada al Estado miembro en que se produjo. Dicho Estado miembro la notificará de confor­ midad con el apartado 1 del presente artículo.

Artículo 43

Notificación anual del promotor a la Agencia

1. El promotor presentará anualmente a la Agencia, a través de la base de datos mencionada en el artículo 40, aparta­ do 1, una notificación de seguridad para cada medicamento en investigación que no sea placebo utilizado en un ensayo clínico del que sea promotor.

2. En caso de un ensayo clínico que implique el uso de más de un medicamento en investigación, el promotor podrá presentar, si el protocolo así lo dispone, una única notificación de seguridad sobre todos los medicamentos en investiga­ ción utilizados en el ensayo clínico.

3. La notificación anual mencionada en el apartado 1 solo contendrá datos agregados y anonimizados.

4. La obligación mencionada en el apartado 1 se contará a partir de la primera autorización de un ensayo clínico de conformidad con el presente Reglamento y terminará cuando finalice el último ensayo clínico realizado por el promotor con el medicamento en investigación.

Artículo 44

Evaluación por los Estados miembros

1. La Agencia remitirá a los Estados miembros implicados, por vía electrónica, la información que se le haya notifi­ cado de conformidad con los artículos 42 y 43.

2. Los Estados miembros cooperarán en la evaluación de la información notificada de conformidad con los artículos 42 y 43. La Comisión, mediante actos de ejecución, podrá establecer y modificar las normas que regulen dicha coopera­ ción. Dichos actos de ejecución se adoptarán de conformidad con el procedimiento de examen contemplado en el artícu­ lo 88, apartado 2.

3. El comité ético responsable intervendrá en la evaluación de la información a que se refieren los apartados 1 y 2 cuando así lo disponga el Derecho del Estado miembro implicado.

Artículo 45

Aspectos técnicos

En el anexo III figuran los aspectos técnicos de las notificaciones de seguridad según los artículos 41 a 44. Cuando sea necesario para mejorar el nivel de protección de los sujetos de ensayo, la Comisión estará facultada para adoptar actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a la modificación del anexo III con los siguientes objetivos:

a) mejorar la información sobre la seguridad de los medicamentos;

b) adaptar los requisitos al progreso técnico;

c) tener en cuenta el desarrollo de la normativa internacional en el ámbito de los requisitos de seguridad en ensayos clínicos, avalados por organismos en los que participen la Unión o los Estados miembros.

Artículo 46

Notificación relativa a medicamentos auxiliares

Las notificaciones de seguridad sobre medicamentos auxiliares se regirán por el capítulo 3 del título IX de la Directiva 2001/83/CE.

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CAPÍTULO VIII

REALIZACIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO, SUPERVISIÓN POR EL PROMOTOR, FORMACIÓN Y EXPERIENCIA, MEDICA­ MENTOS AUXILIARES

Artículo 47

Cumplimiento del protocolo y de la buena práctica clínica

El promotor de un ensayo clínico y el investigador garantizarán que el ensayo clínico se lleva a cabo de conformidad con el protocolo y con los principios de la buena práctica clínica.

Sin perjuicio de otras disposiciones del Derecho de la Unión o las directrices de la Comisión, el promotor y el investi­ gador, al elaborar el protocolo y aplicar el presente Reglamento y el protocolo, tendrán asimismo debidamente en cuenta las normas de calidad y las directrices de la ICH sobre buena práctica clínica.

La Comisión hará accesible públicamente estas directrices detalladas de la ICH sobre buena práctica clínica.

Artículo 48

Monitorización

A fin de verificar que se protegen los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de ensayo, que los datos notifi­ cados son fiables y sólidos, y que el ensayo clínico se realiza en cumplimiento de los requisitos que establece el presente Reglamento, el promotor efectuará una monitorización adecuada de la realización de un ensayo clínico. El promotor determinará el alcance y la naturaleza de la monitorización basándose en una evaluación que tenga en cuenta todas las características del ensayo clínico, incluidas las siguientes:

a) si se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención;

b) su objetivo y metodología, y

c) en qué medida la intervención se desvía de la práctica clínica habitual.

Artículo 49

Idoneidad de las personas que realizan el ensayo clínico

El investigador será un médico según lo definido en el Derecho nacional, o un profesional que el Estado miembro impli­ cado considere cualificado para ser investigador por reunir los conocimientos científicos y experiencia necesarios de atención al paciente.

Las demás personas que participen en la realización de un ensayo clínico estarán adecuadamente cualificadas, por educa­ ción, formación y experiencia, para desempeñar sus tareas.

Artículo 50

Idoneidad de los centros de ensayo clínicos

Las instalaciones en las que vaya a realizarse el ensayo clínico serán adecuadas para la realización del mismo de confor­ midad con los requisitos del presente Reglamento.

Artículo 51

Trazabilidad, almacenamiento, devolución y destrucción de medicamentos en investigación

1. Todos los medicamentos en investigación deberán poderse trazar. Se almacenarán, devolverán o destruirán de modo apropiado y proporcionado para garantizar la seguridad del sujeto de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, teniendo en cuenta, en particular, si el medicamento en investigación es un medicamento en investigación autorizado, y si se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención.

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El párrafo primero se aplicará también a los medicamentos auxiliares no autorizados.

2. En el expediente de solicitud figurará la información pertinente relativa a la trazabilidad, el almacenamiento, la devolución y la destrucción de medicamentos a que hace referencia el apartado 1.

Artículo 52

Notificación de incumplimientos graves

1. El promotor de un ensayo clínico notificará a los Estados miembros implicados un incumplimiento grave del presente Reglamento o de la versión del protocolo aplicable en el momento del incumplimiento, a través del portal de la UE, sin demoras indebidas y a más tardar en el plazo de siete días a partir de la fecha en que haya tenido conocimiento del incumplimiento.

2. A efectos del presente artículo, un «incumplimiento grave» es la que puede comprometer significativamente la segu­ ridad y los derechos de los sujetos de ensayo o la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.

Artículo 53

Otras obligaciones de notificación importantes para la seguridad del sujeto

1. El promotor notificará a los Estados miembros implicados, a través del portal de la UE, todos los acontecimientos inesperados que afecten a la relación beneficio-riesgo del ensayo clínico, pero que no constituyan sospechas de reac­ ciones adversas graves e inesperadas contempladas en el artículo 42. Esta notificación se efectuará sin demoras indebidas y a más tardar en el plazo de 15 días a partir de la fecha en la que el promotor haya tenido conocimiento de este aconte­ cimiento.

2. El promotor presentará a los Estados miembros implicados, a través del portal de la UE, todos los informes de inspección de las autoridades de terceros países relativos al ensayo clínico. A solicitud de un Estado miembro implicado, el promotor presentará una traducción del informe o de su resumen en la lengua oficial de la Unión indicada en la soli­ citud.

Artículo 54

Medidas urgentes de seguridad

1. Cuando un acontecimiento inesperado pueda afectar seriamente a la relación beneficio-riesgo, el promotor y el investigador adoptarán las medidas urgentes de seguridad necesarias para proteger a los sujetos de ensayo.

2. El promotor notificará a los Estados miembros implicados, a través del portal de la UE, el acontecimiento y las medidas adoptadas.

Esa notificación se efectuará sin demoras indebidas y a más tardar en el plazo de siete días a partir de la fecha en que se hayan tomado las medidas.

3. El presente artículo se entenderá sin perjuicio de lo dispuesto en los capítulos III y VII.

Artículo 55

Manual del investigador

1. El promotor proporcionará al investigador un manual del investigador.

2. El manual del investigador se actualizará cada vez que se disponga de información nueva y pertinente sobre segu­ ridad, y será revisado por el promotor al menos una vez al año.

27.5.2014L 158/40 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Artículo 56

Registro, procesamiento, tratamiento y almacenamiento de la información

1. El promotor o, según proceda, el investigador registrará, procesará, tratará y conservará toda la información del ensayo clínico de modo que esta se pueda comunicar, interpretar y verificar con exactitud, al tiempo que se protege la confidencialidad de las historias clínicas y los datos personales de los sujetos de ensayo, de conformidad con el Derecho aplicable en materia de protección de los datos personales.

2. Se tomarán las medidas técnicas y organizativas apropiadas para que la información y los datos personales que se traten estén protegidos y evitar que se acceda a ellos, se divulguen, difundan, modifiquen o destruyan de modo no auto­ rizado o ilícito, o que se pierdan accidentalmente, sobre todo cuando se transmiten a través de una red.

Artículo 57

Archivo maestro del ensayo clínico

El promotor y el investigador llevarán un archivo maestro del ensayo clínico. El contenido del archivo maestro del ensayo clínico contendrá en todo momento los documentos esenciales relacionados con dicho ensayo clínico que permitan verificar la realización de un ensayo clínico y la calidad de los datos obtenidos teniendo en cuenta todas las características de dicho ensayo, y en particular si se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención. Dicho archivo estará fácilmente disponible para los Estados miembros, que podrán acceder a él directamente cuando lo soli­ citen.

El contenido del archivo maestro del investigador y el del promotor pueden diferir cuando así lo justifique el distinto carácter de las responsabilidades de uno y otro.

Artículo 58

Conservación del archivo maestro del ensayo clínico

Salvo que otros actos de Derecho de la Unión requieran una conservación más prolongada, el promotor y el investigador conservarán el contenido del archivo maestro durante al menos 25 años a partir de la finalización del ensayo clínico. Sin embargo, las historias clínicas de los sujetos se archivarán de conformidad con el Derecho nacional.

El contenido del archivo maestro se conservará de tal forma que pueda ponerse fácilmente a disposición de las autori­ dades competentes y que estas puedan acceder a él cuando lo soliciten.

Se documentará toda transferencia de la propiedad del contenido del archivo maestro y el nuevo propietario asumirá las responsabilidades establecidas en el presente artículo.

El promotor nombrará a las personas de su organización responsables de los archivos, que serán las únicas con acceso a los mismos.

Los soportes utilizados para conservar el contenido del archivo maestro permitirán mantenerlo completo y legible a lo largo del plazo indicado en el párrafo primero.

Deberá poderse rastrear cualquier alteración del contenido del archivo maestro del ensayo clínico.

Artículo 59

Medicamentos auxiliares

1. En un ensayo clínico solo podrán utilizarse medicamentos auxiliares autorizados.

2. El apartado 1 no se aplicará en los casos en que no se disponga de medicamentos auxiliares autorizados en la Unión, o cuando no pueda razonablemente esperarse que el promotor utilice un medicamento auxiliar autorizado. A tal efecto, se incluirá en el protocolo una justificación.

27.5.2014 L 158/41Diario Oficial de la Unión EuropeaES

3. Los Estados miembros garantizarán que los medicamentos auxiliares no autorizados puedan entrar en su territorio para ser utilizados en un ensayo clínico, de conformidad con el apartado 2.

CAPÍTULO IX

FABRICACIÓN E IMPORTACIÓN DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN Y MEDICAMENTOS AUXILIARES

Artículo 60

Ámbito de aplicación del presente capítulo

El presente capítulo se aplicará a la fabricación e importación de medicamentos en investigación y de medicamentos auxiliares.

Artículo 61

Autorización de fabricación y de importación

1. La fabricación e importación de medicamentos en investigación en la Unión estará sometida a autorización.

2. Para obtener la autorización mencionada en el apartado 1, el solicitante deberá cumplir los siguientes requisitos:

a) disponer, para la fabricación o la importación, de locales, equipamiento técnico e instalaciones de control adecuados y suficientes que cumplan los requisitos establecidos en el presente Reglamento;

b) disponer de los servicios permanentes y continuos de al menos una persona cualificada que cumpla las condiciones de cualificación del artículo 49, apartados 2 y 3, de la Directiva 2001/83/CE («persona cualificada»).

3. El solicitante de la autorización especificará en la solicitud de autorización los tipos y las formas farmacéuticas del medicamento en investigación que se propone fabricar o importar, las operaciones de fabricación o importación, el proceso de fabricación, en su caso, el lugar donde vayan a fabricarse los medicamentos en investigación o el lugar de la Unión en que se importarán, y dará información detallada sobre la persona cualificada.

4. A la autorización a que se refiere el apartado 1 se aplicarán, mutatis mutandis, los artículos 42 a 45, y el artículo 46, letra e), de la Directiva 2001/83/CE.

5. El apartado 1 no se aplicará a ninguno de los siguientes procesos:

a) el reetiquetado o el reacondicionamiento, cuando se lleven a cabo en hospitales, centros de salud o clínicas por farmacéuticos u otras personas legalmente autorizadas para ello en el Estado miembro implicado, y los medicamentos en investigación vayan a utilizarse exclusivamente en hospitales, centros de salud o clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro;

b) la preparación de radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación para el diagnóstico cuando este proceso se lleve a cabo en hospitales, centros de salud o clínicas por farmacéuticos u otras personas legalmente auto­ rizadas para ello en el Estado miembro implicado, y los medicamentos en investigación vayan a utilizarse exclusiva­ mente en hospitales, centros de salud o clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro;

c) la preparación de los medicamentos contemplados en el artículo 3, apartados 1 y 2, de la Directiva 2001/83/CE para su uso como medicamentos en investigación, cuando este proceso se lleve a cabo en hospitales, centros de salud o clínicas autorizados legalmente en el Estado miembro implicado para llevar a cabo dicho proceso y los medicamentos en investigación vayan a utilizarse exclusivamente en hospitales, centros de salud o clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro.

6. Los Estados miembros someterán los procesos indicados en el apartado 5 a requisitos adecuados y proporcionados que garanticen la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, y someterán los procesos a inspecciones periódicas.

27.5.2014L 158/42 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Artículo 62

Responsabilidades de la persona cualificada

1. La persona cualificada velará por que cada lote de medicamentos en investigación fabricado o importado en la Unión cumpla los requisitos establecidos en el artículo 63, y certificará tal cumplimiento.

2. El promotor facilitará la certificación mencionada en el apartado 1 cuando lo solicite el Estado miembro impli­ cado.

Artículo 63

Fabricación e importación

1. Los medicamentos en investigación se fabricarán mediante prácticas de fabricación que garanticen su calidad con el fin de proteger la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos clínicos obtenidos en el ensayo clínico («las prácticas correctas de fabricación»). La Comisión adoptará actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a los principios y directrices de las normas de correcta fabricación y las disposiciones concretas en materia de inspección que garanticen la calidad de los medicamentos en investigación, teniendo en cuenta la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos, el progreso técnico y la evolución global de la normativa en que parti­ cipen la Unión o los Estados miembros.

Además, la Comisión adoptará y publicará asimismo directrices detalladas acordes con dichos principios de normas de correcta fabricación y las revisará cuando sea necesario para tener en cuenta los progresos técnicos y científicos.

2. El apartado 1 no se aplicará a los procesos a que hace referencia el artículo 61, apartado 5.

3. Los medicamentos en investigación importados en la Unión se fabricarán aplicando normas de calidad al menos equivalentes a las establecidas de conformidad con el apartado 1.

4. Los Estados miembros garantizarán mediante inspecciones el cumplimiento de los requisitos establecidos en el presente artículo.

Artículo 64

Modificación de medicamentos en investigación autorizados

Los artículos 61, 62 y 63 serán aplicables a los medicamentos en investigación únicamente en lo que respecta a modifi­ caciones de los mismos no cubiertas por una autorización de comercialización.

Artículo 65

Fabricación de medicamentos auxiliares

Los medicamentos auxiliares no autorizados y los que, estando autorizados, se sometan a una modificación no cubierta por una autorización de comercialización, se fabricarán de conformidad con las normas de correcta fabricación a que se refiere el artículo 63, apartado 1, o, como mínimo, con normas equivalentes para garantizar su adecuada calidad.

CAPÍTULO X

ETIQUETADO

Artículo 66

Medicamentos en investigación o auxiliares no autorizados

1. En el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de los medicamentos en investigación o auxiliares no autorizados deberá aparecer la siguiente información:

a) la que permita identificar a las personas de contacto o implicadas en el ensayo clínico;

b) la que permita identificar el ensayo clínico;

27.5.2014 L 158/43Diario Oficial de la Unión EuropeaES

c) la que permita identificar el medicamento;

d) la relativa a la utilización del medicamento.

2. La información que ha de figurar en el embalaje externo y el acondicionamiento primario garantizará la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, teniendo en cuenta el diseño del ensayo clínico, si se trata de medicamentos en investigación o auxiliares y si estos tienen características particulares.

La información que ha de figurar en el embalaje externo y el acondicionamiento primario será claramente legible.

En el anexo VI se detalla la información que ha de figurar en el embalaje externo y en el acondicionamiento primario.

Artículo 67

Medicamentos en investigación o auxiliares autorizados

1. Los medicamentos en investigación y los medicamentos auxiliares autorizados se etiquetarán:

a) de conformidad con el artículo 66, apartado 1, o

b) de conformidad con el título V de la Directiva 2001/83/CE.

2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, letra b), si las circunstancias específicas indicadas en el protocolo de un ensayo clínico así lo exigen para garantizar la seguridad de los sujetos o la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en un ensayo clínico, otros datos de identificación del ensayo clínico y de la persona de contacto figurarán en el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de los medicamentos en investigación autorizados. En el anexo VI, sección C, se detalla la información suplementaria que debe figurar en el embalaje externo y en el acondicionamiento primario.

Artículo 68

Radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación o medicamentos auxiliares para el diagnóstico

Los artículos 66 y 67 no se aplicarán a los radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación para el diag­ nóstico o como medicamentos auxiliares para el diagnóstico.

Los medicamentos mencionados en el párrafo primero irán debidamente etiquetados para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.

Artículo 69

Idioma

El Estado miembro implicado determinará el idioma del etiquetado. El medicamento podrá ir etiquetado en varios idiomas.

Artículo 70

Actos delegados

La Comisión adoptará actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a la modificación del anexo VI a fin de garantizar la seguridad de los sujetos y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en un ensayo clínico, o de tener en cuenta el progreso técnico.

27.5.2014L 158/44 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

CAPÍTULO XI

EL PROMOTOR Y EL INVESTIGADOR

Artículo 71

El promotor

Un ensayo clínico puede tener uno o varios promotores.

Todo promotor puede delegar, mediante un contrato escrito, una parte o la totalidad de sus tareas en una persona, empresa, institución u organización. Dicha delegación se entenderá sin perjuicio de la responsabilidad del promotor, en particular en lo que respecta a la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.

El investigador y el promotor pueden ser la misma persona.

Artículo 72

Los copromotores

1. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 74, si un ensayo clínico tiene más de un promotor, todos los promo­ tores asumirán las responsabilidades de un promotor establecidas en el presente Reglamento, a menos que lo decidan de otro modo en un contrato escrito que establezca sus responsabilidades respectivas. Si el contrato no especifica a qué promotor se atribuye una determinada responsabilidad, esta recae en todos ellos.

2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, todos los promotores serán conjuntamente responsables de designar a:

a) un promotor responsable para el cumplimiento de las obligaciones del promotor en cuanto a los procedimientos de autorización establecidos en los capítulos II y III;

b) un promotor responsable para ser el punto de contacto que reciba y responda todas las preguntas de los sujetos de ensayo, los investigadores o un Estado miembro implicado relacionadas con el ensayo clínico;

c) un promotor responsable para aplicar las medidas tomadas de conformidad con el artículo 77.

Artículo 73

Investigador principal

El investigador principal garantizará que la realización de un ensayo clínico en un centro de ensayos clínicos cumple con los requisitos del presente Reglamento.

El investigador principal asignará tareas a los miembros del equipo de investigación de un modo que no comprometa la seguridad de los sujetos de ensayo ni la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico en dicho centro de ensayos clínicos.

Artículo 74

Representante legal del promotor en la Unión

1. Si el promotor de un ensayo clínico no está establecido en la Unión Europea, tendrá un representante legal que sea una persona física o jurídica establecida en la Unión. Dicho representante legal se encargará de garantizar el cumpli­ miento de las obligaciones que incumben al promotor en virtud del presente Reglamento, y será el destinatario de todas las notificaciones al promotor previstas en el presente Reglamento. Toda notificación al representante legal será conside­ rada notificación al promotor.

2. Los Estados miembros podrán decidir no aplicar el apartado 1 en lo que respecta a los ensayos clínicos que vayan a realizarse únicamente en su territorio, o en su territorio y el de terceros países, siempre y cuando garanticen que el promotor designa al menos una persona de contacto en su territorio en relación con ese ensayo clínico que será el desti­ natario de todas las notificaciones al promotor previstas en el presente Reglamento.

27.5.2014 L 158/45Diario Oficial de la Unión EuropeaES

3. En lo que respecta a ensayos clínicos que vayan a realizarse en más de un Estado miembro, todos aquellos Estados miembros en los que vayan a realizarse podrán decidir no aplicar el apartado 1, siempre y cuando garanticen que el promotor designa al menos a una persona de contacto en la Unión en relación con ese ensayo clínico que será el desti­ natario de todas las comunicaciones al promotor previstas en el presente Reglamento.

Artículo 75

Responsabilidad

El presente capítulo no afectará a la responsabilidad civil o penal del promotor, el investigador, o las personas en las que el promotor haya delegado tareas.

CAPÍTULO XII

INDEMNIZACIÓN POR DAÑOS Y PERJUICIOS

Artículo 76

Indemnización por daños y perjuicios

1. Los Estados miembros velarán por que existan mecanismos de indemnización de los daños y perjuicios que pueda sufrir un sujeto de ensayo como consecuencia de su participación en un ensayo clínico realizado en su territorio en forma de seguro, garantía o un mecanismo similar que sea equivalente en cuanto a su finalidad y acorde a la naturaleza y el alcance del riesgo.

2. El promotor y el investigador recurrirán al mecanismo a que hace referencia el apartado 1 en la forma que corres­ ponda al Estado miembro implicado en el que se está realizando el ensayo clínico.

3. Los Estados miembros no exigirán que el promotor haga ningún uso adicional del mecanismo a que hace refe­ rencia el apartado 1 en relación con ensayos clínicos de bajo nivel de intervención si el mecanismo de indemnización vigente aplicable cubre los daños y perjuicios que pueda sufrir el sujeto de ensayo como consecuencia de la utilización de un medicamento en investigación de conformidad con el protocolo de ese ensayo clínico en particular en el territorio de ese Estado miembro.

CAPÍTULO XIII

SUPERVISIÓN POR LOS ESTADOS MIEMBROS, INSPECCIONES Y CONTROLES DE LA UNIÓN

Artículo 77

Medidas correctoras que han de tomar los Estados miembros

1. Si un Estado miembro implicado tiene razones justificadas para considerar que ya no se cumplen los requisitos establecidos en el presente Reglamento, podrá adoptar en su territorio las medidas siguientes:

a) revocar la autorización de un ensayo clínico;

b) suspender un ensayo clínico;

c) exigir al promotor una modificación de cualquier aspecto del ensayo clínico.

2. Antes de adoptar las medidas a que se refiere el apartado 1, salvo que se requiera una acción inmediata, el Estado miembro implicado tendrá que escuchar la opinión del promotor o el investigador. Esa opinión deberá emitirse en el plazo de siete días.

3. El Estado miembro implicado, tras haber tomado las medidas a que se refiere el apartado 1, informará inmediata­ mente a todos los Estados miembros implicados a través del portal de la UE.

4. Cada uno de los Estados miembros implicados podrá consultar a los demás Estados miembros implicados antes de tomar cualquiera de las medidas a que se refiere el apartado 1.

27.5.2014L 158/46 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Artículo 78

Inspecciones por los Estados miembros

1. Los Estados miembros nombrarán inspectores que efectúen inspecciones para supervisar el cumplimiento del presente Reglamento y velarán por su cualificación y formación adecuadas.

2. Las inspecciones se efectuarán bajo la responsabilidad del Estado miembro en que tengan lugar.

3. Si un Estado miembro implicado desea efectuar una inspección, en su territorio o en un tercer país, de uno o varios ensayos clínicos que se realizan en más de un Estado miembro implicado, lo comunicará a los demás Estados miembros, a la Comisión y a la Agencia a través del portal de la UE, como también les comunicará el resultado de la inspección.

4. Podrá eximirse a los promotores sin ánimo comercial de las tasas de inspección, si las hubiere.

5. Con el fin de hacer un uso eficiente de los recursos disponibles y evitar duplicidades, la Agencia coordinará la cooperación entre los Estados miembros implicados en las inspecciones que se realicen en Estados miembros, en terceros países y las que se lleven a cabo en el marco de una solicitud de autorización de comercialización con arreglo al Regla­ mento (CE) no 726/2004.

6. El Estado miembro bajo cuya responsabilidad se haya efectuado una inspección elaborará un informe de inspección que pondrá a disposición de la entidad inspeccionada y del promotor del ensayo clínico que corresponda y que enviará a través del portal de la UE.

7. La Comisión especificará, mediante actos de ejecución, las disposiciones concretas en materia de procedimientos de inspección, incluidos los requisitos de cualificación y formación de inspectores, mediante actos de ejecución. Dichos actos de ejecución se adoptarán de conformidad con el procedimiento de examen a que se refiere el artículo 88, aparta­ do 2.

Artículo 79

Controles de la Unión

1. La Comisión podrá llevar a cabo controles para verificar:

a) si los Estados miembros supervisan correctamente el cumplimiento del presente Reglamento;

b) si el sistema normativo aplicable a los ensayos clínicos realizados fuera de la Unión garantiza el cumplimiento del punto 8 de la introducción y principios generales contenidos en el anexo I de la Directiva 2001/83/CE;

c) si el sistema normativo aplicable a los ensayos clínicos realizados fuera de la Unión garantiza el cumplimiento del ar­ tículo 25, apartado 5, del presente Reglamento.

2. Los controles de la Unión a que hace referencia el apartado 1, letra a), se organizarán en cooperación con los Estados miembros implicados.

La Comisión, en cooperación con los Estados miembros, preparará un programa para los controles de la Unión a que se hace referencia en el apartado 1, letras b) y c).

La Comisión elaborará un informe sobre los resultados de cada control de la Unión efectuado. Si procede, dichos informes contendrán recomendaciones. La Comisión enviará dichos informes a través del portal de la UE.

CAPÍTULO XIV

ESTRUCTURA INFORMÁTICA

Artículo 80

El portal de la UE

La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, creará y mantendrá un portal único para la presentación en la Unión de datos e información sobre ensayos clínicos, de conformidad con el presente Reglamento. El portal de la UE debe ser técnicamente avanzado y de fácil manejo a fin de evitar trabajo innecesario.

27.5.2014 L 158/47Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Los datos y la información presentados a través del portal de la UE se almacenarán en la base de datos de la UE.

Artículo 81

Base de datos de la UE

1. La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, creará y mantendrá una base de datos de la Unión. La Agencia se considerará el controlador de la base de datos de la UE y será responsable de evitar duplicidades innecesarias entre dicha base de datos de la UE y las bases de datos EudraCT y Eudravigilance.

La base de datos de la UE contendrá los datos y la información presentados de conformidad con el presente Reglamento.

La base de datos de la UE identificará cada ensayo clínico mediante un número UE de ensayo único. El promotor hará referencia a dicho número de ensayo de la UE en todas las solicitudes posteriores relativas o que se refieran a dicho ensayo clínico.

2. La base de datos de la UE se creará de modo que permita la cooperación entre las autoridades competentes de los Estados miembros en la medida necesaria para aplicar el presente Reglamento y buscar ensayos clínicos concretos. También facilitará la comunicación entre los promotores y los Estados miembros de que se trate y permitirá a los promotores referirse a presentaciones anteriores de solicitudes de autorización de un ensayo clínico o una modificación sustancial. Permitirá asimismo a los ciudadanos de la Unión tener acceso a información clínica sobre los medicamentos. A tal fin, todos los datos guardados en la base de datos de la UE tendrán un formato que facilite la búsqueda, todos los datos relacionados estarán agrupados mediante un número UE de ensayo, y se facilitarán hiperenlaces con el fin de enlazar los datos y los documentos relacionados guardados en la base de datos de la UE y en otras bases de datos gestio­ nadas por la Agencia.

3. La base de datos de la UE apoyará el registro y la presentación al diccionario de medicamentos de la UE, contenido en la base de datos Eudravigilance, de todos los datos sobre medicamentos sin autorización de comercialización en la Unión y sustancias no autorizadas como componente de un medicamento en la Unión, que sean necesarios para el mantenimiento de dicho diccionario. A tal efecto y con el fin de permitir al promotor hacer referencia a solicitudes ante­ riores, se emitirá un número UE de medicamento para cada medicamento sin autorización de comercialización y se emitirá un código UE de sustancias activas para cada nueva sustancia activa que no haya sido autorizada anteriormente en la Unión como componente de un medicamento. Ello se realizará con anterioridad o durante la solicitud de autoriza­ ción del primer ensayo clínico con el medicamento o la sustancia activa de que se trate presentada de conformidad con el presente Reglamento. Dichos números se mencionarán en todas las solicitudes posteriores de ensayos clínicos y de modificaciones sustanciales.

Los datos presentados de conformidad con el párrafo primero, que describan medicamentos y sustancias, cumplirán las normas de la Unión e internacionales relativas a la identificación de medicamentos y de sustancias activas. Cuando un medicamento en investigación ya disponga de autorización de comercialización en la Unión y/o una sustancia activa que sea un componente de un medicamento con autorización de comercialización en la Unión se haya de usar en un ensayo clínico, los números correspondientes al medicamento y a la sustancia activa se indicarán en la solicitud de ensayo clínico.

4. La base de datos de la UE será de acceso público, a menos que la totalidad o una parte de los datos y la informa­ ción que contenga justifique la confidencialidad por alguna de las siguientes razones:

a) protección de datos personales, de conformidad con el Reglamento (CE) no 45/2001;

b) protección de información comercial confidencial, en particular teniendo en cuenta el estado de la autorización de comercialización del medicamento a menos que exista un interés público superior que justifique su divulgación;

c) protección de la comunicación confidencial entre los Estados miembros en relación con la elaboración del informe de evaluación;

d) garantía de la supervisión eficaz de la realización de un ensayo clínico por los Estados miembros.

5. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 4, a menos que exista un interés público superior que justifique su divulgación, los datos que se presenten en un expediente de solicitud no se harán públicos antes de haberse adoptado una decisión sobre el ensayo clínico.

6. La base de datos de la UE solo contendrá datos personales en la medida en que sea necesario para la aplicación del apartado 2.

7. No será de acceso público ningún dato personal de los sujetos de ensayo.

27.5.2014L 158/48 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

8. La interfaz de usuario de la base de datos de la UE estará disponible en todas las lenguas oficiales de la Unión.

9. El promotor actualizará permanentemente en la base de datos de la UE la información sobre cualesquiera cambios en los ensayos clínicos que no sean modificaciones sustanciales, pero sean importantes para la supervisión del ensayo clínico por los Estados miembros implicados.

10. La Agencia, la Comisión y los Estados miembros garantizarán que el sujeto pueda ejercitar de forma efectiva su derecho de información, acceso, rectificación y oposición, de conformidad con el Reglamento (CE) no 45/2001 y con la legislación nacional en materia de protección de datos en aplicación de la Directiva 95/46/CE. Garantizarán que el sujeto titular de los datos pueda ejercitar de forma efectiva su derecho de acceso a los datos que le conciernen, y el de rectifica­ ción o eliminación de los datos inexactos o incompletos. Dentro de sus competencias respectivas, la Agencia, la Comi­ sión, la Agencia y los Estados miembros velarán por que, de conformidad con el Derecho aplicable, se supriman los datos inexactos o tratados de forma ilícita. Las correcciones y supresiones se realizarán lo antes posible y, en cualquier caso, dentro del plazo de 60 días a partir de la solicitud presentada por el sujeto titular de los datos.

Artículo 82

Funcionalidad del portal de la UE y de la base de datos de la UE

1. La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, definirá las especificaciones funcionales del portal de la UE y de la base de datos de la UE, y fijará el calendario para su aplicación.

2. El Consejo de Administración de la Agencia, sobre la base de un informe de auditoría independiente, informará a la Comisión después de haber verificado que el portal de la UE y la base de datos de la UE han alcanzado la plena funcionalidad y los sistemas cumplen las especificaciones funcionales establecidas de conformidad con el apartado 1.

3. La Comisión, cuando considere que se cumplen las condiciones mencionadas en el apartado 2, publicará un aviso a tal efecto en el Diario Oficial de la Unión Europea.

CAPÍTULO XV

COOPERACIÓN ENTRE LOS ESTADOS MIEMBROS

Artículo 83

Puntos nacionales de contacto

1. Cada Estado miembro designará un punto nacional de contacto para facilitar los procedimientos establecidos en los capítulos II y III.

2. Cada Estado miembro comunicará el punto de contacto mencionado en el apartado 1 a la Comisión, que publicará una lista de los puntos nacionales de contacto.

Artículo 84

Apoyo de la Agencia y de la Comisión

La Agencia apoyará la cooperación de los Estados miembros en los procedimientos de autorización de comercialización establecidos en los capítulos II y III del presente Reglamento mediante el mantenimiento y la actualización del portal de la UE y de la base de datos de la UE, de conformidad con la experiencia adquirida durante la aplicación del presente Reglamento.

La Comisión apoyará la cooperación de los Estados miembros, mencionada en el artículo 44, apartado 2.

Artículo 85

Grupo de consulta y coordinación sobre ensayos clínicos

1. Se crea un Grupo de Consulta y Coordinación sobre Ensayos Clínicos (GCEC), compuesto por representantes de los puntos nacionales de contacto a que hace referencia el artículo 83.

27.5.2014 L 158/49Diario Oficial de la Unión EuropeaES

2. El GCEC tendrá las siguientes funciones:

a) favorecer el intercambio de información entre los Estados miembros y la Comisión sobre la experiencia adquirida en la aplicación del presente Reglamento;

b) asistir a la Comisión para que preste la ayuda a la que hace referencia el artículo 84, párrafo segundo;

c) formular recomendaciones sobre los criterios relativos a la selección de un Estado miembro notificante.

3. El GCEC estará presidido por un representante de la Comisión.

4. Se reunirá periódicamente y cada vez que la situación lo requiera, a petición de la Comisión o de un Estado miembro. Se inscribirá en el orden del día de la reunión cualquier punto que solicite la Comisión o un Estado miembro.

5. La Comisión se encargará de la Secretaría del GCEC.

6. El GCEC elaborará su reglamento interno. Dicho reglamento interno se hará público.

CAPÍTULO XVI

TASAS

Artículo 86

Principio general

El presente Reglamento no excluye la posibilidad de que los Estados miembros cobren una tasa por las actividades esta­ blecidas en el presente Reglamento, siempre que su nivel se fije de forma transparente y sobre la base del principio de recuperación de los costes. Los Estados miembros podrán fijar tasas reducidas para los ensayos clínicos sin ánimo comer­ cial.

Artículo 87

Un pago por actividad y por Estado miembro

Un Estado miembro no podrá exigir, por una evaluación en el sentido de los capítulos II y III, pagos múltiples a los diversos organismos que intervienen en la misma.

CAPÍTULO XVII

ACTOS DE EJECUCIÓN Y ACTOS DELEGADOS

Artículo 88

Procedimiento de comité

1. La Comisión estará asistida por el Comité permanente de medicamentos de uso humano establecido por la Direc­ tiva 2001/83/CE. Dicho Comité será un comité en el sentido del Reglamento (UE) no 182/2011.

2. Cuando se haga referencia al presente apartado, se aplicará el artículo 5 del Reglamento (UE) no 182/2011.

Si el comité no emite un dictamen, la Comisión no adoptará el proyecto de acto de ejecución y se aplicará el artículo 5, apartado 4, párrafo tercero, del Reglamento (UE) no 182/2011.

Artículo 89

Ejercicio de la delegación

1. Se otorgan a la Comisión los poderes para adoptar actos delegados en las condiciones establecidas en el presente artículo.

27.5.2014L 158/50 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

2. Los poderes para adoptar actos delegados mencionados en los artículos 27, 39, 45, en el artículo 63, apartado 1, y en el artículo 70 se otorgan a la Comisión por un período de cinco años a partir de la fecha que se menciona en el ar­ tículo 99, párrafo segundo. La Comisión elaborará un informe sobre los poderes delegados a más tardar seis meses antes de que finalice el período de cinco años. La delegación de poderes se prorrogará tácitamente por períodos de idéntica duración, excepto si el Parlamento Europeo o el Consejo se oponen a dicha ampliación a más tardar tres meses antes de que finalice cada plazo.

3. La delegación de poderes a que se refieren los artículos 27, 39, 45, el artículo 63, apartado 1, y en el artículo 70 podrá ser revocada en cualquier momento por el Parlamento Europeo o por el Consejo. La decisión de revocación pondrá término a la delegación de los poderes que en ella se especifiquen. La decisión surtirá efecto al día siguiente de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea o en una fecha posterior indicada en la misma. No afectará a la validez de los actos delegados que ya estén en vigor.

4. Tan pronto como la Comisión adopte un acto delegado lo notificará simultáneamente al Parlamento Europeo y al Consejo.

5. Un acto delegado adoptado con arreglo a los artículos 27, 39, 45, al artículo 63, apartado 1, y al artículo 70 entrará en vigor únicamente si, en un plazo de dos meses desde su notificación al Parlamento Europeo y al Consejo, ni el Parlamento Europeo ni el Consejo formulan objeciones o si, antes del vencimiento de dicho plazo, tanto el uno como el otro informan a la Comisión de que no las formularán. El plazo se prorrogará dos meses a iniciativa del Parlamento Europeo o del Consejo.

CAPÍTULO XVIII

OTRAS DISPOSICIONES

Artículo 90

Requisitos específicos aplicables a grupos especiales de medicamentos

El presente Reglamento no afectará a la aplicación de las disposiciones legales nacionales que prohíben o restringen el uso de cualquier tipo específico de células humanas o animales, o la venta, el suministro o el uso de medicamentos que consistan en dichas células, las contengan o deriven de ellas, o de medicamentos utilizados como abortivos, o medica­ mentos que contengan estupefacientes en el sentido de los convenios internacionales en vigor como el Convenio Único de 1961 sobre Estupefacientes de las Naciones Unidas. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión dichas disposi­ ciones nacionales.

No podrán realizarse ensayos clínicos de terapia génica que produzcan modificaciones en la identidad genética germinal del sujeto.

Artículo 91

Relación con otros actos legislativos de la Unión

El presente Reglamento se aplicará sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 97/43/Euratom del Consejo (1), la Direc­ tiva 96/29/Euratom del Consejo (2), la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (3), la Directiva 2004/23/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (4), la Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (5), la Directiva 2010/53/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (6), y la Directiva 2009/41/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (7).

27.5.2014 L 158/51Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(1) Directiva 97/43/Euratom del Consejo, de 30 de junio de 1997, relativa a la protección de la salud frente a los riesgos derivados de las radiaciones ionizantes en exposiciones médicas, por la que se deroga la Directiva 84/466/Euratom (DO L 180 de 9.7.1997, p. 22).

(2) Directiva 96/29/Euratom del Consejo, de 13 de mayo de 1996, por la que se establecen las normas básicas relativas a la protección sani­ taria de los trabajadores y de la población contra los riesgos que resultan de las radiaciones ionizantes (DO L 159 de 29.6.1996, p. 1).

(3) Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de marzo de 2001, sobre la liberación intencional en el medio ambiente de organismos modificados genéticamente y por la que se deroga la Directiva 90/220/CEE del Consejo (DO L 106 de 17.4.2001, p. 1).

(4) Directiva 2004/23/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, relativa al establecimiento de normas de calidad y de seguridad para la donación, la obtención, la evaluación, el procesamiento, la preservación, el almacenamiento y la distribución de células y tejidos humanos (DO L 102 de 7.4.2004, p. 48).

(5) Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de enero de 2003, por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracción, verificación, tratamiento, almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes y por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE (DO L 33 de 8.2.2003, p. 30).

(6) Directiva 2010/53/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 7 de julio de 2010, sobre normas de calidad y seguridad de los órganos humanos destinados al trasplante (DO L 207 de 6.8.2010, p. 14).

(7) Directiva 2009/41/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de mayo de 2009, relativa a la utilización confinada de microorga­ nismos modificados genéticamente (DO L 125 de 21.5.2009, p. 75).

Artículo 92

Medicamentos en investigación, otros productos y procedimientos gratuitos para el sujeto de ensayo

Sin perjuicio de la competencia de los Estados miembros para establecer su política sanitaria, y en materia de organiza­ ción y suministro de servicios sanitarios y asistencia médica, los costes de los medicamentos en investigación, de los medicamentos auxiliares, de los productos sanitarios utilizados para administrarlos y de los procedimientos exigidos específicamente por el protocolo no serán sufragados por el sujeto de ensayo, salvo que en el Derecho del Estado miembro de que se trate se disponga de otro modo.

Artículo 93

Protección de datos

1. Los Estados miembros aplicarán la Directiva 95/46/CE al tratamiento de los datos personales que realicen en virtud del presente Reglamento.

2. El Reglamento (CE) no 45/2001 se aplicará al tratamiento de los datos personales que la Comisión y la Agencia realicen en virtud del presente Reglamento.

Artículo 94

Sanciones

1. Los Estados miembros determinarán el régimen de sanciones aplicables por incumplimiento del presente Regla­ mento y adoptarán cuantas medidas sean necesarias para garantizar que dichas sanciones se apliquen. Las sanciones esta­ blecidas deberán ser efectivas, proporcionadas y disuasorias.

2. El régimen a que se refiere el apartado 1 abordará, entre otros, los aspectos siguientes:

a) incumplimiento de las disposiciones que establece el presente Reglamento en materia de presentación de información destinada a ser puesta a disposición del público en la base de datos de la UE;

b) incumplimiento de las disposiciones que establece el presente Reglamento en materia de seguridad de los sujetos.

Artículo 95

Responsabilidad civil y penal

El presente Reglamento se entenderá sin perjuicio del Derecho nacional y de la Unión en cuanto a la responsabilidad civil y penal del promotor o del investigador.

CAPÍTULO XIX

DISPOSICIONES FINALES

Artículo 96

Derogación

1. La Directiva 2001/20/CEE queda derogada a partir de la fecha establecida en el artículo 99, párrafo segundo.

2. Las referencias a la Directiva 2001/20/CE se entenderán como referencias al presente Reglamento y se leerán con arreglo al cuadro de correspondencias que figura en el anexo VII.

Artículo 97

Revisión

Cinco años después de la fecha establecida en el artículo 99, párrafo segundo y, a continuación, con cadencia quin­ quenal, la Comisión presentará un informe al Parlamento Europeo y al Consejo sobre la aplicación del presente Regla­ mento. Dicho informe incluirá una evaluación de la repercusión que el Reglamento haya tenido en el progreso científico y tecnológico, facilitará información completa sobre los diferentes tipos de ensayos clínicos autorizados con arreglo al presente Reglamento y señalará las medidas que deben adaptarse para mantener la competitividad de la investigación clínica europea. La Comisión presentará, si procede, una propuesta legislativa basada en ese informe a fin de actualizar las disposiciones establecidas en el presente Reglamento.

27.5.2014L 158/52 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Artículo 98

Disposición transitoria

1. No obstante lo dispuesto en el artículo 96, apartado 1, del presente Reglamento, cuando la solicitud de autoriza­ ción de un ensayo clínico se haya presentado antes de la fecha establecida en el artículo 99, párrafo segundo, del presente Reglamento, de conformidad con la Directiva 2001/20/CE, el ensayo clínico seguirá rigiéndose por dicha Direc­ tiva, hasta tres años a partir de dicha fecha.

2. No obstante lo dispuesto en el artículo 96, apartado 1, del presente Reglamento, cuando la solicitud de autoriza­ ción de un ensayo clínico se haya presentado entre seis meses después de la fecha de publicación relativa del aviso contemplado en el artículo 82, apartado 3, del presente Reglamento, y 18 meses después de la publicación de dicho aviso o, si la publicación de dicho aviso se produce antes del 28 de noviembre de 2015, cuando esa solicitud se presente entre el 28 de mayo de 2016, y el 28 de mayo de 2017, ese ensayo clínico podrá iniciarse de conformidad con los ar­ tículos 6, 7 y 9 de la Directiva 2001/20/CE. Dicho ensayo clínico seguirá rigiéndose por dicha Directiva hasta 42 meses después de la publicación del aviso contemplado en el artículo 82, apartado 3, del presente Reglamento o, si esa publica­ ción se produce antes del 28 de noviembre de 2015, hasta el 28 de mayo de 2019.

Artículo 99

Entrada en vigor

La presente Directiva entrará en vigor a los veinte días de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.

Será aplicable a partir de seis meses después de la publicación del aviso contemplado en el artículo 82, apartado 3, pero en ningún caso antes del 28 de mayo de 2016.

El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.

Hecho en Estrasburgo, el 16 de abril de 2014.

Por el Parlamento Europeo

El Presidente M. SCHULZ

Por el Consejo

El Presidente D. KOURKOULAS

27.5.2014 L 158/53Diario Oficial de la Unión EuropeaES

ANEXO I

EXPEDIENTE DE SOLICITUD INICIAL

A. INTRODUCCIÓN Y PRINCIPIOS GENERALES

1. El promotor se remitirá, cuando proceda, a cualesquiera solicitudes anteriores. Si estas fueron presentadas por otro promotor, se presentará el acuerdo escrito de este último.

2. Cuando un ensayo clínico cuente con más de un promotor, se presentará información detallada de las respon­ sabilidades de cada uno de los promotores en el expediente de solicitud.

3. La solicitud irá firmada por el promotor o por un representante del promotor, quien, con su firma, certificará que:

a) la información proporcionada es completa;

b) los documentos adjuntos dan cuenta exacta de la información disponible;

c) el ensayo clínico se va a llevar a cabo de conformidad con el protocolo, y

d) el ensayo clínico se va a llevar a cabo de conformidad con el presente Reglamento.

4. El expediente para una solicitud que se limite a la parte I del informe de evaluación a que se refiere el artícu­ lo 11 se limitará a las secciones B a J y Q del presente anexo.

5. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 26, el expediente para una solicitud que se limite a la parte II del informe de evaluación a que se refiere el artículo 11, y el expediente para una solicitud a que se refiere el ar­ tículo 14 se limitará a las secciones K a R del presente anexo.

B. CARTA DE PRESENTACIÓN

6. El número UE del ensayo y el número de ensayo universal se especificarán en una carta de presentación en la que se pondrán de relieve cualquiera de las particularidades del ensayo clínico.

7. No obstante, no es preciso que la carta de presentación repita la información contenida en el formulario de solicitud de la UE, con las siguientes excepciones:

a) características específicas de la población del ensayo clínico, por ejemplo sujetos que no son capaces de dar su consentimiento informado, menores, y mujeres embarazadas o en período de lactancia;

b) si el ensayo clínico constituye la primera administración a humanos de un principio activo nuevo;

c) si la Agencia, un Estado miembro o un tercer país han emitido un dictamen científico sobre el ensayo clínico o el medicamento en investigación, y

d) si el ensayo clínico forma parte, o se prevé que forme parte, de un plan de investigación pediátrica según lo mencionado en el título II, capítulo 3, del Reglamento (CE) no 1901/2006 (si la Agencia ya ha publicado una decisión sobre el plan de investigación pediátrica, en la carta de presentación figurará el enlace al sitio web de la Agencia en el que figure la decisión);

e) si los medicamentos en investigación o los medicamentos auxiliares son opiáceos, psicofármacos o radiofár­ macos;

f) si el medicamento en investigación consiste en un organismo o varios organismos genéticamente modifi­ cados o los contienen;

g) si el promotor ha obtenido la calificación de huérfano para el medicamento en investigación para una afec­ ción huérfana;

h) una lista completa, que incluya la regulación aplicable a los medicamentos en investigación y una lista de todos los medicamentos auxiliares;

27.5.2014L 158/54 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

i) una lista de los productos sanitarios que deben investigarse en el ensayo clínico, pero que no forman parte del medicamento o medicamentos en investigación, junto con una declaración que indique si los productos sanitarios llevan el marcado CE para su uso previsto.

8. La carta de presentación indicará en qué parte del expediente de solicitud figura la información que contempla el punto 7.

9. La carta de presentación indicará si el promotor considera que se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención e incluirá una justificación detallada al respecto.

10. La carta de presentación indicará si la metodología del ensayo clínico exige que se asigne a grupos de sujetos, en lugar de a sujetos individuales, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación y, por consi­ guiente, si el consentimiento informado se va a obtener por medios simplificados.

11. La carta de presentación indicará el lugar del expediente de solicitud en el que figure la información necesaria para evaluar si una reacción adversa constituye una sospecha de reacción adversa grave e inesperada, es decir, la información de seguridad de referencia.

12. En caso de reiteración de la solicitud, la carta de presentación especificará el número UE del ensayo de la soli­ citud de ensayo clínico anterior, destacará los cambios con respecto a la solicitud previa y, si procede, especifi­ cará la manera en que se han abordado cualesquiera cuestiones sin resolver en la presentación anterior.

C. FORMULARIO DE SOLICITUD DE LA UE

13. El formulario de solicitud de la UE, debidamente cumplimentado.

D. PROTOCOLO

14. El protocolo describirá los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas, el objeto y la organización del ensayo clínico.

15. El protocolo irá identificado por:

a) el título del ensayo clínico;

b) el número UE del ensayo;

c) el código de protocolo del promotor específico para todas las versiones del mismo (cuando proceda);

d) la fecha y el número de versión, que se actualizarán cuando se modifique;

e) el título o nombre breve que se haya asignado al protocolo, y

f) el nombre y la dirección del promotor, así como el nombre y la función del representante o de los represen­ tantes del promotor autorizados a firmar el protocolo o cualquier modificación sustancial del protocolo.

16. El protocolo se redactará, en la medida de lo posible, en un formato de fácil acceso y que facilite la búsqueda, en lugar de imágenes escaneadas.

17. El protocolo debe contener al menos:

a) una declaración que indique que el ensayo clínico se va a realizar de acuerdo con el protocolo, con el presente Reglamento y con los principios de buena práctica clínica;

b) una lista completa de todos los medicamentos en investigación y de todos los medicamentos auxiliares;

c) un resumen de los hallazgos de los estudios no clínicos que puedan tener una importancia clínica y de los otros ensayos clínicos que sean pertinentes para el ensayo clínico;

d) un resumen de los riesgos y beneficios conocidos y potenciales que incluya una evaluación de los riesgos y beneficios previstos que permita evaluarlo de conformidad con el artículo 6; para sujetos de ensayo en un ensayo clínico en situación de urgencia, se documentará la base científica por la que cabe esperar que su participación tiene el potencial de generar un beneficio directo importante desde el punto de vista clínico;

e) cuando los pacientes hayan participado en el diseño del ensayo clínico, una descripción de su participa­ ción;

27.5.2014 L 158/55Diario Oficial de la Unión EuropeaES

f) una descripción y una justificación de la dosis, de la pauta de dosificación, de la vía y del modo de admi­ nistración y de la duración del tratamiento de todos los medicamentos en investigación así como de los medicamentos auxiliares;

g) una declaración que indique si los medicamentos en investigación y los medicamentos auxiliares utilizados en el ensayo clínico tienen autorización; en caso afirmativo, si están destinados a ser utilizados en el ensayo clínico con arreglo a las condiciones de sus autorizaciones de comercialización, y, en caso nega­ tivo, una justificación de la utilización de medicamentos auxiliares no autorizados en el ensayo clínico;

h) una descripción de los grupos y subgrupos de sujetos de ensayo que participan en el ensayo clínico, incluidos, si procede, los grupos de sujetos con necesidades específicas, por ejemplo, edad, sexo, participa­ ción de voluntarios sanos, sujetos con enfermedades raras o extremadamente raras;

i) referencias bibliográficas y datos que sean importantes para el ensayo clínico, y que proporcionen una justificación del mismo;

j) una explicación de la pertinencia del ensayo clínico que permita evaluarlo de conformidad con el artícu­ lo 6;

k) una descripción del tipo de ensayo clínico que se va a llevar a cabo y una explicación del diseño del ensayo (incluidos un diagrama esquemático del diseño del ensayo, procedimientos y fases, si procede);

l) una especificación de los criterios de valoración principales y de los secundarios, si las hubiera, que se evaluarán durante el ensayo clínico;

m) una descripción de las medidas adoptadas para minimizar sesgos, incluidos, si procede, la aleatorización y el enmascaramiento;

n) una descripción de la duración prevista de la participación de los sujetos y una descripción de la secuencia y duración de todos los períodos del ensayo clínico, incluido el seguimiento, cuando sea pertinente;

o) una definición clara e inequívoca de la finalización del ensayo clínico en cuestión y, en caso de que esta no corresponda a la fecha de la última visita del último sujetos, la indicación de la fecha de finalización estimada y una justificación de esta;

p) una descripción de los criterios de interrupción de partes del ensayo clínico o de su totalidad;

q) medidas para el mantenimiento de los códigos de aleatorización del tratamiento del ensayo y los procedi­ mientos para la apertura de los mismos, en caso de ser pertinente;

r) una descripción de los procedimientos de identificación de los datos que deban ser recogidos directamente en los formularios de recogida de datos considerados datos fuente;

s) una descripción de las disposiciones para cumplir las normas aplicables a la recogida, el almacenamiento y la utilización futura de muestras biológicas de sujetos de ensayo clínico, cuando corresponda, a menos que estén contenidos en un documento separado;

t) una descripción de lo previsto para trazar, almacenar, destruir y devolver los medicamentos en investiga­ ción y los medicamentos auxiliares no autorizados de conformidad con el artículo 51;

u) una descripción de los métodos estadísticos que deben emplearse, incluidos, en caso de ser pertinentes:

— el calendario de los análisis intermedios previstos y el número previsto de sujetos participantes,

— los motivos de elección del tamaño de la muestra,

— los cálculos del poder del ensayo clínico y la relevancia clínica,

— el nivel de significación que se va a utilizar,

— los criterios para la finalización del ensayo,

— los procedimientos utilizados para contabilizar los datos perdidos, no utilizados y erróneos y para comunicar cualquier desviación del plan estadístico original, y

— la selección de los sujetos que se van a incluir en el análisis;

27.5.2014L 158/56 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

v) una descripción de los criterios de inclusión y exclusión de los sujetos, incluidos los criterios para la reti­ rada de sujetos individuales del tratamiento o del ensayo clínico;

w) una descripción de los procedimientos relativos a la retirada de sujetos del tratamiento o del ensayo clínico, incluidos los procedimientos para la recogida de datos sobre los sujetos retirados, los procedi­ mientos para la sustitución de sujetos y el seguimiento de los sujetos que han sido retirados del trata­ miento o del ensayo clínico;

x) la justificación de incluir a sujetos que no son capaces de dar su consentimiento informado, o a determi­ nados grupos específicos, por ejemplo menores;

y) la justificación de la distribución por sexos y edad de los sujetos de ensayo y, si se excluye del ensayo a un grupo de género o edad específico o este está infra representado en el ensayo clínico, la explicación de las razones y la justificación de estos criterios de exclusión;

z) una descripción detallada del procedimiento de selección y del procedimiento de consentimiento infor­ mado, especialmente cuando los sujetos de ensayo no son capaces de darlo;

aa) una descripción de los tratamientos, incluidos los medicamentos permitidos o no permitidos antes o durante el ensayo clínico;

ab) una descripción de los procedimientos de contabilidad del suministro y la administración de los medica­ mentos a los sujetos de ensayo, incluido el mantenimiento del enmascaramiento, cuando proceda;

ac) una descripción de los procedimientos de control del cumplimiento por parte de los sujetos, cuando proceda;

ad) una descripción de las disposiciones de monitorización de la realización del ensayo clínico;

ae) una descripción de lo previsto para atender a los sujetos de ensayo clínico una vez concluida su participa­ ción en el mismo cuando, por haber tomado parte en él, requieran una asistencia adicional diferente de la normalmente esperada en el problema de salud en cuestión;

af) una especificación de los parámetros de eficacia y seguridad, así como de los métodos y del calendario de evaluación, registro y análisis de esos parámetros;

ag) una descripción de las consideraciones éticas relacionadas con el ensayo clínico, si no se encuentran descritas ya en otra parte;

ah) una declaración del promotor (en el protocolo o en un documento separado) en la que confirme que los investigadores y las instituciones participantes en el ensayo clínico van a permitir la monitorización, las auditorías y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el ensayo clínico, incluido el acceso directo a los datos y los documentos fuente;

ai) una descripción de la política de publicación;

aj) los motivos debidamente justificados para presentar el resumen de los resultados de los ensayos clínicos después de transcurrido más de un año;

ak) una descripción de lo previsto para cumplir la normativa sobre protección de datos personales; concreta­ mente, las medidas organizativas y técnicas que se aplicarán para evitar el acceso, la divulgación, difusión o modificación no autorizados a la información y los datos personales tratados, o la pérdida de informa­ ción;

al) una descripción de las medidas que se van a aplicar para garantizar la confidencialidad de las historias clínicas y los datos personales de los sujetos de ensayo, y

am) una descripción de las medidas que se van a aplicar, en caso de quebrantamiento de la seguridad de los datos, para mitigar sus posibles efectos adversos.

18. Si se lleva a cabo un ensayo clínico con un principio activo disponible en la Unión con diferentes nombres comerciales en varios medicamentos autorizados, el protocolo puede definir el tratamiento únicamente mediante el principio activo o el Código Anatómico Terapéutico Químico (ATC) (nivel 3-5) y no especificar el nombre comercial de cada producto.

27.5.2014 L 158/57Diario Oficial de la Unión EuropeaES

19. Por lo que se refiere a la notificación de acontecimientos adversos, el protocolo establecerá las siguientes cate­ gorías:

a) los acontecimientos adversos o los resultados analíticos anómalos cruciales para las evaluaciones de segu­ ridad que el investigador debe comunicar al promotor;

b) los acontecimientos adversos graves que no requieren notificación inmediata por parte del investigador al promotor.

20. El protocolo describirá los procedimientos para:

a) la obtención y el registro de acontecimientos adversos por el investigador, y la notificación de los aconteci­ mientos adversos importantes por el investigador al promotor;

b) la notificación por el investigador al promotor de los acontecimientos adversos graves identificados en el protocolo como acontecimientos que no requieren notificación inmediata;

c) la notificación de las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas por el promotor a la base de datos Eudravigilance, y

d) el seguimiento de los sujetos después de las reacciones adversas, incluyendo el tipo y la duración del segui­ miento.

21. En caso de que el promotor tenga la intención de presentar un único informe de seguridad sobre todos los medicamentos en investigación utilizados en el ensayo clínico de conformidad con el artículo 43, apartado 2, el protocolo indicará las razones para ello.

22. Cuando sea necesario, en el protocolo se abordarán las cuestiones relativas al etiquetado y al desenmascara­ miento de medicamentos en investigación.

23. El protocolo irá acompañado, en su caso, de la Carta del Comité de Monitorización de la Seguridad de los Datos.

24. El protocolo irá acompañado de un resumen de su contenido.

E. MANUAL DEL INVESTIGADOR

25. Se presentará un manual del investigador, elaborado de conformidad con el estado actual de los conocimientos científicos y las directrices internacionales.

26. El propósito del manual del investigador es ofrecer a los investigadores y demás implicados en el ensayo clínico información que les ayude a comprender los fundamentos y aspectos clave del protocolo y a cumplirlos, como la dosis, el intervalo/frecuencia de administración, los métodos de administración y los procedimientos de supervisión de la seguridad.

27. El manual del investigador presentará la información de forma concisa, simple, objetiva, equilibrada y no propagandística, que permita a un clínico o investigador comprenderla y hacer su propia evaluación de riesgos y beneficios sin ningún sesgo respecto a la adecuación del ensayo clínico propuesto. Se elaborará a partir de toda la información disponible y todos los datos probatorios que fundamentan el ensayo clínico propuesto y el uso seguro del medicamento en investigación en el ensayo clínico, y se presentará en forma resumida.

28. Si el medicamento en investigación está autorizado, y se utiliza de conformidad con los términos de la autori­ zación de comercialización, el resumen de las características del producto aprobado constituirá el manual del investigador. Si las condiciones de utilización en el ensayo clínico difieren de las autorizadas, el resumen de las características del producto se completará con un resumen de los datos no clínicos y clínicos en favor del uso del medicamento en investigación en el ensayo clínico. Cuando el medicamento en investigación vaya identifi­ cado en el protocolo solamente por su principio activo, el promotor optará por un resumen de las caracterís­ ticas del producto como equivalente al manual del investigador para todos los medicamentos que contengan ese principio activo y se utilicen en cualquiera de los centros del ensayo clínico.

29. Cuando en un ensayo clínico multinacional el medicamento que vaya a utilizarse en cada Estado miembro implicado sea el autorizado a nivel nacional y el resumen de las características del producto varíe de un Estado miembro implicado a otro, el promotor elegirá un resumen de las características del producto para el conjunto del ensayo clínico. Este resumen de las características del producto será el más adecuado para garantizar la seguridad de los sujetos.

27.5.2014L 158/58 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

30. Si el manual del investigador no es un resumen de las características del producto, tendrá una sección clara­ mente identificable denominada «información de seguridad de referencia» (ISR). De conformidad con los puntos 10 y 11 del anexo III, la ISR contendrá información sobre el medicamento en investigación e información sobre la manera de determinar qué reacciones adversas deben considerarse reacciones adversas esperadas, y la frecuencia y naturaleza de esas reacciones adversas.

F. DOCUMENTACIÓN RELATIVA AL CUMPLIMIENTO DE LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DEL MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN

31. A la documentación relativa al cumplimiento de las normas de correcta fabricación se aplicarán las siguientes disposiciones.

32. No es preciso presentar documentación si el medicamento en investigación está autorizado y no se ha modifi­ cado, independientemente de si ha sido o no fabricado en la Unión.

33. Si el medicamento en investigación no está autorizado, ni tiene autorización de comercialización en un tercer país parte de la Conferencia Internacional sobre Armonización de los requisitos técnicos para el registro de los medicamentos de uso humano (ICH), y no se fabrica en la Unión, deberá presentarse la siguiente documen­ tación:

a) una copia de la autorización a la que hace referencia el artículo 61, y

b) un certificado, emitido por la persona cualificada en la Unión, de que la fabricación cumple con normas de correcta fabricación al menos equivalentes a las de la Unión, a menos que los acuerdos de reconocimiento mutuo entre la Unión y terceros países contengan disposiciones específicas a este respecto.

34. En todos los demás casos, deberá presentarse una copia de la autorización a que se refiere el artículo 61.

35. En el caso de procesos relacionados con los medicamentos en investigación que establece el artículo 61, aparta­ do 5, que no estén sometidos a autorización de conformidad con el artículo 61, se presentará la documen­ tación que demuestre el cumplimiento de los requisitos a que se refiere el artículo 61, apartado 6.

G. EXPEDIENTE DE MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN (EXPEDIENTE DE MI)

36. El expediente de MI dará información sobre la calidad de cualquier medicamento en investigación, su fabrica­ ción y control, y datos de estudios no clínicos y de su uso clínico.

1.1. Datos relativos al medicamento en investigación

Introducción

37. Por lo que respecta a los datos, se podrá sustituir el expediente de MI por otra documentación que puede presentarse sola o con un expediente de MI simplificado. Los detalles de este «expediente simplificado» figuran en el punto 1.2 «expediente de MI simplificado por remisión a otra documentación».

38. Cada sección del expediente de MI irá precedida de un índice detallado y de un glosario de términos.

39. La información en el expediente de MI se presentará de modo conciso. El expediente no ha de ser innecesaria­ mente voluminoso. Es preferible presentar los datos en forma de cuadros con una breve nota que resalte los puntos principales.

Datos relativos a la calidad

40. Los datos relativos a la calidad se presentarán siguiendo una estructura lógica como la del formato del módulo 3 del Documento técnico común de la ICH.

Datos farmacológicos y toxicológicos no clínicos

41. El expediente de MI también contendrá resúmenes de los datos no clínicos farmacológicos y toxicológicos para cualquier medicamento en investigación utilizado en el ensayo clínico de conformidad con las directrices inter­ nacionales. Contendrá una lista de referencia de los estudios realizados y de las referencias bibliográficas apro­ piadas. Cuando resulte apropiado, es preferible presentar los datos en forma de cuadros con una breve nota que resalte los puntos principales. Los resúmenes de los estudios realizados permitirán evaluar si estos son adecuados y si se han llevado a cabo siguiendo protocolos aceptables.

27.5.2014 L 158/59Diario Oficial de la Unión EuropeaES

42. Los datos farmacológicos y toxicológicos no clínicos se presentarán siguiendo una estructura lógica, como la del formato del módulo 4 del Documento técnico común de la ICH.

43. El expediente de MI proporcionará un análisis crítico de los datos, que incluya la justificación de omisiones de datos y una evaluación de la seguridad del medicamento en el contexto del ensayo clínico propuesto, en lugar de un simple resumen enumerativo de los estudios realizados.

44. El expediente de MI contendrá una declaración de aplicación de buenas prácticas de laboratorio o normas equi­ valentes, según lo dispuesto en el artículo 25, apartado 3.

45. El material de prueba utilizado en los estudios de toxicidad será representativo de aquel cuya utilización se propone en el ensayo clínico, en cuanto a sus características cualitativas y cuantitativas de impureza. La prepa­ ración del material de prueba estará sometida a los controles necesarios para ello, avalando así la validez del estudio.

Datos de ensayos clínicos previos y de experiencia con personas

46. Los datos de ensayos clínicos previos y de experiencia con personas se presentarán siguiendo una estructura lógica, como la del formato del módulo 5 del Documento técnico común de la ICH.

47. Esta sección contendrá resúmenes de todos los datos disponibles sobre ensayos clínicos previos y sobre la expe­ riencia del uso humano de los medicamentos en investigación.

Contendrá también una declaración del cumplimiento de buena práctica clínica en la realización de dichos ensayos clínicos previos, así como una referencia al registro público según lo dispuesto en el artículo 25, apar­ tado 6.

Evaluación global de riesgos y beneficios

48. Esta sección proporcionará un breve resumen con un análisis crítico de los datos clínicos y no clínicos relativos a los riesgos y a los posibles beneficios del medicamento en investigación en el ensayo clínico propuesto, salvo que esta información ya figure en el protocolo. En este último caso, habrá una remisión cruzada a la sección correspondiente del protocolo. El texto indicará todo estudio que se haya concluido prematuramente y expondrá los motivos. Cualquier evaluación de los riesgos previsibles y de los beneficios que se espera obtener de ensayos con menores o con adultos incapaces tendrá en cuenta las disposiciones específicas del presente Reglamento.

49. Cuando resulte apropiado, se presentarán los márgenes de seguridad en términos de exposición sistémica rela­ tiva al medicamento en investigación, preferiblemente con datos del «área bajo la curva» o de concentración máxima (Cmax), los que se consideren más pertinentes, y no en términos de dosis aplicada. Se comentará asimismo la relevancia clínica de cualquier resultado de los estudios clínicos y no clínicos, y se harán recomen­ daciones para el seguimiento de los efectos y de la seguridad en los ensayos clínicos.

1.2. Expediente de MI simplificado por referencia a otra documentación

50. El solicitante podrá remitirse a otra documentación que presente, sola o con un expediente de MI simplificado.

Posibilidad de remitirse al manual del investigador

51. El solicitante podrá presentar un expediente de MI propiamente dicho o remitirse al manual del investigador para la información de seguridad de referencia y los resúmenes de las partes preclínicas y clínicas del mismo. En este último caso, los resúmenes de la información preclínica y clínica contendrán datos, preferiblemente en forma de tablas, lo suficientemente detallados para que los asesores puedan tomar una decisión sobre la posible toxicidad del medicamento en investigación y la seguridad de su utilización en el ensayo clínico propuesto. Si algún aspecto particular de los datos preclínicos o clínicos requiere una explicación o una discusión pormeno­ rizada, más en profundidad de lo que suele aparecer en el manual del investigador, se presentará la información preclínica y clínica como parte del expediente de MI.

Posibilidad de remitirse al resumen de las características del producto

52. El solicitante podrá presentar la versión del resumen de las características del producto en vigor en el momento de la solicitud como expediente de medicamento en investigación, si este está autorizado. Los requisitos exactos se detallan en el cuadro 1. En caso de proporcionarse nuevos datos, estos deberán estar claramente identifi­ cados.

27.5.2014L 158/60 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Cuadro 1: Contenido del expediente de MI simplificado

Tipos de evaluación previa Datos relativos a lacalidad Datos no clínicos Datos clínicos

El medicamento en investigación está autorizado o cuenta con autorización de comercialización en un país ICH y se utiliza en el ensayo clínico: — en las condiciones del resumen de las características

del producto Resumen de las características del producto (Resumen)

— fuera de las condiciones del resumen de las caracte­ rísticas del producto

Resumen Si resulta apro­ piado

Si resulta apro­ piado

— después de la modificación (por ejemplo, enmasca­ ramiento)

P+A Resumen Resumen

Otra forma farmacéutica o dosificación del medica­ mento en investigación está autorizada o cuenta con autorización de comercialización en un país ICH, y el medicamento es suministrado por el titular de dicha autorización

Resumen+P+A Sí Sí

El medicamento en investigación no está autorizado ni cuenta con autorización de comercialización en un país ICH, pero el principio activo forma parte de un medica­ mento autorizado y — lo suministra el mismo fabricante Resumen+P+A Sí Sí

— lo suministra otro fabricante Resumen+S+P+A Sí Sí

El medicamento en investigación ha sido objeto de una solicitud previa de autorización de ensayo clínico, está autorizado en el Estado miembro implicado y no se ha modificado, y — no se dispone de nuevos datos desde la última

modificación dela solicitud de ensayo clínico Remisión a la solicitud previa

— se dispone de nuevos datos desde la última modifi­ cación de la solicitud de ensayo clínico

Nuevos datos Nuevos datos Nuevos datos

— se utiliza en condiciones distintas Si resulta apro­ piado

Si resulta apro­ piado

Si resulta apro­ piado

(S: datos del principio activo; P: datos del medicamento en investigación; A: información adicional sobre instalaciones y equipa­ miento, evaluación de la seguridad de los agentes extraños, excipientes nuevos, y disolventes para reconstitución y diluyentes)

53. Si en el protocolo se define el medicamento en investigación mediante el principio activo o el código ATC (véase el punto 18), el solicitante podrá sustituir el expediente de MI por un resumen de las características del producto representativo de cada principio activo, o de cada principio activo que pertenezca a dicho grupo ATC. Como alternativa, podrá presentar un documento recopilatorio con información equivalente a la del resumen de las características del producto representativos de cada principio activo que pueda utilizarse como medicamento en investigación en el ensayo clínico.

1.3. Expediente de medicamento en investigación en caso de placebo

54. Si el medicamento en investigación es un placebo, los requisitos de información se limitarán a los datos rela­ tivos a la calidad. No se requerirá documentación adicional si el placebo tiene la misma composición que el medicamento en investigación experimental (a excepción de la sustancia activa), es fabricado por el mismo fabricante y no es estéril.

27.5.2014 L 158/61Diario Oficial de la Unión EuropeaES

H. EXPEDIENTE DE MEDICAMENTO AUXILIAR

55. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 65, los requisitos de documentación establecidos en las secciones F y G se aplicarán también a los medicamentos auxiliares. No obstante, si el medicamento auxiliar está autori­ zado en el Estado miembro implicado, no se requerirá información adicional.

I. ASESORAMIENTO CIENTÍFICO Y PLAN DE INVESTIGACIÓN PEDIÁTRICA

56. Si se dispone de ella, se presentará una copia del resumen del asesoramiento científico de la Agencia, de cual­ quier Estado miembro o de un tercer país sobre el ensayo clínico.

57. Si el ensayo clínico forma parte de un plan de investigación pediátrica aprobado, se presentará una copia de la decisión aprobatoria de la Agencia, junto con el dictamen del Comité Pediátrico, salvo que estos documentos sean plenamente accesibles por internet. En este último caso, bastará con incluir en la carta de presentación el enlace a dicha documentación (véase el punto B).

J. ETIQUETADO DEL MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN

58. Se facilitará una descripción del contenido del etiquetado del medicamento en investigación de conformidad con el anexo VI.

K. PROCEDIMIENTO DE SELECCIÓN (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)

59. Salvo que se describa en el protocolo, en un documento aparte se describirá en detalle los procedimientos de inclusión de los sujetos de ensayo y se proporcionará una indicación clara de cuál es el primer acto de selec­ ción.

60. Si la selección de sujetos de ensayo se efectúa mediante publicidad, se presentarán copias del material publici­ tario, ya sea impreso, grabaciones audio o vídeo. Se expondrán los procedimientos propuestos para gestionar las respuestas a los anuncios, incluidas las copias de las comunicaciones utilizadas para invitar a los sujetos a participar en el ensayo clínico y lo previsto para informar o asesorar a las personas consideradas no aptas para el ensayo clínico.

L. INFORMACIÓN A LOS SUJETOS DE ENSAYO, FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO Y PROCEDIMIENTO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)

61. Se presentará toda la información que se haya facilitado a los sujetos (o, en su caso, a su representante legal­ mente designado) antes de que decidieran participar o no participar, junto con el formulario de consentimiento informado por escrito, u otros medios alternativos con arreglo al artículo 29, apartado 1, para registrar el consentimiento informado.

62. Una descripción de los procedimientos que deban seguirse para todos los sujetos y, en particular:

a) en ensayos clínicos con menores o con sujetos incapaces, los procedimientos para obtener el consenti­ miento informado del representante legalmente designado, y la participación del menor o el sujeto incapaz;

b) si se aplica un procedimiento de consentimiento ante testigo imparcial, la información pertinente sobre los motivos para recurrir a dicho testigo imparcial, la selección del testigo imparcial y el procedimiento de obtención del consentimiento informado;

c) en caso de ensayos clínicos en situaciones de urgencia a las que hace referencia el artículo 35, una descrip­ ción del procedimiento previsto para recabar el consentimiento informado del sujeto de ensayo o del repre­ sentante legalmente designado para continuar el ensayo clínico;

d) en caso de ensayos clínicos en situaciones de urgencia a las que hace referencia el artículo 35, una descrip­ ción de los procedimientos que se sigan para determinar la urgencia de la situación y documentarla;

e) en caso de ensayos clínicos en que su metodología requiera que se asigne a grupos de sujetos de ensayo, en lugar de a sujetos de ensayo individuales, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación, a que se refiere el artículo 30, y en que, como consecuencia, vaya a utilizarse un método simplificado para obtener el consentimiento informado, una descripción del método simplificado.

63. En los casos contemplados en el punto 62, se presentará la información que vaya a facilitarse al sujeto de ensayo y al representante legalmente designado.

27.5.2014L 158/62 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

M. IDONEIDAD DEL INVESTIGADOR (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)

64. Se presentará una lista de los centros previstos para el ensayo clínico, y el nombre y el cargo de los investiga­ dores principales así como el número de sujetos de ensayo previsto en cada centro.

65. Se presentará la cualificación de los investigadores mediante un currículum vítae actualizado y demás docu­ mentos pertinentes. Se mencionará la formación previa en los principios de buena práctica clínica o la expe­ riencia profesional en ensayos clínicos y atención a pacientes.

66. Se indicará cualquier circunstancia que pudiera influir en la imparcialidad de los investigadores, por ejemplo intereses económicos y afiliaciones institucionales.

N. IDONEIDAD DE LAS INSTALACIONES (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)

67. El director del centro sanitario o institución en que se encuentre el centro de ensayo clínico, u otra persona responsable en función del sistema del Estado miembro de que se trate, presentará una declaración escrita debi­ damente justificada sobre la idoneidad del centro de ensayo clínico, teniendo en cuenta la naturaleza y la utili­ zación del medicamento en investigación, e incluyendo una descripción de la idoneidad de las instalaciones, el equipamiento, los recursos humanos y la descripción de los conocimientos especializados.

O. PRUEBA DE LA COBERTURA DE SEGURO O DE INDEMNIZACIÓN (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)

68. Se presentará en su caso una prueba de la cobertura de seguro, una garantía, o un mecanismo parecido.

P. DISPOSICIONES FINANCIERAS Y DE OTRO TIPO (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)

69. Una breve descripción de la financiación del ensayo clínico.

70. Se presentará información sobre las transacciones financieras y la compensación que se abone a los sujetos de ensayo y al investigador o al centro por participar en el ensayo clínico.

71. Se describirá cualquier otro acuerdo existente entre el promotor y el centro de ensayo.

Q. PRUEBA DEL PAGO DE LAS TASAS (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)

72. Se presentará una prueba del pago, si procede.

R. PRUEBA DE QUE LOS DATOS SERÁN TRATADOS DE CONFORMIDAD CON LA LEGISLACIÓN DE LA UNIÓN EN MATERIA DE PROTECCIÓN DE DATOS

73. Se facilitará una declaración del promotor o su representante asegurando que los datos se recogerán y tratarán de conformidad con la Directiva 95/46/CEE.

27.5.2014 L 158/63Diario Oficial de la Unión EuropeaES

ANEXO II

EXPEDIENTE DE SOLICITUD DE MODIFICACIÓN SUSTANCIAL

A. INTRODUCCIÓN Y PRINCIPIOS GENERALES

1. Cuando una modificación sustancial afecta a más de un ensayo clínico del mismo promotor y el mismo medica­ mento en investigación, el promotor podrá presentar una única solicitud de autorización de la modificación sustancial. La carta de presentación contendrá una lista de todos los ensayos clínicos a los que se refiere la soli­ citud de modificación sustancial, con los respectivos números UE de ensayo clínico y código de modificación para cada uno de dichos ensayos clínicos.

2. La solicitud irá firmada por el promotor o por un representante del promotor, quienes, con su firma, certifican que:

a) la información proporcionada es completa;

b) los documentos adjuntos dan cuenta exacta de la información disponible, y

c) el ensayo clínico se llevará a cabo de conformidad con la documentación modificada.

B. CARTA DE PRESENTACIÓN

3. Carta de presentación con la siguiente información:

a) como asunto de la misma, el número UE del ensayo clínico con el título del ensayo y el código de modifica­ ción sustancial que permita la identificación inequívoca de la modificación sustancial, y que se utilizará de forma coherente en toda la carta de presentación;

b) la identificación del solicitante;

c) la identificación de la modificación sustancial (el código de modificación sustancial del promotor y fecha); la modificación puede referirse a varios cambios del protocolo o de la documentación científica justificativa;

d) la indicación destacada de las particularidades de la modificación y la indicación de dónde figuran la informa­ ción o el texto correspondientes en el expediente de solicitud;

e) la determinación de toda información no contenida en el formulario de solicitud de modificación que pueda afectar al riesgo para los sujetos de ensayo, y

f) en su caso, una lista de todos los ensayos clínicos que se han modificado sustancialmente, con los números UE de ensayo y los respectivos códigos de modificación.

C. FORMULARIO DE SOLICITUD DE MODIFICACIÓN

4. El formulario de solicitud de modificación, debidamente cumplimentado.

D. DESCRIPCIÓN DE LA MODIFICACIÓN

5. La modificación se presentará y describirá del siguiente modo:

a) un extracto de los documentos que se modifican que muestre, con control de cambios, la redacción anterior y la nueva, así como un extracto que muestre solo la nueva redacción, y una explicación de los cambios, y

b) no obstante lo dispuesto en la letra a), si los cambios son tan numerosos o importantes que lo justifiquen, una versión completamente nueva del documento (en tal caso, en un cuadro aparte se enumeran las modificaciones a los documentos, en los que pueden agruparse los cambios idénticos).

6. La nueva versión del documento se identificará mediante la fecha y el número de versión actualizado.

E. INFORMACIÓN JUSTIFICATIVA

7. En su caso, la información justificativa complementaria incluirá, al menos:

a) resúmenes de datos;

b) una actualización de la evaluación global de riesgos y beneficios;

27.5.2014L 158/64 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

c) las posibles consecuencias para los sujetos ya incluidos en el ensayo clínico;

d) las posibles consecuencias para la evaluación de los resultados;

e) los documentos relativos a cualquier modificación de la información facilitada a los sujetos o a sus represen­ tantes legalmente designados, al procedimiento de consentimiento informado, a los formularios de consenti­ miento informado, a las hojas de información o a las cartas de invitación, y

f) una justificación de los cambios propuestos en la solicitud de modificación sustancial.

F. ACTUALIZACIÓN DEL FORMULARIO DE SOLICITUD DE LA UE

8. Si una modificación sustancial conlleva cambios de los datos del formulario de solicitud de la UE a que se refiere el anexo I, se presentará una versión revisada del formulario. En el formulario revisado se resaltarán los campos afectados por la modificación sustancial.

G. JUSTIFICANTE DEL PAGO DE LA TASA (INFORMACIÓN POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)

9. Un justificante del pago de la tasa, cuando proceda.

27.5.2014 L 158/65Diario Oficial de la Unión EuropeaES

ANEXO III

INFORMES DE SEGURIDAD

1. NOTIFICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES DEL INVESTIGADOR AL PROMOTOR

1. El investigador no tiene que llevar a cabo un seguimiento activo de los acontecimientos adversos de los sujetos una vez finalizado el ensayo clínico, salvo que se disponga de otro modo en el protocolo.

2. NOTIFICACIÓN DEL PROMOTOR A LA AGENCIA DE SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS GRAVES E INESPERADAS (RAGI) DE CONFORMIDAD CON EL ARTÍCULO 42

2.1. Acontecimientos adversos y causalidad

2. Los errores de medicación, embarazos y las utilizaciones no previstas en el protocolo, como el abuso o la dependencia del medicamento estarán sujetos a la misma obligación de notificación que las reacciones adversas.

3. Al determinar si un acontecimiento adverso constituye una reacción adversa, habrá que tener en cuenta si existe una posibilidad razonable de establecer una relación causal entre el acontecimiento y el medicamento en investigación, sobre la base del análisis de las pruebas disponibles.

4. Si el investigador notificador no presenta información sobre la causalidad, el promotor le consultará y le instará a expresar su opinión al respecto. El promotor no podrá modificar la evaluación de la causalidad que dé el investigador. Si no está de acuerdo con él, en el informe se consignarán las opiniones de ambos.

2.2. Carácter «esperado» o «inesperado» e Información de seguridad de referencia

5. Al determinar si un acontecimiento adverso es inesperado, habrá que tener cuenta si el acontecimiento añade información significativa sobre la especificidad, la incidencia o la intensidad de una reacción adversa grave ya documentada.

6. El promotor establecerá el carácter «esperado» de una reacción adversa en la información de seguridad de refe­ rencia. El carácter esperado se determinará a partir de acontecimientos previamente observados con la sustancia activa, y no de lo que cabría suponer dadas las propiedades farmacológicas del medicamento o de acontecimientos relacionados con la enfermedad del sujeto.

7. La información de seguridad de referencia figurará en el resumen de las características del producto o en el manual del investigador. La carta de presentación remitirá a la localización de la información de seguridad de referencia en el expediente de solicitud. Si el medicamento en investigación está autorizado en varios Estados miembros implicados con diferentes resúmenes de las características del producto, el promotor elegirá el más adecuado de estos en cuanto a la seguridad de los sujetos de ensayo como información de seguridad de refe­ rencia.

8. La información de seguridad de referencia podrá cambiar durante la realización de un ensayo clínico. Para noti­ ficar sospechas de reacción adversa grave e inesperada se aplicará la versión de la información de seguridad de referencia del momento en que se presentó tal reacción. Esto quiere decir que un cambio de la información de seguridad de referencia tiene repercusiones en el número de reacciones adversas que deben notificarse como reacción adversa grave e inesperada. Por lo que respecta a la información de seguridad de referencia aplicable a efectos del informe anual de seguridad, véase la sección 3 del presente anexo.

9. Si el investigador notificador ha comunicado información sobre el carácter «esperado» de la reacción, el promotor la tendrá en cuenta.

2.3. Información sobre la notificación de la reacción adversa grave e inesperada

10. La información deberá contener, como mínimo:

a) un número UE de ensayo válido;

b) un número de estudio del promotor;

c) un sujeto codificado identificable;

d) un notificador identificable;

e) una reacción adversa grave e inesperada;

f) un medicamento en investigación sospechoso (incluido el nombre/código de la sustancia activa);

g) una evaluación de la causalidad.

27.5.2014L 158/66 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

11. Además, con el fin de procesar el informe electrónicamente de forma adecuada, se facilitarán los siguientes datos administrativos:

a) el identificador único del informe de seguridad del emisor (caso);

b) la fecha de recepción de la información inicial de la fuente primaria;

c) la fecha de recepción de la información más reciente;

d) el número de identificación del caso, único a escala mundial;

e) el identificador del emisor.

2.4. Informes de seguimiento de las reacciones adversas graves e inesperadas

12. Si el informe inicial de una reacción adversa grave e inesperada contemplada en el artículo 42, apartado 2, letra a) (mortal o que ponga en peligro la vida), está incompleto, por ejemplo, si el promotor no ha facilitado toda la información o evaluación en el plazo de siete días, el promotor presentará un informe completo, basado en la información inicial, en el plazo de ocho días adicionales.

13. El tiempo de la notificación inicial (día 0 = Di 0) comienza a contar en cuanto el promotor recibe la informa­ ción que contiene los criterios mínimos de notificación.

14. Cuando el promotor recibe nueva información significativa sobre un incidente ya notificado, el tiempo vuelve a contarse desde cero, esto es, desde la fecha de recepción de la nueva información, que deberá comunicarse en el plazo de 15 días como informe de seguimiento.

15. Si el informe inicial de una reacción adversa grave e inesperada contemplada en el artículo 42, apartado 2, letra c), en principio no considerada mortal o que ponga en peligro la vida, pero que resulta serlo, es incompleto, se redactará un informe de seguimiento lo antes posible y, en cualquier caso, dentro de un plazo de siete días a partir de la fecha en que en que se haya tenido conocimiento de ella. El promotor presentará un informe completo en un plazo adicional de ocho días.

16. Si una reacción adversa grave e inesperada resulta ser mortal o que ponga en peligro la vida, cuando en prin­ cipio no fue considerada tal, antes de haberse presentado el informe inicial, se redactará un informe combi­ nado.

2.5. Desenmascaramiento de la asignación a tratamiento

17. El investigador únicamente desenmascarará la asignación a tratamiento de un sujeto en el transcurso de un ensayo clínico cuando el desenmascaramiento sea pertinente para la seguridad del sujeto.

18. Al notificar una reacción adversa grave e inesperada a la Agencia, el promotor solo desenmascarará la asigna­ ción a tratamiento del sujeto afectado en quien se ha producido la reacción adversa grave e inesperada.

19. Si un acontecimiento constituye potencialmente una reacción adversa grave e inesperada, el promotor solo desenmascarará la asignación a tratamiento de ese sujeto concreto. Se mantendrá el enmascaramiento para otras personas responsables de la realización del ensayo clínico en curso (tales como gestores, monitores e investigadores), y para las personas responsables del análisis de datos y la interpretación de los resultados al finalizar el ensayo, como, por ejemplo, el personal que se ocupa de datos biométricos.

20. Solo podrán acceder a información no enmascarada las personas que estén implicadas en la notificación de seguridad para la Agencia, los consejos de supervisión de la seguridad de los datos o quienes realizan las evaluaciones periódicas de seguridad durante el ensayo clínico.

21. Sin embargo, en ensayos clínicos realizados en enfermedades con elevada morbimortalidad, en las que los crite­ rios de valoración de la eficacia también podrían constituir una reacción adversa grave e inesperada, o cuando la mortalidad u otro resultado «grave», que puede notificarse como reacción adversa grave e inesperada, es el criterio de valoración de un ensayo clínico, la integridad de este puede verse comprometida por la ruptura del enmascaramiento de forma sistemática. En estas circunstancias y otras similares, el promotor destacará en el protocolo qué acontecimientos graves deben tratarse como relacionados con la enfermedad y no están sujetos a desenmascaramiento sistemático y notificación inmediata.

22. Si tras el desenmascaramiento, un acontecimiento resulta ser una reacción adversa grave e inesperada, se apli­ carán las normas de notificación de dichas reacciones establecidas en el artículo 42, y en la sección 2 del presente anexo.

3. INFORME ANUAL DE SEGURIDAD POR EL PROMOTOR

23. El informe contendrá, en un apéndice, la información de seguridad de referencia en vigor al comenzar el período de notificación.

27.5.2014 L 158/67Diario Oficial de la Unión EuropeaES

24. La información de seguridad de referencia en vigor al comienzo del período de notificación servirá como infor­ mación de seguridad de referencia durante el período de notificación.

25. Si se producen cambios significativos de la información de seguridad de referencia durante el período de notifi­ cación, se enumerarán en el informe anual de seguridad. Además, en este caso se presentará la información de seguridad de referencia como apéndice del informe, además de la que estaba en vigor al comenzar el período de notificación. A pesar del cambio de la información de seguridad de referencia, la que estaba en vigor al comenzar el período de notificación seguirá siendo la de referencia durante el período de notificación.

27.5.2014L 158/68 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

ANEXO IV

CONTENIDO DEL RESUMEN DE RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

El resumen de resultados de los ensayos clínicos contendrá información sobre los siguientes elementos:

A. INFORMACIÓN SOBRE EL ENSAYO CLÍNICO

1. Identificación del ensayo clínico (incluido el título del ensayo y el número de protocolo).

2. Identificadores (incluidos el número UE de ensayo y otros identificadores).

3. Datos del promotor (incluidos los puntos de contacto científico y público).

4. Datos pediátricos reglamentarios (incluida información sobre si el ensayo clínico forma parte de un plan de inves­ tigación pediátrica).

5. Fase de análisis de resultados (incluida la información sobre la fecha de análisis intermedio de datos, el carácter provisional o final del análisis, la fecha de finalización global del ensayo clínico). En el caso de ensayos clínicos que reproduzcan estudios sobre medicamentos en investigación ya autorizados y utilizados conforme a las condi­ ciones de autorización de comercialización, el resumen de los resultados debe indicar los problemas señalados en los resultados generales del ensayo clínico con respecto a aspectos importantes de la eficacia del medicamento en cuestión.

6. Información general sobre el ensayo clínico (incluida información sobre los objetivos principales del ensayo, su diseño, los antecedentes científicos y la explicación de la justificación para el ensayo; la fecha de inicio del ensayo, las medidas de protección de los sujetos de ensayo adoptadas, la terapia de base; los métodos estadísticos apli­ cados).

7. La población de los sujetos de ensayo (incluida información sobre el número de sujetos incluidos en el ensayo clínico en el Estado miembro implicado, en la Unión y en terceros países; el desglose por grupo de edad, y por género).

B. DISPOSICIÓN DE LOS SUJETOS DE ENSAYO

1. Selección (incluida información sobre el número de sujetos examinados, seleccionados y retirados; los criterios de inclusión y exclusión; detalles sobre la aleatorización y el enmascaramiento; medicamentos en investigación utili­ zados).

2. Período previo a la asignación.

3. Períodos posteriores a la asignación.

C. CARACTERÍSTICAS BASALES

1. Características basales (obligatorias) — edad.

2. Características basales (obligatorias) — género.

3. Características basales (opcionales) — característica específica del estudio.

D. CRITERIOS DE VALORACIÓN

1. Definiciones de los criterios de valoración (*).

2. Criterio de valoración no 1*.

Análisis estadísticos.

3. Criterio de valoración no 2*.

Análisis estadísticos.

27.5.2014 L 158/69Diario Oficial de la Unión EuropeaES

(*) Se facilitará información sobre todos los criterios de valoración definidos en el protocolo.

E. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS

1. Información sobre acontecimientos adversos.

2. Grupo de notificación de acontecimientos adversos.

3. Acontecimiento adverso grave.

4. Acontecimiento adverso no grave.

F. INFORMACIÓN ADICIONAL

1. Modificaciones globales sustanciales.

2. Interrupciones globales y reanudaciones.

3. Limitaciones, valorando las fuentes de sesgos potenciales e imprecisiones y advertencias.

4. Una declaración del solicitante con respecto a la exactitud de la información presentada.

27.5.2014L 158/70 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

ANEXO V

CONTENIDO DEL RESUMEN DE RESULTADOS DEL ENSAYO CLÍNICO COMPRENSIBLE PARA PERSONAS LEGAS

El resumen de resultados de los ensayos clínicos para personas legas contendrá información sobre los siguientes elementos:

1. Identificación del ensayo clínico (incluido el título del ensayo, el número de protocolo, el número UE del ensayo y otros identificadores).

2. Nombre y datos de contacto del promotor.

3. Información general sobre el ensayo clínico (incluido el lugar y la fecha de realización del ensayo, los objetivos prin­ cipales del ensayo y una explicación de las razones por las que se realiza el ensayo).

4. La población de los sujetos de ensayo (incluida información sobre el número de sujetos incluidos en el ensayo en el Estado miembro en cuestión, en la Unión y en terceros países; el desglose por grupo de edad y por género; criterios de inclusión y exclusión).

5. Medicamentos en investigación utilizados.

6. Descripción de reacciones adversas y su frecuencia.

7. Resultados generales del ensayo clínico.

8. Observaciones sobre los resultados del ensayo clínico.

9. Indicación de si están previstos ensayos clínicos de seguimiento.

10. Información sobre dónde encontrar información adicional.

27.5.2014 L 158/71Diario Oficial de la Unión EuropeaES

ANEXO VI

ETIQUETADO DE LOS MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN Y DE LOS MEDICAMENTOS AUXILIARES

A. MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN NO AUTORIZADOS

A.1. Normas generales

1. En el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de estos medicamentos deberá aparecer la siguiente información:

a) el nombre, la dirección y el número de teléfono de la persona principal de contacto facultada para dar información sobre el medicamento, el ensayo clínico y el desenmascaramiento en caso de emergencia; esta persona podrá ser el promotor, el organismo de investigación por contrato o el investigador (a fines del presente anexo, «el contacto principal»);

b) el nombre de la sustancia y su dosis o potencia y, en el caso de ensayos clínicos enmascarados, el nombre de la sustancia debe figurar con el nombre del comparador o placebo tanto en el envase del medicamento no autorizado como del comparador o placebo;

c) la forma farmacéutica, vía de administración, cantidad de unidades de dosificación;

d) el número de lote o código de identificación del contenido y de la operación de acondicionamiento;

e) un código de referencia del ensayo clínico que permita la identificación del ensayo, el centro, el investi­ gador y el promotor, si no figura en otro lugar;

f) el número de identificación del sujeto y/o del tratamiento y, en su caso, el número de la visita;

g) el nombre del investigador [si no figura en las letras a) o e)];

h) las instrucciones para el uso (podrá consistir en una referencia a un prospecto u otro documento explica­ tivo destinado al sujeto o a quien administra el medicamento);

i) la expresión «para uso exclusivo en ensayos clínicos» o un texto similar;

j) las condiciones de conservación;

k) período de validez (fecha de caducidad o fecha de nuevo análisis, según corresponda), expresado en formato «mes y año» y de modo no ambiguo, y

l) la expresión «mantener fuera del alcance de los niños», salvo cuando los sujetos del ensayo no vayan a llevarse a casa el medicamento.

2. Para aclarar algunas de las informaciones anteriores podrán emplearse símbolos o pictogramas, e incluirse información adicional, advertencias o instrucciones de manipulación.

3. No se precisará que la dirección y el número de teléfono de la persona principal de contacto figuren en la etiqueta si a los sujetos de ensayo se les ha dado un prospecto o tarjeta que los muestren y se les ha indicado que los lleven consigo en todo momento.

A.2. Etiquetado simplificado del acondicionamiento primario

A.2.1. El embalaje externo y el acondicionamiento primario van juntos

4. Si al sujeto de ensayo o a quien administra el medicamento se les da el medicamento en un embalaje externo y un acondicionamiento primario que vayan a ir juntos, y el embalaje externo lleva las indicaciones que figuran en el punto A.1, los siguientes detalles figurarán en el acondicionamiento primario (o cualquier dispo­ sitivo de dosificación que lo contenga):

a) el nombre del contacto principal;

b) la forma farmacéutica, vía de administración (podrá no indicarse en caso de presentaciones sólidas por vía oral), cantidad de unidades de dosificación y, en el caso de ensayos que no impliquen el enmascaramiento de la etiqueta, el nombre o identificador y la dosis o potencia;

c) el número de lote o código de identificación del contenido y de la operación de acondicionamiento;

27.5.2014L 158/72 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

d) un código de referencia que permita la identificación del ensayo clínico, el centro, el investigador y el promotor, si no figura en otro lugar;

e) el número de identificación del sujeto y/o del tratamiento y, en su caso, el número de la visita;

f) período de validez (fecha de caducidad o fecha de nuevo análisis, según corresponda), expresado en formato «mes y año» y de modo no ambiguo.

A.2.2. Acondicionamientos primarios pequeños

5. Si el acondicionamiento primario es un blíster, o son unidades pequeñas como ampollas, y no caben los datos exigidos en el punto A.1, estos figurarán en el etiquetado del embalaje externo. El acondicionamiento primario llevará la siguiente información:

a) el nombre del contacto principal;

b) la vía de administración (podrá no indicarse en caso de formas sólidas por vía oral) y, en el caso de ensayos clínicos que no impliquen el enmascaramiento de la etiqueta, el nombre o identificador y la dosis o potencia;

c) el número de lote o código de identificación del contenido y de la operación de acondicionamiento;

d) un código de referencia que permita la identificación del ensayo clínico, el centro, el investigador y el promotor, si no figura en otro lugar;

e) el número de identificación del sujeto o del tratamiento y, en su caso, el número de la visita, y

f) período de validez (fecha de caducidad o fecha de nuevo análisis, según corresponda), expresado en formato «mes y año» y de modo no ambiguo.

B. MEDICAMENTOS AUXILIARES NO AUTORIZADOS

6. En el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de estos medicamentos deberá aparecer la siguiente información:

a) el nombre del contacto principal;

b) el nombre del medicamento seguido de su dosis y su forma farmacéutica;

c) los principios activos, expresados cuantitativa y cualitativamente por unidad de dosificación;

d) el número de lote o código de identificación del contenido y de la operación de acondicionamiento;

e) un código de referencia de ensayo clínico que permita la identificación del centro de ensayo clínico, el investigador y el sujeto;

f) instrucciones de uso (podrá consistir en una referencia a un prospecto u otro documento explicativo desti­ nado al sujeto o a quien administra el medicamento);

g) la expresión «para uso exclusivo en ensayos clínicos» o un texto similar;

h) las condiciones de almacenamiento, y

i) período de validez (fecha de caducidad o fecha de nuevo análisis, según corresponda).

C. ETIQUETADO ADICIONAL DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN AUTORIZADOS

7. De conformidad con el artículo 67, apartado 2, en el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de estos medicamentos deberá aparecer la siguiente información:

a) el nombre del contacto principal;

b) un código de referencia de ensayo clínico que permita la identificación del centro de ensayo clínico, del investigador, del promotor y del sujeto;

c) la expresión «para uso exclusivo en ensayos clínicos» o un texto similar.

D. SUSTITUCIÓN DE LA INFORMACIÓN

8. Los datos que figuran en las secciones A, B y C, que no sean las que se enumeran en el punto 9, podrán supri­ mirse de la etiqueta de un medicamento y facilitarse por otros medios, por ejemplo, utilizando un sistema electrónico centralizado de aleatorización o un sistema de información centralizado, siempre que no se vean comprometidas la seguridad del sujeto de ensayo ni la fiabilidad y solidez de los datos. Este particular se justi­ ficará en el protocolo.

27.5.2014 L 158/73Diario Oficial de la Unión EuropeaES

9. Los datos a que se refieren las siguientes letras no podrán omitirse de la etiqueta de un medicamento:

a) punto 1, letras b), c), d), f), h) y k);

b) punto 4, letras b), c), e) y f);

c) punto 5, letras b), c), e) y f);

d) punto 6, letras b), d), e), h) e i).

27.5.2014L 158/74 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

ANEXO VII

TABLA DE CORRESPONDENCIAS

Directiva 2001/20/CE Presente Reglamento

Artículo 1, apartado 1 Artículo 1 y artículo 2, apartados 1 y 2, puntos 1, 2 y 4

Artículo 1, apartado 2 Artículo 2, apartado 2, punto 30

Artículo 1, apartado 3, párrafo primero —

Artículo 1, apartado 3, párrafo segundo Artículo 47, párrafo tercero

Artículo 1, apartado 4 Artículo 47, párrafo segundo

Artículo 2 Artículo 2

Artículo 3, apartado 1 —

Artículo 3, apartado 2 Artículos 4, 28, 29, y 76

Artículo 3, apartado 3 Artículo 28, apartado 1, letra f)

Artículo 3, apartado 4 Artículo 28, apartado 1, letra g)

Artículo 4 Artículos 10, apartado 1, 28, 29 y 32

Artículo 5 Artículos 10, apartado 2, 28, 29 y 31

Artículo 6 Artículos 4 a 14

Artículo 7 Artículos 4 a 14

Artículo 8 —

Artículo 9 Artículos 4 a 14

Artículo 10, letra a) Artículos 15 a 24

Artículo 10, letra b) Artículo 54

Artículo 10, letra c) Artículos 37 y 38

Artículo 11 Artículo 81

Artículo 12 Artículo 77

Artículo 13, apartado 1 Artículo 61, apartados 1 a 4

Artículo 13, apartado 2 Artículo 61, apartado 2

Artículo 13, apartado 3, párrafo primero Artículos 62, apartado 1, y 63, apartados 1 y 3

Artículo 13, apartado 3, párrafo segundo Artículo 63, apartado 1

Artículo 13, apartado 3, párrafo tercero —

Artículo 13, apartado 4 Artículo 62

Artículo 13, apartado 5 —

Artículo 14 Artículos 66 a 70

Artículo 15, apartado 1 Artículo 78, apartados 1, 2 y 5

Artículo 15, apartado 2 Artículo 78, apartados 6

27.5.2014 L 158/75Diario Oficial de la Unión EuropeaES

Directiva 2001/20/CE Presente Reglamento

Artículo 15, apartado 3 —

Artículo 15, apartado 4 —

Artículo 15, apartado 5 Artículos 57, 58 y 78, apartado 7

Artículo 16 Artículo 41

Artículo 17, apartado 1, letras a) a c) Artículo 42

Artículo 17, apartado 1, letra d) —

Artículo 17, apartado 2 Artículo 43

Artículo 17, apartado 3, letra a) —

Artículo 17, apartado 3, letra b) Artículo 44 apartado 1

Artículo 18 —

Artículo 19, párrafo primero, primera frase Artículo 75

Artículo 19, párrafo primero, segunda frase Artículo 74

Artículo 19, párrafo segundo Artículo 92

Artículo 19, párrafo tercero —

Artículo 20 —

Artículo 21 Artículo 88

Artículo 22 —

Artículo 23 —

Artículo 24 —

27.5.2014L 158/76 Diario Oficial de la Unión EuropeaES

I

(Actes législatifs)

RÈGLEMENTS

RÈGLEMENT (UE) No 536/2014 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL

du 16 avril 2014

relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE

(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L'UNION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l'Union européenne, et notamment son article 114 et son article 168, paragraphe 4, point c),

vu la proposition de la Commission européenne,

après transmission du projet d'acte législatif aux parlements nationaux,

vu l'avis du Comité économique et social européen (1),

après consultation du Comité des régions,

statuant conformément à la procédure législative ordinaire (2),

considérant ce qui suit:

(1) Lors d'un essai clinique, les droits, la sécurité, la dignité et le bien-être des participants, ainsi que la fiabilité et la robustesse des données obtenues, devraient être garantis. L'intérêt des participants devrait toujours prévaloir sur tout autre intérêt.

(2) Un essai clinique devrait faire l'objet d'une autorisation préalable afin que le respect de ces principes puisse être contrôlé de façon indépendante.

(3) La définition actuelle d'essai clinique, telle qu'elle figure dans la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil (3), devrait être clarifiée. À cette fin, la notion d'essai clinique devrait faire l'objet d'une définition plus précise comportant la notion plus large d'«étude clinique», dont l'essai clinique constitue une catégorie. Cette caté­ gorie devrait être définie en fonction de critères spécifiques. Cette manière de procéder tient dûment compte des lignes directrices internationales et est conforme au droit de l'Union sur les médicaments, qui s'appuie sur la dichotomie entre «essai clinique» et «étude non interventionnelle».

(4) La directive 2001/20/CE a pour but de simplifier et d'harmoniser les dispositions administratives relatives aux essais cliniques dans l'Union. Toutefois, l'expérience montre que la réglementation des essais cliniques n'a été que partiellement harmonisée. Ceci complique en particulier la réalisation d'un essai clinique donné dans plusieurs

27.5.2014 L 158/1Journal officiel de l'Union européenneFR

(1) JO C 44 du 15.2.2013, p. 99. (2) Position du Parlement européen du 3 avril 2014 (non encore parue au Journal officiel) et décision du Conseil du 14 avril 2014. (3) Directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives,

réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais clini­ ques de médicaments à usage humain (JO L 121 du 1.5.2001, p. 34).

États membres. L'évolution de la science montre cependant que les futurs essais cliniques seront pratiqués sur des populations de patients plus spécifiques, telles que des sous-groupes déterminés au moyen d'informations génomi­ ques. Afin qu'un nombre suffisant de patients participent à de tels essais cliniques, il peut s'avérer nécessaire de faire intervenir plusieurs États membres, voire la totalité d'entre eux. Les nouvelles procédures d'autorisation d'es­ sais cliniques devraient encourager la participation du plus grand nombre possible d'États membres. Par consé­ quent, afin de simplifier les procédures de dépôt d'un dossier de demande d'autorisation d'essai clinique, la communication répétée d'informations en grande partie identiques devrait être évitée et remplacée par un seul dossier de demande transmis via un portail unique à l'ensemble des États membres concernés. Étant donné que les essais cliniques conduits dans un seul État membre sont tout aussi importants pour la recherche clinique euro­ péenne, le dossier de demande pour ces essais cliniques devrait également être déposé par l'intermédiaire de ce portail unique.

(5) Pour ce qui est de la directive 2001/20/CE, l'expérience montre également que la forme juridique d'un règlement présenterait des avantages pour les promoteurs et les investigateurs, notamment dans le cadre des essais cliniques conduits dans plus d'un État membre, puisqu'ils pourront invoquer directement ses dispositions, mais également dans le cadre des notifications relatives à la sécurité et de l'étiquetage des médicaments expérimentaux. Les diver­ gences d'approche entre les différents États membres seront de ce fait réduites au minimum.

(6) Les États membres concernés devraient coopérer dans le cadre de l'évaluation des demandes d'autorisation d'essai clinique. Cette coopération ne devrait pas comporter d'éléments à caractère intrinsèquement national, tel que le consentement éclairé.

(7) Afin d'éviter des retards administratifs dans le lancement d'un essai clinique, la procédure à suivre devrait être souple et efficace, sans compromettre la sécurité des patients ni la santé publique.

(8) Les délais pour l'évaluation des dossiers de demande d'essais cliniques devraient être suffisamment longs pour permettre l'évaluation du dossier, tout en assurant un accès rapide aux traitements nouveaux et innovants et en garantissant l'attractivité de l'Union pour la réalisation d'essais cliniques. Dans ce contexte, la directive 2001/20/CE a introduit la notion d'autorisation tacite. Cette notion devrait être conservée afin de garantir le respect des délais. En cas de crise sanitaire, les États membres devraient avoir la possibilité d'évaluer et d'accepter rapidement une demande d'autorisation d'essai clinique. Par conséquent, aucun délai minimal d'approbation ne devrait être fixé.

(9) Il convient d'encourager les essais cliniques pour la mise au point de médicaments orphelins au sens du règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil (1) et de médicaments destinés aux patients atteints de maladies lourdes, invalidantes et, souvent, mettant la vie en danger qui ne touchent pas plus d'une personne sur 50 000 dans l'Union (maladies ultra-rares).

(10) Les États membres devraient évaluer toutes les demandes d'essais cliniques de manière efficace dans les délais impartis. Une évaluation rapide et néanmoins approfondie revêt une importance particulière pour les essais clini­ ques portant sur des conditions médicales gravement invalidantes et/ou mettant la vie en danger et pour lesquelles les solutions thérapeutiques sont limitées ou inexistantes, comme dans le cas des maladies rares et ultra-rares.

(11) Lors d'un essai clinique, les risques pour la sécurité des participants ont majoritairement une double origine: le médicament expérimental et l'intervention. Par rapport à la pratique clinique normale, de nombreux essais clini­ ques ne présentent toutefois qu'un risque supplémentaire minimal pour la sécurité des participants. Tel est notam­ ment le cas lorsque le médicament expérimental dispose d'une autorisation de mise sur le marché, c'est-à-dire lorsque la qualité, la sécurité et l'efficacité ont déjà été évaluées au cours de la procédure d'autorisation de mise sur le marché, ou lorsque l'utilisation dudit médicament est fondée sur des données probantes et étayée par des publications scientifiques relatives à sa sécurité et à son efficacité, même s'il n'est pas utilisé conformément aux conditions de l'autorisation de mise sur le marché, et l'intervention ne présente que des risques supplémentaires très limités pour le participant par rapport à la pratique clinique normale. Ces essais cliniques à faible niveau d'in­ tervention sont souvent d'une importance fondamentale pour l'évaluation de traitements et de diagnostics stan­ dards, en ce sens qu'ils optimisent l'utilisation des médicaments et contribuent ainsi à garantir un niveau élevé de santé publique. Ces essais cliniques devraient être soumis à des règles moins strictes, tant au regard du suivi que des exigences portant sur le contenu du dossier permanent et de la traçabilité des médicaments expérimentaux. Ils devraient cependant faire l'objet de la même procédure de demande que les autres essais cliniques, dans le but de garantir la sécurité des participants. Parmi les publications scientifiques étayant la sécurité et l'efficacité d'un médicament expérimental qui n'est pas utilisé conformément aux conditions de l'autorisation de mise sur le marché pourraient notamment figurer des données de haute qualité publiées dans des articles de revues scientifi­ ques, des protocoles de traitement nationaux, régionaux ou institutionnels, des rapports d'évaluation des techno­ logies de la santé ou d'autres données probantes.

27.5.2014L 158/2 Journal officiel de l'Union européenneFR

(1) Règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins (JO L 18 du 22.1.2000, p. 1).

(12) La recommandation du Conseil de l'organisation de coopération et de développement économique (OCDE) du 10 décembre 2012 sur la gouvernance des essais cliniques distingue plusieurs catégories d'essais cliniques fondées sur le risque. Ces catégories sont compatibles avec les catégories d'essais cliniques définies dans le présent règle­ ment, car les catégories A et B1 de l'OCDE correspondent à la définition d'un essai clinique à faible niveau d'inter­ vention énoncée dans le présent règlement, et les catégories B2 et C de l'OCDE correspondent à la définition d'un essai clinique énoncée dans le présent règlement.

(13) L'évaluation d'une demande d'essai clinique devrait porter en particulier sur les bénéfices thérapeutiques et de santé publique escomptés (ci-après dénommés «pertinence») ainsi que sur les risques et les inconvénients pour le participant. En ce qui concerne la pertinence, de nombreux aspects devraient être pris en compte, notamment le fait que l'essai clinique ait été recommandé ou imposé par les autorités réglementaires chargées de l'évaluation des médicaments et de leur autorisation de mise sur le marché et si les paramètres de substitution, lorsqu'ils sont utilisés, sont justifiés.

(14) Sauf disposition dûment justifiée dans le protocole, les participants à un essai clinique devraient être représentatifs des catégories de populations, par exemple le sexe et le groupe d'âge, susceptibles d'utiliser le médicament faisant l'objet de l'investigation dans le cadre de l'essai clinique.

(15) Afin d'améliorer les traitements disponibles pour les populations vulnérables telles que les personnes de santé fragile ou les personnes âgées, les personnes atteintes de plusieurs maladies chroniques ou les personnes atteintes de troubles psychiques, il convient d'étudier intégralement et de façon adaptée les effets sur ces groupes particu­ liers de médicaments susceptibles de présenter un intérêt clinique significatif, notamment en ce qui concerne les exigences liées aux caractéristiques spécifiques de ces populations et à la protection de la santé et du bien-être des participants y appartenant.

(16) La procédure d'autorisation devrait prévoir la possibilité de prolonger les délais d'évaluation afin de permettre au promoteur de répondre aux questions et aux observations soulevées durant l'évaluation du dossier de demande. En outre, il convient de veiller, au cours de la période de prorogation, à ce que les informations supplémentaires puissent toujours être évaluées dans un laps de temps suffisant.

(17) L'autorisation de mener un essai clinique devrait couvrir tous les aspects liés à la protection du participant ainsi qu'à la fiabilité et à la robustesse des données. Ladite autorisation devrait donc faire l'objet d'une décision adminis­ trative unique émanant de l'État membre concerné.

(18) Il convient de laisser aux États membres concernés le soin de désigner l'organe ou les organes appropriés partici­ pant à l'évaluation de la demande de conduite d'un essai clinique ainsi que d'organiser la participation de comités d'éthique dans les délais fixés par le présent règlement pour l'autorisation de cet essai clinique. De telles décisions relèvent de l'organisation interne de chaque État membre. En désignant l'organe ou les organes appropriés, les États membres devraient garantir la participation de personnes profanes, en particulier de patients ou d'organisa­ tions de patients. Ils devraient également veiller à ce que l'expertise nécessaire soit disponible. Conformément aux lignes directrices internationales, l'évaluation devrait être conduite conjointement par un nombre raisonnable de personnes possédant collectivement les qualifications et l'expérience nécessaires. Les personnes chargées d'évaluer la demande devraient être indépendantes du promoteur, du site d'essai clinique ainsi que des investigateurs partici­ pant à l'essai, et elles devraient être libres de toute autre influence injustifiée.

(19) Les demandes d'autorisation d'essais cliniques devraient être évaluées en se fondant sur une expertise appropriée. Il convient, lors de l'évaluation d'essais cliniques portant sur des participants en situation d'urgence, des mineurs, des participants incapables, des femmes enceintes ou allaitantes et, le cas échéant, sur d'autres catégories de popu­ lations spécifiques identifiées, telles que les personnes âgées ou les patients atteints de maladies rares ou ultra- rares, de s'appuyer sur une expertise spécifique.

(20) En pratique, les promoteurs ne disposent pas toujours de toutes les informations nécessaires pour déposer une demande d'autorisation d'essai clinique complète dans tous les États membres où l'essai clinique sera conduit en définitive. Les promoteurs devraient pouvoir introduire une demande reposant uniquement sur des documents évalués conjointement par les États membres dans lesquels l'essai clinique est susceptible d'être conduit.

(21) Le promoteur devrait être autorisé à retirer sa demande d'autorisation d'essai clinique. Toutefois, pour garantir la fiabilité du fonctionnement de la procédure d'évaluation, la demande ne pourrait être retirée que pour l'ensemble de l'essai clinique. Le promoteur devrait avoir la possibilité d'introduire une nouvelle demande d'autorisation d'essai clinique après le retrait d'une demande.

27.5.2014 L 158/3Journal officiel de l'Union européenneFR

(22) En pratique, afin d'atteindre les objectifs de recrutement ou pour d'autres motifs, les promoteurs peuvent avoir intérêt à étendre l'essai clinique à d'autres États membres après la délivrance de l'autorisation initiale d'essai clinique. Un mécanisme d'autorisation devrait être mis en place afin de permettre une telle extension, tout en évitant que la demande ne soit réévaluée par l'ensemble des États membres concernés ayant été impliqués dans l'autorisation initiale de l'essai clinique.

(23) Les essais cliniques subissent généralement de nombreuses modifications après avoir été autorisés. Ces modifica­ tions peuvent concerner la conduite, la conception, la méthode, le médicament expérimental ou auxiliaire, ou encore l'investigateur ou le site d'essai clinique concerné. Si de telles modifications ont des conséquences impor­ tantes pour la sécurité ou les droits des participants ou pour la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors de l'essai clinique, elles devraient faire l'objet d'une procédure d'autorisation semblable à la procédure d'autorisa­ tion initiale.

(24) Le contenu du dossier de demande d'autorisation d'essai clinique devrait être harmonisé, afin de garantir que tous les États membres disposent d'informations identiques et de simplifier la procédure de demande d'essai clinique.

(25) Afin d'améliorer la transparence dans le domaine des essais cliniques, les données provenant d'un essai clinique ne devraient être transmises à l'appui d'une demande d'essai clinique que si ledit essai clinique a été enregistré dans une base de données accessible gratuitement au public et constituant un registre primaire ou associé ou un fournisseur de données du système d'enregistrement international des essais cliniques de l'Organisation mondiale de la santé (WHO ICTRP). Les fournisseurs de données du WHO ICTRP créent et gèrent les enregistrements d'es­ sais cliniques d'une manière qui est compatible avec les critères d'enregistrement de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Il convient de prévoir des dispositions portant spécifiquement sur les données obtenues lors d'essais cliniques débutés avant la date d'application du présent règlement.

(26) Il convient de laisser aux États membres le soin de fixer les exigences linguistiques applicables au dossier de demande. Pour garantir le bon déroulement de la procédure d'évaluation d'une demande d'autorisation d'essai clinique, les États membres devraient envisager d'adopter, pour les documents non destinés au participant, une langue couramment comprise dans le domaine médical.

(27) La dignité humaine et le droit à l'intégrité de la personne sont reconnus dans la charte des droits fondamentaux de l'Union européenne (ci-après dénommée «charte»). En particulier, la charte prescrit qu'aucune intervention dans le cadre de la biologie et de la médecine ne peut être réalisée sans le consentement libre et éclairé de la personne concernée. La directive 2001/20/CE contient un vaste ensemble de règles pour la protection des participants. Ces règles devraient être maintenues. En ce qui concerne les règles relatives à la désignation des représentants désignés légalement de personnes incapables et de mineurs, elles diffèrent selon les États membres. Il convient donc de laisser aux États membres le soin de désigner les représentants légalement désignés de personnes incapables et de mineurs. Les participants incapables, les mineurs, les femmes enceintes et les femmes allaitantes nécessitent la mise en place de mesures de protection spécifiques.

(28) Un médecin dûment qualifié ou, le cas échéant, un praticien qualifié de l'art dentaire devrait être responsable de tous les soins médicaux administrés au participant, y compris ceux administrés par d'autres membres du personnel médical.

(29) Il convient que les universités et les autres établissements de recherche aient la possibilité, dans certaines circons­ tances conformes au droit applicable relatif à la protection des données, de collecter des données obtenues lors d'essais cliniques afin de les utiliser dans le cadre de futures recherches scientifiques, par exemple à des fins de recherche médicale, en sciences naturelles ou en sciences sociales. Pour que ces données puissent être collectées à de telles fins, il est nécessaire que le participant donne son consentement pour l'utilisation de ses données en dehors du protocole de l'essai clinique, et qu'il conserve le droit de retirer son consentement à tout moment. Il est également nécessaire que les projets de recherche qui se fondent sur de telles données puissent, avant d'être menés, faire l'objet d'analyses qui soient adaptées à la recherche sur les êtres humains, par exemple en ce qui concerne les aspects éthiques.

(30) Conformément aux lignes directrices internationales, le participant devrait donner son consentement éclairé par écrit. Si le participant n'est pas en mesure d'écrire, ce consentement peut être consigné par d'autres moyens appropriés, par exemple un enregistrement audio ou vidéo. Avant de donner son consentement éclairé, le partici­ pant potentiel devrait recevoir, au cours d'un entretien préalable, des informations dans une langue qu'il puisse comprendre aisément. Le participant devrait avoir la possibilité de poser des questions à tout moment. Il devrait disposer d'un temps de réflexion approprié pour prendre sa décision. Compte tenu du fait que, dans certains États membres, le médecin est la seule personne habilitée en droit national à procéder à un entretien avec un partici­ pant potentiel, tandis que, dans d'autres États membres, cet entretien est réalisé par d'autres professionnels, il convient de prévoir que l'entretien préalable avec le participant potentiel soit mené par un membre de l'équipe d'investigateurs remplissant les conditions requises pour cette tâche par le droit national de l'État membre où a lieu le recrutement.

27.5.2014L 158/4 Journal officiel de l'Union européenneFR

(31) Afin qu'il puisse certifier que le consentement éclairé est donné librement, il convient que l'investigateur tienne compte de toutes les circonstances pertinentes qui pourraient influencer la décision de participer à un essai clinique, notamment lorsque le participant potentiel appartient à une catégorie défavorisée sur le plan écono­ mique ou social ou lorsqu'il est dans une situation de dépendance institutionnelle ou hiérarchique susceptible d'in­ fluer de façon inopportune sur sa décision de participer ou non.

(32) Il convient que le présent règlement s'applique sans préjudice de toute disposition de droit national disposant que, outre le consentement éclairé donné par le représentant désigné légalement, un mineur capable de se forger une opinion et d'évaluer les informations qui lui sont données doit également donner lui-même son accord pour participer à un essai clinique.

(33) Il convient de permettre que le consentement éclairé soit obtenu par des moyens simplifiés pour certains essais cliniques dont la méthodologie requiert que des groupes de participants, plutôt que des participants individuels, soient affectés aux différents médicaments expérimentaux. Lors de tels essais cliniques, les médicaments expéri­ mentaux sont utilisés conformément aux autorisations de mise sur le marché, et un participant donné reçoit un traitement standard, qu'il accepte ou refuse de participer à l'essai clinique, ou qu'il décide de s'en retirer, de sorte que l'unique conséquence de sa non-participation est que les données le concernant ne sont pas utilisées dans le cadre de l'essai clinique. Il convient que de tels essais cliniques, qui servent à comparer des traitements établis, soient toujours menés à l'intérieur d'un seul État membre.

(34) Il y a lieu de définir des dispositions particulières pour la protection des femmes enceintes ou allaitantes qui parti­ cipent à des essais cliniques, en particulier lorsque l'essai clinique n'est pas susceptible de produire des effets béné­ fiques directs pour elle ou pour l'embryon, le fœtus ou l'enfant après sa naissance.

(35) Les personnes qui accomplissent un service militaire obligatoire, les personnes privées de liberté, les personnes qui, par suite d'une décision judiciaire, ne peuvent participer à des essais cliniques, et les personnes dépendantes en raison de leur âge, de leur handicap ou de leur état de santé et placées de ce fait dans des établissements d'hé­ bergement et de soins, à savoir des structures d'hébergement proposant une assistance en continu pour les personnes qui en ont besoin, sont en situation de subordination ou de dépendance de fait et peuvent dès lors nécessiter des mesures de protection spécifiques. Il y a lieu de permettre aux États membres de maintenir de telles mesures supplémentaires.

(36) Le présent règlement devrait fournir des règles claires relatives au consentement éclairé dans des situations d'ur­ gence. De telles situations concernent les cas où, par exemple, un patient est atteint d'une condition médicale qui met sa vie en danger en raison de traumatismes multiples, d'un accident vasculaire cérébral ou d'une crise cardiaque nécessitant une intervention médicale immédiate. Dans ce type de situations, l'intervention dans le cadre d'un essai clinique en cours et déjà approuvé peut se révéler pertinente. Toutefois, dans certaines situations d'urgence, il n'est pas possible d'obtenir un consentement éclairé préalablement à l'intervention. Le présent règle­ ment devrait donc établir un ensemble de règles en vertu desquelles les patients concernés pourraient, dans des conditions très strictes, être inclus dans l'essai clinique. En outre, l'essai clinique en question devrait se rapporter directement à la condition médicale en raison de laquelle il est impossible, dans le temps imparti pour instituer le traitement, d'obtenir le consentement éclairé préalable du participant ou de son représentant désigné légalement. Toute objection préalablement formulée par le patient devrait être respectée, et le consentement éclairé du partici­ pant ou de son représentant désigné légalement devrait être obtenu dès que possible.

(37) Afin de permettre aux patients d'évaluer les possibilités de participation à un essai clinique et à l'État membre concerné de contrôler efficacement un tel essai, son lancement, la fin du recrutement des participants et la fin de l'essai devraient être notifiés. Conformément aux normes internationales, les résultats d'un essai clinique devraient être transmis dans un délai d'un an à compter de la fin de l'essai.

(38) La date du premier acte de recrutement d'un participant potentiel est la date à laquelle est réalisé le premier acte de la stratégie de recrutement décrite dans le protocole, par exemple la date d'un premier contact avec un partici­ pant potentiel ou la date de publication d'une annonce concernant un essai clinique donné.

(39) Il convient que le promoteur fournisse, dans les délais impartis, un résumé des résultats de l'essai clinique assorti d'un résumé compréhensible pour une personne profane et, le cas échéant, du rapport d'étude clinique. Lorsqu'il est impossible de présenter le résumé des résultats dans les délais impartis pour des raisons scientifiques, par exemple si l'essai clinique est toujours en cours dans des pays tiers et que les données de cette partie de l'essai ne sont pas disponibles, rendant ainsi l'analyse statistique sans intérêt, il convient que le promoteur le justifie dans le protocole et qu'il précise la date à laquelle les résultats seront présentés.

27.5.2014 L 158/5Journal officiel de l'Union européenneFR

(40) Afin que le promoteur puisse évaluer l'ensemble des informations sur la sécurité susceptibles d'être utiles, l'investi­ gateur devrait, en règle générale, lui signaler tous les événements indésirables graves.

(41) Le promoteur devrait évaluer les informations transmises par l'investigateur et transmettre à l'Agence européenne des médicaments (ci-après dénommée «Agence») les informations relatives à des événements indésirables graves qui constituent des suspicions d'effets indésirables graves et inattendus.

(42) L'Agence devrait communiquer ces informations aux États membres pour qu'ils procèdent à leur évaluation.

(43) Les membres de la conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement de médicaments à usage humain (ICH) sont convenus d'établir un ensemble détaillé de lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques; celui-ci constitue désormais une norme acceptée à l'échelle internationale pour l'élabo­ ration, la conduite, l'enregistrement et la notification d'essais cliniques et est conforme aux principes issus de la déclaration d'Helsinki élaborée par l'Association médicale mondiale. Des questions précises sur la norme de qualité appropriée peuvent être soulevées au cours de l'élaboration, de la conduite, de l'enregistrement et de la notification d'essais cliniques. Dans un tel cas, les lignes directrices de l'ICH sur les bonnes pratiques cliniques devraient être prises en compte de manière appropriée pour l'application des règles prévues par le présent règle­ ment, pour autant qu'il n'y ait pas d'autres orientations spécifiques publiées par la Commission et que lesdites lignes directrices soient compatibles avec le présent règlement.

(44) Les essais cliniques devraient être conduits sous la surveillance adéquate du promoteur afin que la fiabilité et la robustesse des résultats soient garanties. La surveillance peut également contribuer à la sécurité du participant, en tenant compte des caractéristiques de l'essai clinique et dans le respect des droits fondamentaux des participants. Les caractéristiques de l'essai clinique devraient être prises en considération au moment de déterminer la portée de la surveillance.

(45) Les personnes participant à la conduite d'un essai clinique, notamment les investigateurs et les autres profession­ nels de la santé, devraient être suffisamment qualifiées pour s'acquitter de leurs tâches, et les établissements dans lesquels doit se dérouler un essai clinique devraient être adaptés à la conduite dudit essai clinique.

(46) Afin de garantir la sécurité des participants ainsi que la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors des essais cliniques, il convient de prévoir que des modalités doivent exister pour la traçabilité, la conservation, la réexpédition et la destruction des médicaments expérimentaux, en fonction de la nature de l'essai clinique. Pour les mêmes raisons, il convient de prévoir également le même type de modalités concernant les médicaments auxi­ liaires non autorisés.

(47) Au cours d'un essai clinique, un promoteur peut avoir connaissance de violations graves des règles relatives à la conduite dudit essai clinique. De telles violations devraient être communiquées aux États membres concernés afin qu'ils puissent réagir si nécessaire.

(48) Outre les suspicions d'effets indésirables graves et inattendus, d'autres événements susceptibles d'être pertinents au regard du rapport bénéfice/risque devraient aussi être notifiés en temps utile aux États membres concernés. Il importe pour la sécurité des participants que, outre les événements et les effets indésirables graves, tous les événe­ ments inattendus susceptibles d'avoir une incidence importante sur l'évaluation bénéfice/risque du médicament ou d'entraîner des modifications dans l'administration du médicament ou dans la conduite générale d'un essai clinique soient notifiés aux États membres concernés. On peut citer, parmi les exemples de tels événements inat­ tendus, une augmentation de la fréquence des effets indésirables graves escomptés susceptible d'être importante sur le plan clinique, un risque non négligeable pour la population de patients, tel que le manque d'efficacité d'un médicament, ou une découverte importante concernant sa sécurité effectuée dans le cadre d'une nouvelle étude animale (par exemple sur la cancérogénicité).

(49) Si des événements inattendus imposent de modifier d'urgence un essai clinique, le promoteur et l'investigateur devraient avoir la possibilité de prendre des mesures de sécurité urgentes sans autorisation préalable. Si ces mesures constituent un arrêt temporaire de l'essai clinique, il convient que le promoteur présente une demande de modification substantielle avant de reprendre l'essai clinique.

(50) Pour veiller à ce qu'un essai clinique se déroule conformément au protocole et afin que les investigateurs dispo­ sent d'informations sur les médicaments expérimentaux qu'ils administrent, le promoteur devrait remettre aux investigateurs une brochure pour l'investigateur.

27.5.2014L 158/6 Journal officiel de l'Union européenneFR

(51) Les informations obtenues lors d'un essai clinique devraient être enregistrées, traitées et conservées de manière appropriée afin de garantir les droits et la sécurité des participants, la robustesse et la fiabilité des données issues de l'essai clinique, des notifications et une interprétation précises, un suivi efficace du promoteur ainsi qu'une inspection efficace des États membres.

(52) Afin de pouvoir prouver que le protocole et le présent règlement sont respectés, le promoteur et l'investigateur devraient conserver un dossier permanent de l'essai clinique contenant les documents utiles pour une surveillance efficace (suivi du promoteur et inspection réalisée par les États membres). Ce dossier permanent de l'essai clinique devrait être archivé de manière adéquate pour une surveillance postérieure à l'essai clinique.

(53) En cas de difficulté concernant la disponibilité de médicaments auxiliaires autorisés, il est possible, dans certains cas justifiés, d'avoir recours à des médicaments auxiliaires non autorisés au cours d'un essai clinique. Il n'y a pas lieu de considérer que le prix du médicament auxiliaire autorisé influe sur la disponibilité de ces médicaments.

(54) Les médicaments destinés aux essais de recherche et de développement n'entrent pas dans le champ d'application de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil (1). Ce type de médicaments inclut les médica­ ments utilisés dans le cadre d'un essai clinique. Ils devraient obéir à des règles spécifiques qui tiennent compte de leurs particularités. La fixation de ces règles devrait permettre de distinguer les médicaments expérimentaux (le médicament testé et ses médicaments de référence, y compris les placebos) des médicaments auxiliaires (médica­ ments utilisés dans le cadre d'un essai clinique mais non comme médicaments expérimentaux), tels que les médi­ caments utilisés pour un traitement de fond, les agents réactifs, les médicaments de secours ou les médicaments utilisés pour l'évaluation des critères d'efficacité d'un essai clinique. Ne devraient pas être considérés comme des médicaments auxiliaires les médicaments qui n'ont pas de lien avec l'essai clinique et qui ne concernent pas sa conception.

(55) Pour garantir la sécurité du participant ainsi que la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors d'un essai clinique et pour assurer la distribution de médicaments expérimentaux et auxiliaires dans les sites d'essais clini­ ques de l'Union, il convient d'instituer des règles relatives à la fabrication et à l'importation de ces deux catégories de médicaments. Comme cela est déjà le cas pour la directive 2001/20/CE, ces règles devraient s'inspirer des règles actuelles de bonnes pratiques de fabrication des médicaments relevant de la directive 2001/83/CE. Dans certains cas, il conviendrait de pouvoir déroger à ces règles afin de faciliter la conduite d'un essai clinique. Les règles applicables devraient donc prévoir une certaine souplesse, pour autant que ni la sécurité des participants ni la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors de l'essai clinique ne soient compromises.

(56) L'obligation de disposer d'une autorisation pour la fabrication ou l'importation de médicaments expérimentaux ne devrait pas s'appliquer à l'élaboration de médicaments radiopharmaceutiques expérimentaux à partir de généra­ teurs de radionucléides, de trousses de radionucléides et de précurseurs de radionucléides conforme aux instruc­ tions du fabricant pour l'utilisation dans des hôpitaux, des centres de santé ou des cliniques participant au même essai clinique à l'intérieur du même État membre.

(57) Les médicaments expérimentaux et auxiliaires devraient être étiquetés de manière appropriée pour garantir la sécurité des participants ainsi que la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors d'essais cliniques, et permettre la distribution de ces médicaments dans les sites d'essais cliniques de l'Union. Les règles d'étiquetage devraient être adaptées aux risques pour la sécurité des participants ainsi que pour la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors d'essais cliniques. Si le médicament expérimental ou auxiliaire a déjà été mis sur le marché en tant que médicament autorisé conformément à la directive 2001/83/CE et au règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil (2), aucun étiquetage supplémentaire ne devrait, en règle générale, être exigé pour les essais cliniques qui n'impliquent pas l'application de la procédure d'insu à l'étiquetage. En outre, il existe des médicaments spécifiques, tels que les médicaments radiopharmaceutiques utilisés en tant que médicaments expérimentaux de diagnostic, pour lesquels les règles générales d'étiquetage sont inappropriées compte tenu du cadre d'utilisation très contrôlé des médicaments radiopharmaceutiques dans les essais cliniques.

(58) Dans le but de définir clairement les responsabilités, la notion de «promoteur» d'essai clinique, conformément aux lignes directrices internationales, a été introduite par la directive 2001/20/CE. Cette notion devrait être main­ tenue.

(59) Dans la pratique, un essai clinique peut être mené conjointement par des réseaux peu structurés et informels de chercheurs ou d'établissements de recherche. Ces réseaux devraient être en mesure de copromouvoir des essais

27.5.2014 L 158/7Journal officiel de l'Union européenneFR

(1) Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médica­ ments à usage humain (JO L 311 du 28.11.2001, p. 67).

(2) Règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence euro­ péenne des médicaments (JO L 136 du 30.4.2004, p. 1).

cliniques. Afin de ne pas affaiblir la notion de responsabilité lors d'un essai clinique ayant plusieurs promoteurs, ceux-ci devraient tous se soumettre aux obligations incombant au promoteur en vertu du présent règlement. Les copromoteurs devraient cependant être en mesure de répartir, par contrat, les responsabilités du promoteur.

(60) Il convient, pour que les États membres puissent prendre des mesures répressives et que des poursuites judiciaires puissent être engagées si nécessaire, de prévoir que les promoteurs qui ne sont pas établis sur le territoire de l'Union y soient représentés par un représentant légal. Cependant, compte tenu des approches divergentes des États membres en ce qui concerne la responsabilité civile et la responsabilité pénale, il y a lieu de laisser à chaque État membre concerné le soin de décider s'il impose, sur son territoire, un tel représentant légal, pourvu qu'au moins une personne de contact soit établie sur le territoire de l'Union.

(61) Si, au cours d'un essai clinique, les dommages occasionnés au participant engagent la responsabilité civile ou pénale de l'investigateur ou du promoteur, les conditions de responsabilité, y compris les questions de causalité et le niveau des dommages et des sanctions, devraient, dans ce type de situation, continuer d'être régies par le droit national.

(62) Lors des essais cliniques, une indemnisation devrait être garantie pour les dommages reconnus conformément à la législation applicable. Il convient, dès lors, que les États membres veillent à l'existence de systèmes d'indemnisa­ tion pour les dommages subis par le participant qui soient adaptés à la nature et au degré du risque.

(63) L'État membre concerné devrait être habilité à révoquer l'autorisation d'un essai clinique, à suspendre un essai clinique ou à imposer au promoteur de le modifier.

(64) Pour veiller au respect du présent règlement, les États membres devraient pouvoir effectuer des inspections et devraient disposer de moyens d'inspection appropriés.

(65) La Commission devrait être en mesure de vérifier si les États membres veillent correctement au respect du présent règlement. De plus, la Commission devrait pouvoir vérifier si les systèmes réglementaires des pays tiers veillent au respect des dispositions spécifiques du présent règlement et de la directive 2001/83/CE en ce qui concerne les essais cliniques opérés dans des pays tiers.

(66) Pour rationaliser et faciliter le flux d'informations entre les promoteurs et les États membres ainsi qu'entre les États membres, l'Agence devrait, en collaboration avec les États membres et avec la Commission, constituer et tenir à jour une base de données de l'Union accessible grâce à un portail de l'Union.

(67) Afin d'assurer un degré de transparence suffisant dans les essais cliniques, cette base de données de l'Union devrait contenir toutes les informations utiles concernant l'essai clinique qui ont été transmises par l'intermédiaire du portail de l'Union. Il convient que la base de données de l'Union soit accessible au public et que les données y soient présentées sous un format permettant aisément d'y rechercher des informations, que les données et les documents afférents soient reliés au moyen du numéro UE d'essai et de liens hypertextes, en associant par exemple, pour un essai clinique, le résumé, le résumé destiné à une personne profane, le protocole et le rapport d'étude clinique, ainsi que les données issues d'autres essais cliniques ayant utilisé le même médicament expéri­ mental. Il convient, avant de procéder à tout essai clinique, de l'enregistrer dans la base de données de l'Union. En règle générale, les dates de début et de fin du recrutement des participants devraient également figurer dans la base de données de l'Union. Aucune donnée à caractère personnel relative aux participants à un essai clinique ne devrait être enregistrée dans la base de données de l'Union. Les informations contenues dans la base de données de l'Union devraient être publiques, sauf si, pour des raisons particulières, une information ne doit pas être publiée dans le but de sauvegarder le droit à la vie privée et le droit à la protection des données personnelles consacrés par les articles 7 et 8 de la charte. Les informations publiques contenues dans la base de données de l'Union devraient contribuer à la protection de la santé publique et favoriser la capacité d'innovation de la recherche médicale européenne, étant entendu qu'il y a lieu de préserver les intérêts économiques légitimes des promoteurs.

(68) De manière générale, aux fins du présent règlement, les données comprises dans un rapport d'étude clinique ne devraient pas être considérées comme relevant du secret commercial une fois l'autorisation de mise sur le marché accordée, la procédure d'autorisation de mise sur le marché achevée ou la demande d'autorisation de mise sur le

27.5.2014L 158/8 Journal officiel de l'Union européenneFR

marché retirée. En outre, les principales caractéristiques d'un essai clinique, la conclusion sur la partie I du rapport d'évaluation pour l'autorisation d'un essai clinique, la décision relative à l'autorisation d'un essai clinique, la modi­ fication substantielle d'un essai clinique, de même que les résultats de celui-ci, y compris les motifs de son arrêt temporaire ou de son arrêt anticipé, ne devraient pas, de manière générale, être considérées comme confiden­ tielles.

(69) Un État membre peut compter plusieurs organismes participant à l'autorisation d'essais cliniques. Pour une coopé­ ration effective et efficace entre les États membres, chaque État membre devrait désigner un point de contact.

(70) La procédure d'autorisation établie dans le présent règlement est largement contrôlée par les États membres. La Commission et l'Agence devraient cependant participer à la bonne application de cette procédure, conformément au présent règlement.

(71) Pour la réalisation des activités prévues par le présent règlement, les États membres devraient être autorisés à percevoir des redevances. Toutefois, les États membres ne devraient pas réclamer de paiements multiples aux diffé­ rents organismes chargés de l'évaluation, dans un État membre donné, d'une demande d'autorisation d'essai clinique.

(72) Afin d'assurer des conditions uniformes d'exécution du présent règlement, il convient de conférer des compé­ tences d'exécution à la Commission en ce qui concerne l'établissement et la modification des règles sur la coopé­ ration entre les États membres lors de l'évaluation des informations fournies par le promoteur sur la base de données Eudravigilance et la spécification des modalités des procédures d'inspection. Ces compétences devraient être exercées en conformité avec le règlement (UE) no 182/2011 du Parlement européen et du Conseil (1).

(73) Afin de compléter ou de modifier certains éléments non essentiels du présent règlement, il convient de déléguer à la Commission le pouvoir d'adopter des actes délégués conformément à l'article 290 du traité sur le fonctionne­ ment de l'Union européenne (TFUE) pour ce qui concerne: la modification des annexes I, II, IV et V du présent règlement afin de les adapter au progrès technique ou de tenir compte de développements réglementaires interna­ tionaux dans le domaine des essais cliniques auxquels l'Union ou les États membres sont associés; la modification de l'annexe III afin d'améliorer les informations sur la sécurité des médicaments, d'adapter les exigences techniques au progrès technique ou de tenir compte des développements réglementaires internationaux dans le domaine des exigences de sécurité applicables aux essais cliniques approuvées par les organismes auxquels l'Union ou les États membres sont associés; la spécification des principes et des lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication et les modalités d'inspection pour garantir la qualité des médicaments expérimentaux; la modification de l'an­ nexe VI afin de garantir la sécurité des participants ainsi que la fiabilité et la robustesse des données générées lors d'un essai clinique ou de tenir compte du progrès technique. Il importe particulièrement que la Commission procède aux consultations appropriées durant son travail préparatoire, y compris au niveau des experts. Il convient que, lorsqu'elle prépare et élabore des actes délégués, la Commission veille à ce que les documents perti­ nents soient transmis simultanément, en temps utile et de façon appropriée au Parlement européen et au Conseil.

(74) La directive 2001/83/CE établit que ladite directive n'affecte pas l'application des législations nationales interdisant ou limitant la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments à visée abortive. La directive 2001/83/CE dispose que ni ladite directive ni aucun des règlements visés par celle-ci n'affectent, en principe, l'application des législations nationales interdisant ou limitant l'utilisation de tel ou tel type de cellules humaines ou animales. De même, le présent règlement ne devrait pas avoir d'incidence sur le droit national interdisant ou limitant l'utilisa­ tion de tel ou tel type de cellules humaines ou animales, ou la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments à visée abortive. En outre, le présent règlement ne devrait pas affecter le droit national interdisant ou limitant la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments contenant des stupéfiants au sens des conventions internatio­ nales en vigueur en la matière, telles que la convention unique sur les stupéfiants de 1961 des Nations unies. Les États membres devraient communiquer les dispositions nationales concernées à la Commission.

(75) La directive 2001/20/CE dispose qu'aucun essai de thérapie génique aboutissant à des modifications de l'identité génétique du participant ne peut être conduit. Il convient de maintenir cette disposition.

27.5.2014 L 158/9Journal officiel de l'Union européenneFR

(1) Règlement (UE) no 182/2011 du Parlement européen et du Conseil du 16 février 2011 établissant les règles et principes généraux relatifs aux modalités de contrôle par les États membres de l'exercice des compétences d'exécution par la Commission (JO L 55 du 28.2.2011, p. 13).

(76) La directive 95/46/CE du Parlement européen et du Conseil (1) s'applique au traitement de données à caractère personnel réalisé dans les États membres dans le cadre du présent règlement, sous la surveillance des autorités compétentes de ces derniers, notamment les autorités publiques indépendantes qu'ils ont désignées. Le règlement (CE) no 45/2001 du Parlement européen et du Conseil (2) s'applique au traitement des données à caractère personnel réalisé par la Commission et l'Agence dans le cadre du présent règlement, sous la surveillance du Contrôleur européen de la protection des données. Ces instruments renforcent les droits en matière de protection des données à caractère personnel, parmi lesquels les droits d'accès, de rectification et de suppression, et précisent les situations dans lesquelles ces droits peuvent être restreints. Afin de respecter ces droits tout en préservant la robustesse et la fiabilité des données issues d'essais cliniques utilisées à des fins scientifiques ainsi que la sécurité des participants aux essais cliniques, il convient d'établir, sans préjudice de la directive 95/46/CE, que le retrait du consentement éclairé n'a pas d'incidence sur les résultats des activités déjà menées, telles que la conservation et l'utilisation des données obtenues sur la base du consentement éclairé avant que celui-ci ne soit retiré.

(77) Les participants ne devraient pas être tenus de payer les médicaments expérimentaux, les médicaments auxiliaires, les dispositifs utilisés pour les administrer ni les procédures expressément requises par le protocole, à moins que le droit de l'État membre concerné n'en dispose autrement.

(78) La procédure d'autorisation établie dans le présent règlement devrait s'appliquer dès que possible, afin que les promoteurs tirent parti d'une procédure d'autorisation rationalisée. Toutefois, au vu de l'importance des fonction­ nalités informatiques élargies nécessaires pour la procédure d'autorisation, il convient de prévoir que le présent règlement ne devienne applicable qu'après confirmation du fait que le portail et la base de données de l'Union sont parfaitement opérationnels.

(79) La directive 2001/20/CE devrait être abrogée afin de veiller à ce qu'un seul ensemble de règles s'applique à la conduite des essais cliniques dans l'Union. Pour faciliter la transition vers la réglementation établie dans le présent règlement, les promoteurs devraient être autorisés à lancer et à conduire des essais cliniques conformément à la directive 2001/20/CE durant une période transitoire.

(80) Le présent règlement est conforme aux principaux documents des lignes directrices internationales sur les essais cliniques, tels que la version 2008 de la déclaration d'Helsinki élaborée par l'Association médicale mondiale, et respecte les bonnes pratiques cliniques qui émanent de la déclaration d'Helsinki.

(81) Pour ce qui est de la directive 2001/20/CE, l'expérience a également montré qu'une large proportion des essais cliniques était effectuée par des promoteurs non commerciaux. Les promoteurs non commerciaux dépendent souvent d'un financement issu en tout ou en partie de crédits publics ou de dons. Afin de tirer le meilleur parti de cet apport utile de tels promoteurs non commerciaux et de stimuler davantage ces recherches sans compro­ mettre la qualité des essais cliniques, les États membres devraient prendre des mesures visant à encourager les essais cliniques menés par ces promoteurs.

(82) Le présent règlement repose sur une double base juridique, à savoir l'article 114 et l'article 168, paragraphe 4, point c), du TFUE. Il a pour but la réalisation d'un marché intérieur en matière d'essais cliniques et de médica­ ments à usage humain fondé sur un niveau élevé de protection de la santé. Dans le même temps, il établit des normes rigoureuses de qualité et de sécurité des médicaments afin de faire face aux enjeux communs de sécurité relatifs à ces médicaments. Ces deux objectifs sont poursuivis concomitamment. Ils sont indissociables et aucun ne prime sur l'autre. En ce qui concerne l'article 114 du TFUE, le présent règlement harmonise les règles régissant la conduite d'essais cliniques dans l'Union en garantissant, par conséquent, le fonctionnement du marché intérieur au regard de la conduite d'essais cliniques dans plusieurs États membres, de l'acceptabilité dans l'Union de données obtenues lors d'un essai clinique et jointes à la demande d'autorisation d'un nouvel essai clinique ou de mise sur le marché d'un médicament, et de la libre circulation de médicaments utilisés dans le contexte d'un essai clinique. Quant à l'article 168, paragraphe 4, point c), du TFUE, le présent règlement établit des normes rigou­ reuses de qualité et de sécurité des médicaments en veillant à la fiabilité et à la robustesse des données obtenues lors d'essais cliniques; il garantit ainsi que les traitements et médicaments qui sont destinés à améliorer le traite­ ment de patients reposent sur des données fiables et robustes. En outre, le présent règlement fixe des normes rigoureuses de qualité et de sécurité des médicaments utilisés dans le contexte d'un essai clinique, garantissant ainsi la sécurité des participants à un essai clinique.

27.5.2014L 158/10 Journal officiel de l'Union européenneFR

(1) Directive 95/46/CE du Parlement européen et du Conseil du 24 octobre 1995 relative à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données (JO L 281 du 23.11.1995, p. 31).

(2) Règlement (CE) no 45/2001 du Parlement européen et du Conseil du 18 décembre 2000 relatif à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel par les institutions et organes communautaires et à la libre circulation de ces données (JO L 8 du 12.1.2001, p. 1).

(83) Le présent règlement respecte les droits fondamentaux ainsi que les principes reconnus en particulier par la charte et, notamment, la dignité humaine, l'intégrité de la personne, les droits de l'enfant, le respect de la vie privée et familiale, la protection des données à caractère personnel et la liberté des arts et des sciences. Le présent règle­ ment devrait être appliqué par les États membres conformément à ces droits et principes.

(84) Le Contrôleur européen de la protection des données a rendu un avis (1) en vertu de l'article 28, paragraphe 2, du règlement (CE) no 45/2001.

(85) Étant donné que l'objectif du présent règlement, qui consiste à garantir, dans l'ensemble de l'Union, la fiabilité et la robustesse des données des essais cliniques tout en veillant au respect des droits, de la sécurité, de la dignité et du bien-être des participants, ne peut pas être atteint de manière suffisante par les États membres mais peut, en raison de son ampleur, l'être mieux au niveau de l'Union, celle-ci peut prendre des mesures, conformément au principe de subsidiarité consacré à l'article 5 du traité sur l'Union européenne. Conformément au principe de proportionnalité tel qu'énoncé audit article, le présent règlement n'excède pas ce qui est nécessaire pour atteindre cet objectif,

ONT ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

CHAPITRE I

DISPOSITIONS GÉNÉRALES

Article premier

Champ d'application

Le présent règlement s'applique à tous les essais cliniques conduits dans l'Union.

Il ne s'applique pas aux études non interventionnelles.

Article 2

Définitions

1. Aux fins du présent règlement, sont applicables les définitions de «médicament», «médicament radiopharmaceu­ tique», «effet indésirable», «effet indésirable grave», «conditionnement primaire» et «emballage extérieur» énoncées à l'ar­ ticle 1er, points 2), 6), 11), 12), 23) et 24), respectivement, de la directive 2001/83/CE.

2. Aux fins du présent règlement, les définitions suivantes sont également applicables:

1) «étude clinique», toute investigation en rapport avec l'homme destinée:

a) à mettre en évidence ou à vérifier les effets cliniques, pharmacologiques ou les autres effets pharmacodynamiques d'un ou de plusieurs médicaments;

b) à identifier tout effet indésirable d'un ou de plusieurs médicaments; ou

c) à étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion d'un ou de plusieurs médicaments;

dans le but de s'assurer de la sécurité et/ou de l'efficacité de ces médicaments;

2) «essai clinique», une étude clinique remplissant l'une des conditions suivantes:

a) l'affectation du participant à une stratégie thérapeutique en particulier est fixée à l'avance et ne relève pas de la pratique clinique normale de l'État membre concerné;

b) la décision de prescrire les médicaments expérimentaux est prise en même temps que la décision d'intégrer le participant à l'essai clinique; ou

c) outre la pratique clinique normale, des procédures de diagnostic ou de surveillance s'appliquent aux participants;

27.5.2014 L 158/11Journal officiel de l'Union européenneFR

(1) JO C 253 du 3.9.2013, p. 10.

3) «essai clinique à faible niveau d'intervention»: un essai clinique obéissant à l'ensemble des conditions suivantes:

a) les médicaments expérimentaux, à l'exclusion des placebos, sont autorisés;

b) selon le protocole de l'étude clinique:

i) les médicaments expérimentaux sont utilisés conformément aux conditions de l'autorisation de mise sur le marché; ou

ii) l'utilisation des médicaments expérimentaux est fondée sur des données probantes et étayée par des publica­ tions scientifiques concernant la sécurité et l'efficacité de ces médicaments expérimentaux dans l'un des États membres concernés; et

c) les procédures supplémentaires de diagnostic ou de surveillance impliquent au plus un risque ou une contrainte supplémentaire minimale pour la sécurité des participants par rapport à la pratique clinique normale dans tout État membre concerné;

4) «étude non interventionnelle», une étude clinique autre qu'un essai clinique;

5) «médicament expérimental», un médicament expérimenté ou utilisé comme référence, y compris en tant que placebo, lors d'un essai clinique;

6) «pratique clinique normale», le régime de traitement habituellement suivi pour traiter, prévenir ou diagnostiquer une maladie ou un trouble;

7) «médicament expérimental de thérapie innovante», un médicament expérimental correspondant à un médicament de thérapie innovante tel qu'il est défini à l'article 2, paragraphe 1, point a), du règlement (CE) no 1394/2007 du Parle­ ment européen et du Conseil (1);

8) «médicament auxiliaire», un médicament utilisé pour les besoins d'un essai clinique conformément au protocole, mais non comme médicament expérimental;

9) «médicament expérimental autorisé», un médicament autorisé conformément au règlement (CE) no 726/2004, ou dans tout État membre concerné conformément à la directive 2001/83/CE, indépendamment des modifications apportées à l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant que médicament expérimental;

10) «médicament auxiliaire autorisé», un médicament autorisé conformément au règlement (CE) no 726/2004, ou dans tout État membre concerné conformément à la directive 2001/83/CE, indépendamment des modifications apportées à l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant que médicament auxiliaire;

11) «comité d'éthique», un organisme indépendant instauré dans un État membre conformément au droit dudit État membre et habilité à émettre des avis aux fins du présent règlement, en tenant compte de l'avis de personnes profanes, notamment des patients ou des associations de patients;

12) «État membre concerné», l'État membre dans lequel une demande d'autorisation d'essai clinique ou de modification substantielle a été introduite au titre, respectivement, du chapitre II ou du chapitre III du présent règlement;

13) «modification substantielle», tout changement apporté à n'importe quel aspect de l'essai clinique après notification de la décision visée aux articles 8, 14, 19, 20 ou 23, et susceptible d'avoir une incidence substantielle sur la sécurité ou les droits des participants ou sur la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors de l'essai clinique;

14) «promoteur», une personne, une entreprise, un institut ou une organisation responsable du lancement, de la gestion et de l'organisation du financement de l'essai clinique;

27.5.2014L 158/12 Journal officiel de l'Union européenneFR

(1) Règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) no 726/2004 (JO L 324 du 10.12.2007, p. 121).

15) «investigateur», une personne responsable de la conduite d'un essai clinique sur un site d'essai clinique;

16) «investigateur principal», un investigateur responsable d'une équipe d'investigateurs chargée de la conduite d'un essai clinique sur un site d'essai clinique;

17) «participant», une personne participant à un essai clinique, qu'elle reçoive un médicament expérimental ou qu'elle serve de témoin;

18) «mineur», un participant qui, selon le droit de l'État membre concerné, n'a pas atteint l'âge légal pour donner son consentement éclairé;

19) «participant incapable», un participant qui, pour des motifs autres que l'âge légal pour donner son consentement éclairé, est dans l'incapacité de donner son consentement éclairé selon le droit de l'État membre concerné;

20) «représentant désigné légalement», une personne physique ou morale, une autorité ou un organisme qui, en vertu du droit de l'État membre concerné, est habilité à donner un consentement éclairé au nom d'un participant inca­ pable ou mineur;

21) «consentement éclairé», l'expression, par un participant, de son plein gré et en toute liberté, de sa volonté de parti­ ciper à un essai particulier, après avoir pris connaissance de tous les éléments de l'essai clinique qui lui permettent de prendre sa décision ou, dans le cas des mineurs et des personnes incapables, une autorisation ou un accord de leur représentant désigné légalement de les faire participer à l'essai clinique;

22) «protocole», un document décrivant les objectifs, la conception, la méthodologie, les aspects statistiques et l'organisa­ tion d'un essai clinique. Le terme «protocole» recouvre les versions successives du protocole ainsi que ses modifica­ tions;

23) «brochure pour l'investigateur», un document décrivant l'ensemble des données cliniques ou non cliniques concer­ nant le ou les médicaments expérimentaux, et qui sont pertinentes pour l'étude de ce(s) produit(s) chez l'homme;

24) «fabrication», la fabrication totale ou partielle, ainsi que les différents processus de division en lots, de conditionne­ ment et d'étiquetage (y compris la procédure d'insu);

25) «début d'un essai clinique», le premier acte de recrutement d'un participant potentiel en vue d'un essai clinique donné, sauf si le protocole donne une autre définition;

26) «fin d'un essai clinique», la dernière visite du dernier participant, ou un moment ultérieur défini par le protocole;

27) «arrêt anticipé d'un essai clinique», l'arrêt prématuré d'un essai clinique, quel qu'en soit le motif, avant que les condi­ tions indiquées dans le protocole ne soient remplies;

28) «arrêt temporaire d'un essai clinique», l'interruption non prévue par le protocole de la conduite d'un essai clinique par le promoteur dans l'intention de le reprendre;

29) «suspension d'un essai clinique», l'interruption de la conduite d'un essai clinique par un État membre;

30) «bonnes pratiques cliniques», un ensemble d'exigences de qualité précises du point de vue éthique et scientifique pour la conception, la conduite, l'exécution, le suivi, l'audit, l'enregistrement, l'analyse et la notification d'essais clini­ ques garantissant la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des participants ainsi que la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors de l'essai clinique;

31) «inspection», l'activité menée par une autorité compétente consistant à procéder à l'examen officiel des documents, installations, enregistrements, systèmes d'assurance qualité et de tout autre élément qui, de l'avis de l'autorité compé­ tente, ont trait à l'essai clinique et qui peuvent se trouver sur le site d'essai clinique, dans les locaux du promoteur et/ou de l'organisme de recherche sous-traitant ou dans tout autre établissement que l'autorité compétente juge nécessaire d'inspecter;

27.5.2014 L 158/13Journal officiel de l'Union européenneFR

32) «événement indésirable», toute manifestation nocive chez un participant auquel un médicament est administré, et qui n'est pas nécessairement liée à ce traitement;

33) «événement indésirable grave», toute manifestation nocive qui, quelle que soit la dose, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de celle-ci, provoque un handicap ou une incapacité durable ou important(e), entraîne une anomalie ou une malformation congénitale, met en danger la vie du participant ou entraîne la mort;

34) «effet indésirable grave et inattendu», un effet indésirable grave dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne concorde pas avec les informations de référence sur la sécurité;

35) «rapport d'étude clinique», un rapport sur l'essai clinique dont le format permet aisément d'y rechercher des infor­ mations, préparé conformément à l'annexe I, partie I, module 5, de la directive 2001/83/CE, et joint à la demande d'autorisation de mise sur le marché.

3. Aux fins du présent règlement, un participant qui relève à la fois de la définition de «mineur» et de celle de «partici­ pant incapable» est réputé être un participant incapable.

Article 3

Principe général

Un essai clinique ne peut être conduit que:

a) si les droits, la sécurité, la dignité et le bien-être des participants sont protégés et priment tout autre intérêt; et

b) s'il a pour but de produire des données fiables et robustes.

CHAPITRE II

PROCÉDURE D'AUTORISATION D'ESSAI CLINIQUE

Article 4

Autorisation préalable

Un essai clinique est soumis à un examen scientifique et éthique et est autorisé conformément au présent règlement.

L'examen éthique est réalisé par un comité d'éthique conformément au droit de l'État membre concerné. L'examen par le comité d'éthique peut englober des aspects mentionnés dans la partie I du rapport d'évaluation pour l'autorisation d'un essai clinique visé à l'article 6, et dans la partie II dudit rapport d'évaluation visé à l'article 7, comme il convient pour chaque État membre concerné.

Les États membres veillent à ce que les délais et les procédures pour l'examen par les comités d'éthique soient compati­ bles avec les délais et procédures établis dans le présent règlement en ce qui concerne l'évaluation de la demande d'auto­ risation d'un essai clinique.

Article 5

Dépôt d'une demande

1. Pour obtenir une autorisation, le promoteur dépose un dossier de demande auprès des États membres concernés prévus par l'intermédiaire du portail visé à l'article 80 (ci-après dénommé «portail de l'Union»).

Le promoteur propose l'un des États membres concernés comme État membre rapporteur.

Si un État membre concerné autre que l'État membre rapporteur proposé est disposé à devenir rapporteur ou si l'État membre proposé ne souhaite pas devenir rapporteur, tous les États membres concernés en sont informés par l'intermé­ diaire du portail de l'Union au plus tard trois jours après le dépôt du dossier de demande.

27.5.2014L 158/14 Journal officiel de l'Union européenneFR

Si un seul État membre concerné est disposé à devenir rapporteur ou si l'essai clinique ne fait intervenir qu'un seul État membre, cet État membre devient rapporteur.

Si aucun État membre concerné n'est disposé à devenir rapporteur ou si plusieurs États membres concernés sont disposés à devenir rapporteur, l'État membre rapporteur est choisi moyennant un accord entre les États membres concernés compte tenu des recommandations visées à l'article 85, paragraphe 2, point c).

Si aucun accord n'est conclu entre les États membres concernés, c'est l'État membre proposé qui devient rapporteur.

L'État membre rapporteur fait savoir au promoteur et aux autres États membres concernés qu'il est l'État membre rappor­ teur, par l'intermédiaire du portail de l'Union, dans un délai de six jours à compter du dépôt du dossier de demande.

2. Lorsque le dossier de demande est déposé en vue d'un essai clinique à faible niveau d'intervention dans lequel l'utili­ sation d'un médicament expérimental n'est pas conforme aux conditions de l'autorisation de mise sur le marché, mais que l'utilisation de ce médicament est fondée sur des données probantes et est étayée par des publications scientifiques concernant sa sécurité et son efficacité, le promoteur propose comme État membre rapporteur l'un des États membres concernés, dans lequel l'utilisation constitue un traitement fondé sur des données probantes.

3. Dans un délai de dix jours à compter du dépôt du dossier de demande, l'État membre rapporteur valide la demande, en tenant compte des observations formulées par les autres États membres concernés, et fait savoir au promo­ teur par l'intermédiaire du portail de l'Union:

a) si l'essai clinique faisant l'objet de la demande entre dans le champ d'application du présent règlement;

b) si le dossier de demande est complet conformément à l'annexe I.

Les États membres concernés peuvent communiquer à l'État membre rapporteur toute observation concernant la valida­ tion de la demande dans un délai de sept jours à compter du dépôt du dossier de demande.

4. Si l'État membre rapporteur n'a pas informé le promoteur dans le délai visé au premier alinéa du paragraphe 3, l'essai clinique sollicité est réputé entrer dans le champ d'application du présent règlement et le dossier de demande est réputé complet.

5. Si l'État membre rapporteur, compte tenu des observations formulées par les autres États membres concernés, estime que le dossier de demande n'est pas complet ou que l'essai clinique sollicité n'entre pas dans le champ d'applica­ tion du présent règlement, il en informe le promoteur par l'intermédiaire du portail de l'Union et l'invite à formuler ses observations sur la demande ou à compléter le dossier de demande par l'intermédiaire du portail de l'Union dans un délai maximal de dix jours.

Dans un délai de cinq jours à compter de la réception des observations ou du dossier de demande complété, l'État membre rapporteur fait savoir au promoteur si la demande satisfait ou non aux exigences énoncées au paragraphe 3, premier alinéa, points a) et b).

Si l'État membre rapporteur n'informe pas le promoteur dans le délai visé au deuxième alinéa, l'essai clinique sollicité est réputé entrer dans le champ d'application du présent règlement et le dossier de demande est réputé complet.

Si le promoteur ne formule pas d'observations ou ne complète pas le dossier de demande dans le délai visé au premier alinéa, la demande est réputée caduque dans tous les États membres concernés.

6. Aux fins du présent chapitre, la date à laquelle le promoteur est informé conformément au paragraphe 3 ou au paragraphe 5 correspond à la date de validation de la demande. Si le promoteur n'est pas informé, la date de validation correspond au dernier jour des délais respectifs visés aux paragraphes 3 et 5.

27.5.2014 L 158/15Journal officiel de l'Union européenneFR

Article 6

Rapport d'évaluation — Aspects relevant de la partie I

1. L'État membre rapporteur évalue la demande au regard des aspects suivants:

a) la question de savoir si l'essai clinique est bien un essai clinique à faible niveau d'intervention, lorsque le promoteur le présente comme tel;

b) la conformité au chapitre V en ce qui concerne:

i) les bénéfices escomptés sur le plan thérapeutique et de la santé publique, en tenant compte de tous les éléments suivants:

— les caractéristiques des médicaments expérimentaux et les informations relatives à ces médicaments,

— la pertinence de l'essai clinique, y compris la représentativité des groupes de participants à l'essai clinique par rapport à la population à traiter ou, à défaut, des explications et des justifications fournies conformément à l'annexe I, paragraphe 17, point y), du présent règlement; l'état actuel des connaissances scientifiques; le fait que l'essai clinique ait été recommandé ou imposé par les autorités réglementaires chargées de l'évaluation et de l'autorisation de mise sur le marché de médicaments; et, le cas échéant, tout avis formulé par le comité pédiatrique sur un plan d'investigation pédiatrique conformément au règlement (CE) no 1901/2006 du Parle­ ment européen et du Conseil (1),

— la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors de l'essai clinique, au vu des modalités statistiques, de la conception de l'essai clinique et de la méthodologie (y compris la taille et la randomisation de l'échantillon, le comparateur et les critères d'évaluation);

ii) les risques et les inconvénients pour le participant, en tenant compte de tous les éléments suivants:

— les caractéristiques des médicaments expérimentaux et auxiliaires et les connaissances relatives à ces médica­ ments,

— les caractéristiques de l'intervention comparées à une pratique clinique normale,

— les mesures de sécurité, y compris les dispositions relatives aux mesures de minimisation des risques, au suivi, aux notifications de sécurité et au plan de sécurité,

— les risques pour la santé du participant qui résultent de la condition médicale pour laquelle le médicament expérimental fait l'objet de l'investigation;

c) la conformité avec les exigences fixées au chapitre IX en matière de fabrication et d'importation de médicaments expérimentaux et auxiliaires;

d) la conformité avec les exigences d'étiquetage fixées au chapitre X;

e) le caractère exhaustif et approprié de la brochure pour l'investigateur.

2. L'État membre rapporteur élabore un rapport d'évaluation. L'évaluation des aspects visés au paragraphe 1 constitue la partie I du rapport d'évaluation.

3. Le rapport d'évaluation comporte l'une des conclusions suivantes relatives aux aspects abordés dans la partie I du rapport d'évaluation:

a) la conduite de l'essai clinique est acceptable au vu des exigences fixées dans le présent règlement;

b) la conduite de l'essai clinique est acceptable au vu des exigences fixées dans le présent règlement, sous réserve du respect de conditions spécifiques explicitement citées dans cette conclusion; ou

c) la conduite de l'essai clinique n'est pas acceptable au vu des exigences fixées dans le présent règlement.

4. L'État membre rapporteur transmet, par l'intermédiaire du portail de l'Union, la partie I finale du rapport d'évalua­ tion, y compris sa conclusion, au promoteur et aux autres États membres concernés, dans un délai de quarante-cinq jours à compter de la date de validation.

27.5.2014L 158/16 Journal officiel de l'Union européenneFR

(1) Règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique, modifiant le règlement (CEE) no 1768/92, les directives 2001/20/CE et 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) no 726/2004 (JO L 378 du 27.11.2006, p. 1).

5. Pour les essais cliniques faisant intervenir plus d'un État membre, le processus d'évaluation comprend trois phases:

a) une phase d'évaluation initiale réalisée par l'État membre rapporteur dans un délai de vingt-six jours à compter de la date de validation;

b) une phase d'examen coordonné réalisée dans un délai de douze jours à compter de la fin de la phase d'évaluation initiale, faisant intervenir tous les États membres concernés;

c) une phase de consolidation réalisée par l'État membre rapporteur dans un délai de sept jours à compter de la fin de la phase d'examen coordonné.

Pendant la phase d'évaluation initiale, l'État membre rapporteur élabore un projet de partie I du rapport d'évaluation et le fait parvenir à tous les autres États membres concernés.

Pendant la phase d'examen coordonné, tous les États membres concernés examinent conjointement la demande sur la base du projet de partie I du rapport d'évaluation et mettent en commun leurs éventuelles observations concernant la demande.

Pendant la phase de consolidation, l'État membre rapporteur tient dûment compte des observations des autres États membres concernés pour la finalisation de la partie I du rapport d'évaluation et consigne la façon dont toutes ces obser­ vations ont été traitées. L'État membre rapporteur transmet la partie I finale du rapport d'évaluation au promoteur et aux autres États membres concernés dans le délai visé au paragraphe 4.

6. Aux fins du présent chapitre, la date de transmission de la partie I finale du rapport d'évaluation au promoteur et aux autres États membres concernés est la date de rapport.

7. L'État membre rapporteur peut également prolonger le délai visé au paragraphe 4 de cinquante jours supplémen­ taires pour des essais cliniques faisant intervenir un médicament expérimental de thérapie innovante ou des médicaments au sens du point 1 de l'annexe du règlement (CE) no 726/2004, afin de permettre la consultation d'experts. Dans un tel cas, les délais visés aux paragraphes 5 et 8 du présent article s'appliquent mutatis mutandis.

8. Seul l'État membre rapporteur peut, entre la date de validation et la date de rapport, demander au promoteur de fournir des informations complémentaires, sur la base des observations visées au paragraphe 5.

Pour obtenir ces informations complémentaires du promoteur et les examiner conformément aux troisième et quatrième alinéas, l'État membre rapporteur peut prolonger le délai visé au paragraphe 4 de trente et un jours au maximum.

Le promoteur communique les informations complémentaires demandées dans le délai déterminé par l'État membre rapporteur, qui ne dépasse pas douze jours à compter de la réception de la demande y afférente.

Après réception des informations complémentaires, les États membres concernés examinent conjointement toute infor­ mation complémentaire fournie par le promoteur de même que la demande originale et mettent en commun leurs éven­ tuelles observations concernant la demande. L'examen coordonné a lieu dans un délai de douze jours au maximum à compter de la réception des informations complémentaires et la consolidation qui s'ensuit a lieu dans un délai de sept jours au maximum à compter de la fin de l'examen coordonné. L'État membre rapporteur tient dûment compte des observations des États membres concernés pour la finalisation de la partie I du rapport d'évaluation et consigne la façon dont toutes ces observations ont été traitées.

Si le promoteur ne fournit pas d'informations complémentaires dans le délai fixé par l'État membre rapporteur confor­ mément au troisième alinéa, la demande est réputée caduque dans tous les États membres concernés.

La demande d'informations complémentaires et les informations elles-mêmes sont transmises par l'intermédiaire du portail de l'Union.

Article 7

Rapport d'évaluation — Aspects relevant de la partie II

1. Chaque État membre concerné évalue, pour son territoire, la demande au regard des aspects suivants:

a) la conformité avec les exigences relatives au consentement éclairé fixées au chapitre V;

b) la conformité des modalités de rétribution ou d'indemnisation des participants avec les exigences fixées au chapitre V et des investigateurs;

27.5.2014 L 158/17Journal officiel de l'Union européenneFR

c) la conformité des modalités de recrutement des participants avec les exigences fixées au chapitre V;

d) la conformité avec la directive 95/46/CE;

e) la conformité avec l'article 49;

f) la conformité avec l'article 50;

g) la conformité avec l'article 76;

h) la conformité avec les règles applicables en matière de collecte, de conservation et d'utilisation future des échantillons biologiques du participant.

L'évaluation des aspects visés au premier alinéa constitue la partie II du rapport d'évaluation.

2. Chaque État membre concerné conclut son évaluation dans un délai de quarante-cinq jours à compter de la date de validation et soumet, par l'intermédiaire du portail de l'Union, la partie II du rapport d'évaluation, y compris la conclu­ sion y afférente, au promoteur.

Dans le délai visé au premier alinéa uniquement, chaque État membre concerné peut, pour des raisons justifiées, demander au promoteur de fournir des informations complémentaires sur les aspects visés au paragraphe 1.

3. Pour obtenir les informations complémentaires visées au paragraphe 2, second alinéa, du promoteur et les examiner conformément aux deuxième et troisième alinéas, l'État membre concerné peut prolonger le délai visé au para­ graphe 2, premier alinéa, de trente et un jours au maximum.

Le promoteur communique les informations complémentaires demandées dans le délai déterminé par l'État membre concerné, qui ne dépasse pas douze jours à compter de la réception de la demande.

Après réception des informations complémentaires, l'État membre concerné conclut son évaluation dans un délai de dix- neuf jours au maximum.

Si le promoteur ne fournit pas d'informations complémentaires dans le délai déterminé par l'État membre concerné conformément au deuxième alinéa, la demande est réputée caduque dans cet État membre concerné.

La demande d'informations complémentaires et les informations complémentaires elles-mêmes sont transmises par l'in­ termédiaire du portail de l'Union.

Article 8

Décision relative à l'essai clinique

1. Chaque État membre concerné fait savoir au promoteur, par l'intermédiaire du portail de l'Union, si l'essai clinique est autorisé, s'il est autorisé sous conditions ou si l'autorisation est rejetée.

La notification est effectuée sous la forme d'une décision unique dans un délai de cinq jours à compter de la date de rapport ou du dernier jour de l'évaluation visée à l'article 7, la date la plus tardive étant retenue.

Une autorisation d'essai clinique sous conditions est limitée à des conditions qui, de par leur nature, ne peuvent être respectées au moment de ladite autorisation.

2. Lorsque l'État membre rapporteur parvient à la conclusion que, pour ce qui concerne la partie I du rapport d'éva­ luation, la conduite de l'essai clinique est acceptable, ou acceptable sous réserve du respect de conditions spécifiques, cette conclusion est réputée être la conclusion de l'État membre concerné.

Nonobstant le premier alinéa, un État membre concerné peut contester la conclusion de l'État membre rapporteur pour ce qui concerne la partie I du rapport d'évaluation, uniquement pour les raisons suivantes:

a) lorsqu'il considère que la participation à l'essai clinique entraînerait pour le participant un traitement de qualité infé­ rieure à la pratique clinique normale dans l'État membre concerné;

b) en cas de violation de son droit national visé à l'article 90;

c) en cas d'observations relatives à la sécurité des participants ainsi qu'à la fiabilité et à la robustesse des données soumises au titre de l'article 6, paragraphe 5 ou 8.

27.5.2014L 158/18 Journal officiel de l'Union européenneFR

Si un État membre concerné conteste la conclusion en vertu du deuxième alinéa, il communique son désaccord, auquel est jointe une justification détaillée, à la Commission, à l'ensemble des États membres et au promoteur par l'intermédiaire du portail de l'Union.

3. Si, en ce qui concerne les aspects couverts par la partie I du rapport d'évaluation, l'essai clinique est acceptable, ou acceptable sous réserve de conditions spécifiques, l'État membre concerné joint à la décision sa conclusion sur la partie II du rapport d'évaluation.

4. Un État membre concerné refuse d'autoriser un essai clinique s'il est en désaccord avec la partie I du rapport d'éva­ luation de l'État membre rapporteur pour l'un des motifs visés au paragraphe 2, deuxième alinéa, ou s'il estime, pour des raisons dûment justifiées, que les aspects traités dans la partie II du rapport d'évaluation ne sont pas respectés, ou lors­ qu'un comité d'éthique a émis un avis défavorable qui, conformément au droit de l'État membre concerné, est valable pour l'ensemble dudit État membre. Ledit État membre prévoit une procédure d'appel pour un tel refus.

5. Lorsque la conclusion de l'État membre rapporteur concernant la partie I du rapport d'évaluation est que l'essai clinique n'est pas acceptable, cette conclusion est réputée être la conclusion de tous les États membres concernés.

6. Si l'État membre concerné n'a pas notifié sa décision au promoteur dans les délais pertinents visés au paragraphe 1, la conclusion sur la partie I du rapport d'évaluation est réputée être la décision de l'État membre concerné relative à la demande d'autorisation de l'essai clinique.

7. Les États membres concernés ne demandent pas d'informations complémentaires concernant les aspects traités dans la partie I du rapport d'évaluation au promoteur après la date de rapport.

8. Aux fins du présent chapitre, la date de notification est la date à laquelle la décision visée au paragraphe 1 est noti­ fiée au promoteur. Si le promoteur n'est pas informé conformément au paragraphe 1, la date de notification est réputée être le dernier jour du délai prévu au paragraphe 1.

9. Si aucun participant n'a été inclus dans l'essai clinique dans un État membre concerné dans un délai de deux ans à compter de la date de notification de l'autorisation, l'autorisation expire dans ledit État membre concerné, à moins qu'une prolongation, sur demande du promoteur, n'ait été approuvée conformément à la procédure énoncée au chapitre III.

Article 9

Personnes chargées de l'évaluation de la demande

1. Les États membres veillent à ce que les personnes chargées de valider et d'évaluer la demande ne soient pas dans une situation de conflits d'intérêts, soient indépendantes du promoteur, du site d'essai clinique ainsi que des investiga­ teurs participant à l'essai clinique et des personnes finançant l'essai clinique, et soient libres de toute autre influence injustifiée.

Pour garantir l'indépendance et la transparence, les États membres veillent à ce que les personnes chargées de la recevabi­ lité et de l'évaluation de la demande au regard des aspects traités dans les parties I et II du rapport d'évaluation n'aient pas d'intérêts financiers ou personnels qui pourraient nuire à leur impartialité. Ces personnes font chaque année une déclaration de leurs intérêts financiers.

2. Les États membres veillent à ce que l'évaluation soit menée conjointement par un nombre raisonnable de personnes possédant collectivement les qualifications et l'expérience nécessaires.

3. Au moins une personne profane participe à l'évaluation.

Article 10

Considérations particulières pour les populations vulnérables

1. Lorsque les participants sont mineurs, la demande d'autorisation d'essai clinique est évaluée de façon particulière­ ment attentive sur la base d'une expertise pédiatrique ou de consultations sur des questions cliniques, éthiques et psycho­ sociales dans le domaine de la pédiatrie.

27.5.2014 L 158/19Journal officiel de l'Union européenneFR

2. Lorsque les participants sont des participants incapables, la demande d'autorisation d'essai clinique est évaluée de façon particulièrement attentive à partir des connaissances relatives à la maladie et à la population de patients concer­ nées ou de consultations sur des questions cliniques, éthiques et psychosociales liées à la maladie et à la population de patients concernées.

3. Lorsque les participants sont des femmes enceintes ou allaitantes, la demande d'autorisation d'essai clinique est évaluée de façon particulièrement attentive à partir des connaissances relatives à la condition médicale concernée et à la population que représente le participant concerné.

4. Si, conformément au protocole, un essai clinique prévoit la participation de groupes ou de sous-groupes spécifi­ ques de participants, le cas échéant, la demande d'autorisation de cet essai clinique est évaluée de façon particulièrement attentive à partir des connaissances relatives à la population que représentent les participants concernés.

5. S'il s'agit d'une demande d'autorisation d'un essai clinique visé à l'article 35, une attention particulière est accordée aux conditions dans lesquelles s'effectue l'essai clinique.

Article 11

Dépôt et évaluation de demandes limitées aux aspects relevant de la partie I ou de la partie II du rapport d'éva­ luation

À la demande du promoteur, la demande d'autorisation d'un essai clinique, son évaluation et la conclusion y afférente sont limitées aux aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation.

Après notification de la conclusion relative aux aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation, le promoteur peut, dans un délai de deux ans, déposer une demande d'autorisation limitée aux aspects relevant de la partie II du rapport d'évaluation. Dans cette demande, le promoteur déclare qu'il n'a pas connaissance de nouvelles informations scientifiques substantielles qui changeraient la validité d'un quelconque élément présenté dans la demande en ce qui concerne les aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation. Cette demande est alors évaluée conformément à l'article 7, et l'État membre concerné notifie sa décision relative à l'essai clinique conformément à l'article 8. Dans les États membres où le promoteur ne demande pas d'autorisation limitée aux aspects relevant de la partie II du rapport d'évaluation dans un délai de deux ans, la demande relative aux aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation est réputée caduque.

Article 12

Retrait

Le promoteur peut retirer sa demande à tout moment jusqu'à la date de rapport. Dans ce cas, la demande ne peut être retirée que pour l'ensemble des États membres concernés. Les motifs du retrait sont communiqués par l'intermédiaire du portail de l'Union.

Article 13

Nouveau dépôt

Le présent chapitre ne préjuge pas de la possibilité offerte au promoteur, après le rejet ou le retrait d'une demande d'au­ torisation, de déposer de nouveau une demande d'autorisation à n'importe quel État membre concerné dans lequel il envisage de conduire l'essai clinique. Cette demande est réputée être une nouvelle demande d'autorisation pour un autre essai clinique.

Article 14

Élargissement ultérieur à un autre État membre concerné

1. Si le promoteur souhaite étendre un essai clinique autorisé à un autre État membre (ci-après dénommé «nouvel État membre concerné»), il dépose un dossier de demande auprès dudit État membre par l'intermédiaire du portail de l'Union.

Le dossier de demande ne peut être déposé qu'après la date de notification de la décision d'autorisation initiale.

2. L'État membre rapporteur du dossier de demande visé au paragraphe 1 est l'État membre rapporteur de la procé­ dure d'autorisation initiale.

27.5.2014L 158/20 Journal officiel de l'Union européenneFR

3. Par l'intermédiaire du portail de l'Union, le nouvel État membre concerné notifie au promoteur, sous la forme d'une décision unique, l'autorisation d'essai clinique, l'autorisation sous conditions ou le rejet de l'autorisation, dans un délai de cinquante-deux jours à compter de la date de dépôt du dossier de demande visé au paragraphe 1.

Une autorisation d'un essai clinique sous conditions est limitée à des conditions qui, de par leur nature, ne peuvent être respectées au moment de ladite autorisation.

4. Lorsque l'État membre rapporteur parvient à la conclusion que, pour ce qui concerne la partie I du rapport d'éva­ luation, la conduite de l'essai clinique est acceptable, ou acceptable sous réserve de conditions spécifiques, cette conclu­ sion est réputée être la conclusion du nouvel État membre concerné.

Nonobstant le premier alinéa, un nouvel État membre concerné peut contester la conclusion de l'État membre rapporteur en ce qui concerne la partie I du rapport d'évaluation, uniquement pour les raisons suivantes:

a) lorsqu'il considère que cette participation à l'essai clinique entraînerait pour le participant un traitement de qualité inférieure à la pratique clinique normale dans l'État membre concerné;

b) en cas de violation de son droit national visé à l'article 90;

c) en cas d'observations relatives à la sécurité des participants ainsi qu'à la fiabilité et à la robustesse des données soumises au titre du paragraphe 5 ou du paragraphe 6.

Si un nouvel État membre concerné conteste la conclusion en vertu du deuxième alinéa, il communique son désaccord, en y joignant une justification détaillée, à la Commission, à l'ensemble des États membres et au promoteur par l'intermé­ diaire du portail de l'Union.

5. Entre la date de dépôt du dossier de demande visé au paragraphe 1 et cinq jours avant l'expiration du délai visé au paragraphe 3, le nouvel État membre concerné peut transmettre à l'État membre rapporteur et aux autres États membres concernés d'éventuelles observations en rapport avec la demande par l'intermédiaire du portail de l'Union.

6. Seul l'État membre rapporteur peut, entre la date de dépôt du dossier de demande visé au paragraphe 1 et l'expira­ tion du délai visé au paragraphe 3, demander au promoteur de fournir des informations complémentaires sur les aspects traités dans la partie I du rapport d'évaluation, en tenant compte des observations visées au paragraphe 5.

Pour obtenir ces informations complémentaires du promoteur et les examiner conformément aux troisième et quatrième alinéas, l'État membre rapporteur peut prolonger le délai visé au paragraphe 3, premier alinéa, de trente et un jours au maximum.

Le promoteur communique les informations complémentaires demandées dans le délai déterminé par l'État membre rapporteur, qui ne dépasse pas douze jours à compter de la réception de la demande.

Après réception des informations complémentaires, le nouvel État membre concerné ainsi que tous les autres États membres concernés et l'État membre rapporteur examinent conjointement toute information complémentaire fournie par le promoteur, de même que la demande originale, et mettent en commun leurs éventuelles observations concernant la demande. L'examen coordonné a lieu dans un délai de douze jours au maximum à compter de la réception des infor­ mations complémentaires, et la consolidation qui s'ensuit a lieu dans un délai maximum de sept jours à compter de la fin de l'examen coordonné. L'État membre rapporteur tient dûment compte des observations des États membres concernés et consigne la façon dont toutes ces observations ont été traitées.

Si le promoteur ne fournit pas d'informations complémentaires dans le délai déterminé par l'État membre rapporteur conformément au troisième alinéa, la demande est réputée caduque dans le nouvel État membre concerné.

La demande d'informations complémentaires et les informations elles-mêmes sont transmises par l'intermédiaire du portail de l'Union.

7. Le nouvel État membre concerné évalue, pour son territoire, les aspects traités dans la partie II du rapport d'évalua­ tion dans le délai visé au paragraphe 3 et soumet, par l'intermédiaire du portail de l'Union, la partie II du rapport d'éva­ luation, y compris sa conclusion, au promoteur. Dans ce délai, il peut, pour des raisons justifiées, demander au promo­ teur de fournir des informations complémentaires sur les aspects traités dans la partie II du rapport d'évaluation, en ce qui concerne son territoire.

27.5.2014 L 158/21Journal officiel de l'Union européenneFR

8. Pour obtenir les informations complémentaires visées au paragraphe 7 du promoteur et les examiner conformé­ ment aux deuxième et troisième alinéas, le nouvel État membre concerné peut prolonger le délai visé au paragraphe 7 de trente et un jours au maximum.

Le promoteur communique les informations complémentaires demandées dans le délai déterminé par le nouvel État membre concerné, qui ne dépasse pas douze jours à compter de la réception de la demande.

Après réception des informations complémentaires, l'État membre concerné conclut son évaluation dans un délai maximum de dix-neuf jours.

Si le promoteur ne fournit pas d'informations complémentaires dans le délai déterminé par le nouvel État membre concerné conformément au deuxième alinéa, la demande est réputée caduque dans le nouvel État membre concerné.

La demande d'informations complémentaires et les informations complémentaires elles-mêmes sont transmises par l'in­ termédiaire du portail de l'Union.

9. Si, en ce qui concerne les aspects couverts par la partie I du rapport d'évaluation, la conduite de l'essai clinique est acceptable, ou acceptable sous réserve de conditions spécifiques, le nouvel État membre concerné joint à la décision sa conclusion sur la partie II du rapport d'évaluation.

10. Le nouvel État membre concerné refuse d'autoriser l'essai clinique s'il n'accepte pas la conclusion de l'État membre rapporteur en ce qui concerne la partie I du rapport d'évaluation pour l'un des motifs visés au paragraphe 4, deuxième alinéa, du présent article ou s'il estime, pour des raisons dûment justifiées, que les aspects traités dans la partie II du rapport d'évaluation ne sont pas respectés ou lorsqu'un comité d'éthique a émis un avis défavorable qui, conformément au droit du nouvel État membre concerné, est valable pour l'ensemble dudit nouvel État membre. Ledit nouvel État membre concerné prévoit une procédure d'appel pour un tel refus.

11. Lorsque le nouvel État membre concerné n'a pas notifié sa décision au promoteur dans le délai visé au para­ graphe 3, ou dans le cas où ce délai a été prolongé conformément au paragraphe 6 ou au paragraphe 8 lorsque ledit nouvel État membre concerné n'a pas notifié sa décision au promoteur dans le délai supplémentaire, la conclusion sur la partie I du rapport d'évaluation est réputée être la décision dudit nouvel État membre concerné relative à la demande d'autorisation de l'essai clinique.

12. Le promoteur ne dépose pas de dossier de demande conformément au présent article si une procédure énoncée au chapitre III est en cours pour l'essai clinique concerné.

CHAPITRE III

PROCÉDURE D'AUTORISATION DE MODIFICATION SUBSTANTIELLE D'UN ESSAI CLINIQUE

Article 15

Principes généraux

Une modification substantielle, y compris l'ajout d'un site d'essai clinique ou le changement d'un investigateur principal sur le site d'essai clinique, ne peut être effectuée que si elle est approuvée conformément à la procédure établie dans le présent chapitre.

Article 16

Dépôt d'une demande

Pour obtenir une autorisation, le promoteur dépose un dossier de demande auprès des États membres concernés par l'in­ termédiaire du portail de l'Union.

Article 17

Validation d'une demande d'autorisation de modification substantielle d'un aspect relevant de la partie I du rapport d'évaluation

1. L'État membre rapporteur de l'autorisation de modification substantielle est l'État membre rapporteur de la procé­ dure d'autorisation initiale.

27.5.2014L 158/22 Journal officiel de l'Union européenneFR

Les États membres concernés peuvent communiquer à l'État membre rapporteur toute observation pertinente pour la validation de la demande de modification substantielle dans un délai de cinq jours à compter du dépôt du dossier de demande.

2. Dans un délai de six jours à compter du dépôt du dossier de demande, l'État membre rapporteur valide la demande, en tenant compte des observations formulées par les autres États membres concernés, et fait savoir au promo­ teur par l'intermédiaire du portail de l'Union:

a) si la modification substantielle porte sur un aspect relevant de la partie I du rapport d'évaluation;

b) si le dossier de demande est complet conformément à l'annexe II.

3. Si l'État membre rapporteur n'informe pas le promoteur dans le délai visé au paragraphe 2, la modification substantielle sollicitée est réputée se rapporter à un aspect relevant de la partie I du rapport d'évaluation et le dossier de demande est réputé complet.

4. Si l'État membre rapporteur, tenant compte des observations formulées par les autres États membres concernés, estime que la demande ne se rapporte par à un aspect relevant de la partie I du rapport d'évaluation ou que le dossier de demande n'est pas complet, il en informe le promoteur par l'intermédiaire du portail de l'Union et l'invite à formuler ses observations sur la demande ou à compléter le dossier de demande par l'intermédiaire du portail de l'Union dans un délai maximal de dix jours.

Dans un délai de cinq jours à compter de la réception des observations ou du dossier de demande complété, l'État membre rapporteur fait savoir au promoteur si la demande satisfait aux exigences prévues au paragraphe 2, points a) et b).

Si l'État membre rapporteur n'informe pas le promoteur dans le délai visé au deuxième alinéa, la modification substan­ tielle sollicitée est réputée se rapporter à un aspect relevant de la partie I du rapport d'évaluation et le dossier de demande est réputé complet.

Si le promoteur ne formule pas d'observations ou ne complète pas le dossier de demande dans le délai visé au premier alinéa, la demande est réputée caduque dans tous les États membres concernés.

5. Aux fins des articles 18, 19 et 22, la date à laquelle le promoteur est informé conformément au paragraphe 2 ou au paragraphe 4 correspond à la date de validation de la demande. Si le promoteur n'est pas informé, la date de valida­ tion correspond au dernier jour des délais respectifs visés aux paragraphes 2 et 4.

Article 18

Évaluation d'une modification substantielle portant sur un aspect relevant de la partie I du rapport d'évalua­ tion

1. L'État membre rapporteur évalue la demande concernant un aspect relevant de la partie I du rapport d'évaluation, y compris le fait de savoir si l'essai clinique demeurera un essai clinique à faible niveau d'intervention après sa modifica­ tion substantielle, et élabore un rapport d'évaluation.

2. Le rapport d'évaluation comporte l'une des conclusions suivantes relatives aux aspects traités dans la partie I du rapport d'évaluation:

a) la modification substantielle est acceptable au vu des exigences fixées dans le présent règlement;

b) la modification substantielle est acceptable au vu des exigences fixées dans le présent règlement, sous réserve du respect de conditions spécifiques explicitement citées dans la conclusion; ou

c) la modification substantielle n'est pas acceptable au vu des exigences fixées dans le présent règlement.

3. L'État membre rapporteur transmet le rapport d'évaluation final, par l'intermédiaire du portail de l'Union, y compris sa conclusion, au promoteur et aux autres États membres concernés dans un délai de trente-huit jours à compter de la date de validation.

Aux fins du présent article et des articles 19 et 23, la date de rapport est la date de transmission du rapport d'évaluation final au promoteur et aux autres États membres concernés.

27.5.2014 L 158/23Journal officiel de l'Union européenneFR

4. Pour les essais cliniques impliquant plus d'un État membre, le processus d'évaluation d'une modification substan­ tielle comprend trois phases:

a) une phase d'évaluation initiale réalisée par l'État membre rapporteur dans un délai de dix-neuf jours à compter de la date de validation;

b) une phase d'examen coordonné réalisée dans un délai de douze jours à compter de la fin de la phase d'évaluation initiale, impliquant tous les États membres concernés; et

c) une phase de consolidation accomplie par l'État membre rapporteur dans un délai de sept jours à compter de la fin de la phase d'examen coordonné.

Pendant la phase d'évaluation initiale, l'État membre rapporteur élabore un projet de rapport d'évaluation et le diffuse parmi tous les États membres concernés.

Pendant la phase d'examen coordonné, tous les États membres concernés examinent conjointement la demande sur la base du projet de rapport d'évaluation et mettent en commun leurs éventuelles observations concernant la demande.

Pendant la phase de consolidation, l'État membre rapporteur tient dûment compte des observations des autres États membres concernés pour la finalisation du rapport d'évaluation et consigne la façon dont toutes ces observations ont été traitées. L'État membre rapporteur présente le rapport d'évaluation final au promoteur et à tous les autres États membres concernés au plus tard à la date de rapport.

5. L'État membre rapporteur peut prolonger le délai visé au paragraphe 3 de cinquante jours supplémentaires pour des essais cliniques impliquant un médicament expérimental de thérapie innovante ou un médicament visé au point 1 de l'annexe du règlement (CE) no 726/2004, afin de permettre la consultation d'experts. Dans un tel cas, les délais visés aux paragraphes 4 et 6 du présent article s'appliquent mutatis mutandis.

6. Seul l'État membre rapporteur peut, entre la date de validation et la date de rapport, demander au promoteur de fournir des informations complémentaires, sur la base des observations visées au paragraphe 4.

Pour obtenir ces informations complémentaires du promoteur et les examiner conformément aux troisième et quatrième alinéas, l'État membre rapporteur peut prolonger le délai visé au paragraphe 3, premier alinéa, de trente et un jours au maximum.

Le promoteur communique les informations complémentaires demandées dans le délai déterminé par l'État membre rapporteur, qui ne dépasse pas douze jours à compter de la réception de la demande.

Après réception des informations complémentaires, les États membres concernés examinent conjointement toute infor­ mation complémentaire fournie par le promoteur de même que la demande originale et mettent en commun leurs éven­ tuelles observations concernant la demande. L'examen coordonné a lieu dans un délai de douze jours au maximum à compter de la réception des informations complémentaires et la consolidation qui s'ensuit a lieu dans un délai maximum de sept jours à compter de la fin de l'examen coordonné. L'État membre rapporteur tient dûment compte des observa­ tions des autres États membres concernés pour la finalisation du rapport d'évaluation et consigne la façon dont toutes ces observations ont été traitées.

Si le promoteur ne fournit pas d'informations complémentaires dans le délai déterminé par l'État membre rapporteur conformément au troisième alinéa, la demande est réputée caduque dans tous les États membres concernés.

La demande d'informations complémentaires et les informations complémentaires elles-mêmes sont transmises par l'in­ termédiaire du portail de l'Union.

Article 19

Décision relative à la modification substantielle d'un aspect relevant de la partie I du rapport d'évaluation

1. Chaque État membre concerné notifie au promoteur, par l'intermédiaire du portail de l'Union, l'autorisation de modification substantielle, l'autorisation sous conditions ou le rejet de l'autorisation.

La notification est effectuée sous la forme d'une décision unique dans un délai de cinq jours à compter de la date de rapport.

27.5.2014L 158/24 Journal officiel de l'Union européenneFR

Une autorisation de modification substantielle sous conditions est limitée à des conditions qui, de par leur nature, ne peuvent être respectées au moment de ladite autorisation.

2. Si l'État membre rapporteur conclut que la modification substantielle est acceptable ou acceptable sous réserve de conditions spécifiques, cette conclusion est réputée être la conclusion de l'État membre concerné.

Nonobstant le premier alinéa, un État membre concerné peut contester cette conclusion de l'État membre rapporteur, pour les raisons suivantes uniquement:

a) lorsqu'il considère que la participation à l'essai clinique entraînerait pour le participant un traitement de qualité infé­ rieure à la pratique clinique normale dans ledit État membre concerné;

b) en cas de violation de son droit national visé à l'article 90;

c) en cas d'observations relatives à la sécurité des participants ainsi qu'à la fiabilité et à la robustesse des données soumises au titre de l'article 18, paragraphe 4 ou 6.

Si l'État membre concerné conteste la conclusion en vertu du deuxième alinéa, il communique son désaccord, auquel est jointe une justification détaillée, à la Commission, à l'ensemble des États membres et au promoteur par l'intermédiaire du portail de l'Union.

Un État membre concerné refuse d'autoriser une modification substantielle s'il est en désaccord avec la conclusion de l'État membre rapporteur en ce qui concerne la partie I du rapport d'évaluation pour l'un des motifs visés au deuxième alinéa ou lorsqu'un comité d'éthique a émis un avis négatif qui, conformément au droit dudit État membre concerné, est valable pour l'ensemble dudit État membre. Ledit État membre prévoit une procédure d'appel pour un tel refus.

3. Lorsque l'État membre rapporteur parvient à la conclusion que, pour ce qui concerne la modification substantielle d'aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation, la modification substantielle n'est pas acceptable, cette conclu­ sion est réputée être la conclusion de tous les États membres concernés.

4. Si l'État membre concerné ne notifie pas sa décision au promoteur dans les délais visés au paragraphe 1, la conclu­ sion du rapport d'évaluation est réputée être la décision de l'État membre concerné relative à la demande d'autorisation de modification substantielle.

Article 20

Validation, évaluation et décision relatives à une modification substantielle d'un aspect relevant de la partie II du rapport d'évaluation

1. Dans un délai de six jours à compter du dépôt du dossier de demande, l'État membre concerné fait savoir au promoteur par l'intermédiaire du portail de l'Union:

a) si la modification substantielle porte sur un aspect relevant de la partie II du rapport d'évaluation; et

b) si le dossier de demande est complet conformément à l'annexe II.

2. Si l'État membre concerné n'informe pas le promoteur dans le délai visé au paragraphe 1, la modification substan­ tielle sollicitée est réputée concerner un aspect relevant de la partie II du rapport d'évaluation et le dossier de demande est réputé complet.

3. Si l'État membre concerné estime que la modification substantielle ne porte pas sur un aspect relevant de la partie II du rapport d'évaluation ou que le dossier de demande n'est pas complet, il en informe le promoteur par l'intermédiaire du portail de l'Union et lui fixe un délai maximal de dix jours pour formuler ses observations sur la demande ou compléter la demande par l'intermédiaire du portail de l'Union.

Dans un délai de cinq jours à compter de la réception des observations ou du dossier de demande complété, l'État membre rapporteur fait savoir au promoteur si la demande satisfait aux exigences énoncées au paragraphe 1, points a) et b).

27.5.2014 L 158/25Journal officiel de l'Union européenneFR

Si l'État membre concerné n'informe par le promoteur dans le délai visé au deuxième alinéa, la modification substantielle sollicitée est réputée concerner un aspect relevant de la partie II du rapport d'évaluation et le dossier de demande est réputé complet.

Si le promoteur ne formule pas d'observations et ne complète pas le dossier de demande dans le délai visé au premier alinéa, la demande est réputée caduque dans l'État membre concerné.

4. Aux fins du présent article, la date à laquelle le promoteur est informé conformément au paragraphe 1 ou au para­ graphe 3 correspond à la date de validation de la demande. Si le promoteur n'est pas informé, la date de validation correspond au dernier jour des délais respectifs visés aux paragraphes 1 et 3.

5. L'État membre concerné évalue la demande et notifie au promoteur, par l'intermédiaire du portail de l'Union, la partie II du rapport d'évaluation, y compris sa conclusion et la décision en ce qui concerne l'autorisation de modification substantielle, l'autorisation sous conditions ou le rejet de l'autorisation.

La notification est effectuée sous la forme d'une décision unique dans un délai de trente-huit jours à compter de la date de validation.

Une autorisation de modification substantielle sous conditions est limitée à des conditions qui, de par leur nature, ne peuvent être respectées au moment de ladite autorisation.

6. Dans le délai visé au paragraphe 5, deuxième alinéa, l'État membre concerné peut, pour des raisons justifiées, demander au promoteur de fournir des informations complémentaires sur la modification substantielle, en ce qui concerne son territoire.

Pour obtenir ces informations complémentaires du promoteur et les examiner, l'État membre concerné peut prolonger le délai visé au paragraphe 5, deuxième alinéa, de trente et un jours au maximum.

Le promoteur communique les informations complémentaires demandées dans le délai déterminé par l'État membre concerné, qui ne dépasse pas douze jours à compter de la réception de la demande.

Après réception des informations complémentaires, l'État membre concerné conclut son évaluation dans un délai maximum de dix-neuf jours.

Si le promoteur ne fournit pas d'informations complémentaires dans le délai fixé par l'État membre concerné conformé­ ment au troisième alinéa, la demande est réputée caduque dans ledit État membre.

La demande d'informations complémentaires et les informations elles-mêmes sont transmises par l'intermédiaire du portail de l'Union.

7. Un État membre concerné refuse d'autoriser une modification substantielle s'il estime, pour des raisons dûment justifiées, que les aspects relevant de la partie II du rapport d'évaluation ne sont pas respectés ou lorsqu'un comité d'éthique a émis un avis défavorable qui, conformément au droit dudit État membre concerné, est valable pour l'en­ semble dudit État membre. Ledit État membre prévoit une procédure d'appel pour un tel refus.

8. Si l'État membre concerné ne notifie pas sa décision au promoteur dans les délais visés aux paragraphes 5 et 6, la modification substantielle est réputée autorisée dans ledit État membre.

Article 21

Modification substantielle d'aspects relevant des parties I et II du rapport d'évaluation

1. Si une modification substantielle porte sur des aspects relevant des parties I et II du rapport d'évaluation, la demande d'autorisation de ladite modification substantielle est validée conformément à l'article 17.

2. Les aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation sont évalués conformément à l'article 18 et les aspects relevant de la partie II, conformément à l'article 22.

27.5.2014L 158/26 Journal officiel de l'Union européenneFR

Article 22

Évaluation d'une modification substantielle d'aspects relevant des parties I et II du rapport d'évaluation — Évaluation des aspects relevant de la partie II du rapport d'évaluation

1. Chaque État membre concerné évalue, pour son propre territoire, les aspects de la modification substantielle rele­ vant de la partie II du rapport d'évaluation et soumet ce rapport, y compris sa conclusion, au promoteur par l'intermé­ diaire du portail de l'Union dans un délai de trente-huit jours à compter de la date de validation.

2. Dans le délai visé au paragraphe 1, l'État membre concerné peut, pour des raisons justifiées, demander au promo­ teur de fournir des informations complémentaires sur la modification substantielle, en ce qui concerne son territoire.

3. Pour obtenir les informations complémentaires visées au paragraphe 2 du promoteur et les examiner conformé­ ment aux troisième et quatrième alinéas, l'État membre concerné peut prolonger le délai visé au paragraphe 1 de trente et un jours au maximum.

Le promoteur communique les informations complémentaires demandées dans le délai déterminé par l'État membre concerné, qui ne dépasse pas douze jours à compter de la réception de la demande.

Après réception des informations complémentaires, l'État membre concerné conclut son évaluation dans un délai maximum de dix-neuf jours.

Si le promoteur ne fournit pas d'informations complémentaires dans le délai déterminé par l'État membre concerné conformément au deuxième alinéa, la demande est réputée caduque dans ledit État membre.

La demande d'informations complémentaires et les informations elles-mêmes sont transmises par l'intermédiaire du portail de l'Union.

Article 23

Décision relative à la modification substantielle d'aspects relevant des parties I et II du rapport d'évaluation

1. Chaque État membre concerné notifie au promoteur, par l'intermédiaire du portail de l'Union, l'autorisation de modification substantielle, l'autorisation sous conditions ou le rejet de l'autorisation.

La notification est effectuée sous la forme d'une décision unique dans un délai de cinq jours à compter de la date de rapport ou du dernier jour de la période d'évaluation visée à l'article 22, la date la plus tardive étant retenue.

Une autorisation de modification substantielle sous conditions est limitée à des conditions qui, de par leur nature, ne peuvent être respectées au moment de ladite autorisation.

2. Si l'État membre rapporteur conclut que la modification substantielle des aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation est acceptable ou acceptable sous réserve de conditions spécifiques, cette conclusion est réputée être la conclusion de l'État membre concerné.

Nonobstant le premier alinéa, un État membre concerné peut contester la conclusion de l'État membre rapporteur, pour les raisons suivantes uniquement:

a) lorsqu'il considère que la participation à l'essai clinique entraînerait pour le participant un traitement de qualité infé­ rieure à la pratique clinique normale dans ledit État membre concerné;

b) en cas de violation du droit national visé à l'article 90;

c) en cas d'observations relatives à la sécurité des participants ainsi qu'à la fiabilité et à la robustesse des données soumises au titre de l'article 18, paragraphe 4 ou 6.

Si l'État membre concerné conteste la conclusion sur la modification substantielle d'aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation en vertu du deuxième alinéa, il communique son désaccord justifié de manière détaillée à la Commission, à l'ensemble des États membres et au promoteur par l'intermédiaire du portail de l'Union.

27.5.2014 L 158/27Journal officiel de l'Union européenneFR

3. Si, en ce qui concerne la modification substantielle d'aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation, une telle modification est acceptable ou acceptable sous réserve de conditions spécifiques, l'État membre concerné joint à la décision sa conclusion sur la modification substantielle d'aspects relevant de la partie II du rapport d'évaluation.

4. Un État membre concerné refuse d'autoriser une modification substantielle s'il est en désaccord avec la conclusion de l'État membre rapporteur en ce qui concerne la modification substantielle des aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation pour l'un des motifs visés au paragraphe 2, deuxième alinéa, ou s'il estime, pour des raisons dûment justifiées, que les aspects relevant de la partie II du rapport d'évaluation ne sont pas respectés ou lorsqu'un comité d'éthique a émis un avis défavorable qui, conformément au droit de l'État membre concerné, est valable pour l'ensemble dudit État membre concerné. Ledit État membre concerné prévoit une procédure d'appel pour un tel refus.

5. Lorsque l'État membre rapporteur parvient à la conclusion que, pour ce qui concerne la modification substantielle d'aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation, la modification substantielle n'est pas acceptable, cette conclu­ sion est réputée être la conclusion de l'État membre concerné.

6. Si l'État membre concerné ne notifie pas sa décision au promoteur dans les délais visés au paragraphe 1, la conclu­ sion sur la modification substantielle d'aspects relevant de la partie I du rapport d'évaluation est réputée être la décision de l'État membre concerné relative à la demande d'autorisation de modification substantielle.

Article 24

Personnes chargées de l'évaluation de la demande de modification substantielle

L'article 9 s'applique aux évaluations effectuées en vertu du présent chapitre.

CHAPITRE IV

DOSSIER DE DEMANDE

Article 25

Données à joindre au dossier de demande

1. Le dossier de demande d'autorisation d'essai clinique contient l'ensemble des documents et informations requis qui sont nécessaires à la validation et à l'évaluation visées au chapitre II et concernent:

a) la conduite de l'essai clinique, y compris le contexte scientifique et les modalités choisies;

b) le promoteur, les investigateurs, les participants potentiels, les participants et les sites d'essais cliniques;

c) les médicaments expérimentaux et, le cas échéant, les médicaments auxiliaires, en particulier leurs propriétés, l'étique­ tage, la fabrication et le contrôle;

d) les mesures de protection des participants;

e) les raisons pour lesquelles il s'agit d'un essai clinique à faible niveau d'intervention, lorsque le promoteur le présente comme tel.

La liste des documents et informations requis figure à l'annexe I.

2. Le dossier de demande d'autorisation de modification substantielle contient l'ensemble des documents et renseigne­ ments requis nécessaires à la validation et à l'évaluation visées au chapitre III, soit:

a) une référence à l'essai ou aux essais cliniques substantiellement modifiés, au moyen du numéro UE d'essai visé à l'ar­ ticle 81, paragraphe 1, troisième alinéa (ci-après dénommé «numéro UE d'essai»);

b) une description précise de la modification substantielle, en particulier la nature et les motifs de cette modification substantielle;

27.5.2014L 158/28 Journal officiel de l'Union européenneFR

c) un exposé des données et informations complémentaires à l'appui de la modification substantielle, le cas échéant;

d) une description claire des conséquences de la modification substantielle pour les droits et la sécurité des participants ainsi que pour la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors de l'essai clinique.

La liste des documents et informations requis figure à l'annexe II.

3. Les informations non cliniques jointes au dossier de demande reposent sur des données tirées d'études conformes au droit de l'Union sur les principes de bonnes pratiques de laboratoire applicables au moment de la réalisation de ces études.

4. Si le dossier de demande comporte une référence aux données obtenues lors d'un essai clinique, celui-ci devra avoir été conduit conformément au présent règlement ou à la directive 2001/20/CE s'il a été conduit avant la date visée à l'ar­ ticle 99, second alinéa.

5. Si l'essai clinique visé au paragraphe 4 du présent article a été conduit hors de l'Union, il devra l'avoir été confor­ mément à des principes équivalents à ceux du présent règlement en ce qui concerne les droits et la sécurité des partici­ pants ainsi que la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors de l'essai clinique.

6. Les données obtenues lors d'un essai clinique entamé à partir de la date visée à l'article 99, second alinéa, ne sont jointes à un dossier de demande que si ledit essai clinique a été consigné avant son lancement dans un registre public qui est un registre primaire ou associé ou un fournisseur de données du système d'enregistrement international des essais cliniques du WHO ICTRP.

Les données obtenues lors d'un essai clinique débuté avant la date visée à l'article 99, second alinéa, ne sont jointes à un dossier de demande que si ledit essai clinique a été consigné dans un registre public qui est un registre primaire ou associé ou un fournisseur de données du WHO ICTRP, ou que les résultats de cet essai clinique ont été publiés dans une publication scientifique indépendante évaluée par des pairs.

7. Les données jointes au dossier de demande qui ne sont pas conformes aux paragraphes 3 à 6 ne sont pas prises en considération dans l'évaluation d'une demande d'autorisation d'essai clinique ou de modification substantielle.

Article 26

Exigences linguistiques

La langue du dossier de demande, ou de parties de celui-ci, est déterminée par l'État membre concerné.

Pour l'application du premier alinéa, les États membres envisagent la possibilité d'accepter, pour les documents non destinés au participant, une langue communément comprise dans le secteur médical.

Article 27

Mise à jour par voie d'actes délégués

La Commission est habilitée à adopter des actes délégués en conformité avec l'article 85 afin de modifier les annexes I et II dans le but de les adapter au progrès technique ou de tenir compte de l'évolution de la réglementation internationale dans le domaine des essais cliniques à laquelle l'Union ou les États membres sont associés.

CHAPITRE V

PROTECTION DES PARTICIPANTS ET CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ

Article 28

Règles générales

1. Un essai clinique ne peut être conduit que si l'ensemble des conditions suivantes sont respectées:

a) les bénéfices escomptés pour les participants ou la santé publique justifient les risques et inconvénients prévisibles et le respect de cette condition est contrôlé en permanence;

b) les participants ou, si un participant n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant désigné légalement ont été informés conformément à l'article 29, paragraphes 2 à 6;

27.5.2014 L 158/29Journal officiel de l'Union européenneFR

c) les participants ou, si un participant n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant désigné légalement ont donné leur consentement éclairé conformément à l'article 29, paragraphes 1,7 et 8;

d) les droits des participants à l'intégrité physique et mentale, à la vie privée et à la protection des données à caractère personnel conformément à la directive 95/46/CE sont protégés;

e) l'essai clinique a été conçu pour entraîner aussi peu de douleur, de désagrément et de peur que possible et pour réduire autant que possible tout autre risque prévisible pour les participants, et tant le seuil de risque que le degré d'angoisse sont définis spécifiquement dans le protocole et contrôlés en permanence;

f) les soins médicaux dispensés aux participants relèvent de la responsabilité d'un médecin dûment qualifié ou, le cas échéant, d'un praticien de l'art dentaire qualifié;

g) le participant ou, s'il n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant désigné légalement a reçu les coordonnées d'une entité où il peut recevoir de plus amples informations en cas de besoin;

h) aucune contrainte, y compris de nature financière, n'est exercée sur les participants pour qu'ils participent à l'essai clinique.

2. Sans préjudice de la directive 95/46/CE, le promoteur peut demander au participant ou, lorsque celui-ci n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, à son représentant désigné légalement au moment où le participant ou le représentant désigné légalement donne son consentement éclairé pour participer à l'essai clinique d'accepter que ses données soient utilisées en dehors du protocole de l'essai clinique exclusivement à des fins scientifiques. Le participant ou son représentant désigné légalement peut retirer ce consentement à tout moment.

La recherche scientifique qui exploite les données en dehors du protocole de l'essai clinique a lieu conformément au droit applicable en matière de protection des données.

3. Tout participant ou, s'il n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant désigné légale­ ment peut, sans encourir de préjudice et sans devoir se justifier, se retirer de l'essai clinique à tout moment en révoquant son consentement éclairé. Sans préjudice de la directive 95/46/CE, le retrait du consentement éclairé n'a pas d'incidence sur les activités déjà menées et sur l'utilisation des données obtenues sur la base du consentement éclairé avant que celui- ci ne soit retiré.

Article 29

Consentement éclairé

1. Le consentement éclairé est écrit, daté et signé par la personne qui mène l'entretien visé au paragraphe 2, point c), et par le participant ou, s'il n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant désigné légalement après avoir été dûment informé conformément au paragraphe 2. Si le participant n'est pas en mesure d'écrire, son consentement peut être donné et consigné par d'autres moyens appropriés en présence d'au moins un témoin impartial. Dans ce cas, le témoin signe et date le document relatif au consentement éclairé. Le participant ou, s'il n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant désigné légalement se voit remettre une copie du docu­ ment (ou autre moyen de consignation) par lequel il a donné son consentement éclairé. Le consentement éclairé est documenté. Le participant ou son représentant désigné légalement dispose d'un temps de réflexion approprié pour réflé­ chir à sa décision de participer à l'essai clinique.

2. Les informations communiquées au participant ou, s'il n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, à son représentant désigné légalement pour obtenir son consentement éclairé:

a) permettent au participant ou à son représentant désigné légalement de comprendre:

i) la nature, les objectifs, les avantages, les implications, les risques et les inconvénients de l'essai clinique;

ii) les droits et garanties du participant concernant sa protection, en particulier son droit de refuser de participer et son droit de se retirer de l'essai clinique à tout moment sans encourir de préjudice et sans devoir se justifier;

iii) les conditions dans lesquelles l'essai clinique doit avoir lieu, y compris la durée envisagée de la participation de l'intéressé à l'essai clinique; et

iv) les traitements de substitution éventuels, y compris les mesures de suivi s'il est mis un terme à la participation de l'intéressé à l'essai clinique;

b) sont complètes, concises, claires, pertinentes et compréhensibles par une personne profane;

27.5.2014L 158/30 Journal officiel de l'Union européenneFR

c) sont fournies lors d'un entretien préalable avec un membre de l'équipe d'investigateurs qui est dûment qualifié confor­ mément au droit de l'État membre concerné;

d) comprennent des informations sur le régime de compensation de dommages applicable visé à l'article 76, para­ graphe 1; et

e) comprennent le numéro UE d'essai ainsi que des informations sur la disponibilité des résultats de l'essai clinique conformément au paragraphe 6.

3. Les informations visées au paragraphe 2 sont préparées par écrit et mises à la disposition du participant ou, lorsque le participant n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, de son représentant désigné légalement.

4. Lors de l'entretien visé au paragraphe 2, point c), une attention particulière est apportée aux besoins d'information des groupes spécifiques de patients et des participants individuels, ainsi qu'aux méthodes employées pour transmettre les informations.

5. Lors de l'entretien visé au paragraphe 2, point c), il est vérifié que le participant a compris les informations.

6. Le participant est informé que le résumé des résultats de l'essai clinique et un résumé présenté en des termes compréhensibles pour une personne profane seront mis à disposition dans la base de données de l'Union visée à l'ar­ ticle 81 (ci-après dénommée «base de données de l'Union»), conformément à l'article 37, paragraphe 4, quel que soit le résultat de l'essai clinique et, dans la mesure du possible, lorsque les synthèses seront disponibles.

7. Le présent règlement s'applique sans préjudice de toute disposition de droit national disposant que tant la signature de la personne incapable que celle de son représentant désigné légalement peuvent être requises sur le formulaire de consentement éclairé.

8. Le présent règlement s'applique sans préjudice de toute disposition de droit national disposant que, outre le consen­ tement éclairé donné par le représentant désigné légalement, un mineur en mesure de se forger une opinion et d'évaluer les informations qui lui sont données doit également donner son accord pour participer à un essai clinique.

Article 30

Consentement éclairé lors des essais par grappes

1. Si un essai clinique doit être mené exclusivement dans un État membre, cet État membre peut, sans préjudice de l'article 35, et par dérogation à l'article 28, paragraphe 1, points b), c) et g), à l'article 29, paragraphe 1, à l'article 29, paragraphe 2, point c), à l'article 29, paragraphes 3, 4 et 5, à l'article 31, paragraphe 1, points a), b) et c), et à l'article 32, paragraphe 1, points a), b) et c), permettre à