不为人知的故事：生物制药创新的默默无闻之旅

诺华公司副总裁兼知识产权事务全球负责人Corey Salsberg

独创性通常被描绘成，在漫无边际的空旷中，灵光闪现，诸多灵感汇集成一部杰作……牛顿与苹果。阿基米德在他的浴室里。爱因斯坦在梦中得到他的广义相对论的启示。法恩斯沃思在一个玉米田里，耕作整齐的玉米田为他发明电视机奠定了根基。这样的例子不胜枚举。

毫无疑问，发明和发现属于无法预知结果的努力：过程是非线性的，结果是意料不到的；前进一步，退后三步。但这并不意味着创新是随机产生的。恰恰相反，虽然“尤里卡”时刻肯定有其一席之地，但真正的创新——真正触动并改变人类生活的创新——几乎常常更是在寻求完成一个使命过程中专注和恒心的产物，而不是机会与一个漂游不定的灵感相遇的结果。正如托马斯·爱迪生的名言所说的那样，“天才，百分之一是灵感，百分之九十九是汗水”，大意如此。这句话说的对极了，因为正是通过努力和毅力才能完成一个任务或实现一个目标，正是通过它们才能为那些灵感时刻的出现提供必要的环境，更别提使这些大胆的想法转变成最终成为突破性创新的各种不为人知的前前后后的努力了。

没有哪个地方比生物制药领域更让这个道理显得真实了。生物制药创新的平均研发时限为10至15年，而防止儿童感染某种疾病、从身体深处清除病毒、让肿瘤完全缓解，或将死亡宣判转化为可控病症的那类生物制药创新，既不是始于一个单一的灵感时刻，也不会终止于这一时刻。这是一个持续进行的、劳心劳力的过程。一开始就知道成功几率令人沮丧（有时是万分之一），过程中经历的失败及其诸多教训与成功同样重要，而其中的“成功”是不能仅用一个维度就可以公平地衡量出来的。这就是为什么在诺华公司，我们的工作不仅仅是针对药物发明，而是针对更广泛的使命，那就是“发现改善健康、延长寿命的新方法”。

这个大使命为我们科学的研发方法，以及我们所做的一切，包括我们的专利方法，提供了背景和方向。正如WIPO杂志的多数读者将会了解的那样，专利制度是一个强大的工具，在我们的行业中可以帮助抵消我们所从事的这类研发固有的高成本和风险。但是，重要的是，它只是一个工具，只是实现目标的一种手段，而非目标本身。实际上，这意味着我们要将重点放在我们的使命上，随时随地都要坚持，并且要对在创新过程中创造的发明申请专利，这可以有助于我们将发明付诸实践。任何采取相反做法的人，也就是那些为专利之目的而追求专利的人，都注定要以一份写满昂贵论文的文件为终点，是不太可能取得很大成就的。这实质上是纯粹的发明和真正的创新之间的核心区别，而后者是贯穿我们使命的终极目标。嘲讽地说，这也是为什么在世界知识产权日，为强调知识产权制度的关键重要性我们能做的最好的事情，就是呼吁不要把重点放在知识产权（IP）本身上，而是重点关注它所能实现的形形色色的结果上。

当然，存在着每个人都可以看得到的创新——瓶子里的药丸、泡罩包装中的药片、管状软膏、安瓿瓶里的液体——这些东西拯救了数百万人的生命，也塑造了人类历史。想一想某种药物，看一看你自己的橱柜和药盒，思考一下给你或某个亲人带来一种新生命起点的任何一种治疗方法，你就可以确信专利制度在它们的创造中是起着核心作用的，如抗生素、疫苗、止痛药、抗逆转录病毒药物、免疫疗法、核苷酸类似物聚合酶抑制剂等等，不一而足。

因着这些历史性药物，每年有数百万潜在的致命感染得到治愈，生活中的磕磕碰碰、刮伤和头痛变得更易忍受，也使得癌症死亡率骤然下跌，让丙型肝炎治愈率现在超过了90%（https://tinyurl.com/mgnscjn），艾滋病毒/艾滋病死亡率下降了87%。

我举几个我们自己的专利组合的例子。基于科学的创新及其专利给予我们了现列在世界卫生组织基本药物清单上的Glivec®/Gleevec®酪氨酸激酶抑制剂。它被称为“奇迹药物”，因为它在将曾经致命的癌症——慢性骨髓性白血病——转化为一种可控的慢性疾病方面发挥了作用，2016年被著名的普里斯盖伦基金会命名为“十年新发现”。

我们公司发现的Cosasyx®，一种牛皮癣治疗药物，2016年获得了普里斯盖伦的“最佳生物技术产品”奖，而Entresto®是几十年来在射血分数降低的心脏衰竭方面的首次突破，现在被美国心脏病学会、美国心脏协会、欧洲心脏病学会等视为新护理标准。

更加鲜为人知的创新之旅

尽管作为目标成果的药物可能会赢得赞誉、载入历史，但它们只不过是一个更加鲜为人知的创新之旅所孕育出的人人可见的果实。令人遗憾的是，这个旅程对于一个漠不关心的观察者来说并不显而易见，而且常常让人难以置信。看看一辆现代汽车的里面，就会很容易看到，正是那些令人难以置信的创新阵容造就了它的诞生。相比之下，药物没有打开的门或盖子，但这并不意味着里面的创新就很少。创造药物比只是寻找新物质并将其放进药片里要复杂得多。正如一辆汽车需要适于在公路上行驶，发挥交通工具的作用，可以安全驾驶，可以持续制造出来，并符合监管标准，药物也必须符合严格的安全性、有效性和质量标准，之后才能给予患者。进入临床试验的候选药物中，最终获得批准的不到12%。这一事实证明，这远远不是一件容易的事情。

而要进入这个“12%的俱乐部”，就需要掌握科学知识、兢兢业业，并进行许多不同类型的创新。这可能涉及开发最安全、最有效或最高效的物质形式；用合适的成分配制；找出最对症的疾病或病症；并确定正确的剂量和剂型。它还可能涉及发明大规模制造物质的新方法，以及设定对复杂生物制剂（大分子）和生物仿制药特别关键的质量标准。

当然，还有其余的88%，那些是临床阶段失败的项目，但它们也是创新之旅的一部分。为什么这么说呢？因为通往失败的道路常常伴有许多暂时的成功，而其中许多会在其他地方发挥作用。而且，还因为如果那些失败将我们送到最终会产生某种药物的另一条道路上，那么每一个“失败”也都是成功。虽然这些暂时的发现和进展（无论出现在哪方面）可能不会成为头条新闻，但却给数量有限的珍贵药物获得成功奠定了关键的基础。这种故事在创新历程中更值得一提。

那么，就此而言，药物成功后的章节就要谈谈进入市场的情况了。在某些方面，药物上市只是改善健康、延长生命之漫漫长路上的又一个里程碑（尽管是非常重要的一个）。虽然有时下一步是开发一种全新的药物，但进展往往是通过对已经存在的疗法进行渐进式改进取得的。

有人认为这样的改进微不足道，不值得专利保护。但是几个世纪以来专利法都在明确地努力激励“进行改进”。例如，美国第一部专利法（1790年）规定对“任何有用的艺术、制造、发动机、机器或设备，或者在为人所知之后或投入使用之后进行过的任何相关改进”授予专利。其作者Thomas Jefferson后来在给Marc Pictet的一封信中指出：“许多巧妙的改进都是因专利权之故做出的。”

事实上，独创性不应仅仅通过参考以前的成果进行评估。如果专利制度的目标是鼓励创新，而创新是具有重大影响的发明，则针对其他可专利性发明提出的恰当问题，就不是有多少成分来自以前的成就，而是它给我们的未来带来了什么。就药物而言，如果第一次让儿童能够服用以前仅面向成年人的药物（即儿科配方），或者可以将现有药物销往偏远地区（例如耐热配方），那么实际上就不能说这个新配方“微不足道”。

在新颖性和创造性地使用现有药物有效治疗另一种疾病方面，也没有什么是微不足道的。这些方面，以及可以转化为一切成果的许多其他类型的改进，从减少副作用到供更广泛的患者使用、更加符合标准和健康成果，方方面面的改进，都构成了创新历程中另一个重要环节，不容忽视。

促进获取

还有其他一些故事，例如知识产权在促进生产对当今的预算理念的医疗保健系统如此重要的仿制药方面发挥的关键作用。今天的仿制药只是昨天创新药物的复制品，是通过上述独立研发、在专利过期后成功复制成果、以较低成本生产的。明天的仿制药也将同样效仿今天的创新药物，再次依靠创新者进行的知识产权驱动型研发创造新药。

还有一些故事更加复杂，例如知识产权不仅仅是在促进发明明天的治疗方法上发挥关键作用，而且在创造条件、帮助确保药物实际到达患者、为他们获得今天的药物提供便利方面发挥核心作用。有证据表明，强有力的知识产权会促使更快推出新药、更快获得新药；会促使推出在特定市场无法用其他方法供应的药物（以品牌或通用形式）；并会促使投资开展活动，例如营建分销链、进行医生和病人教育等，这些活动已被证明有助于加强药物获取、改善健康状况。

然后，我们还可以用多种替代方法来应用我们的创新知识和全球影响力，推动公共卫生、改善人们的生活。这包括我们就开发Coartem®开展工作，Coartem®是我们零利润提供给60多个疟疾流行国家的一种最前沿的抗疟疾药物，迄今为止已使8亿多人得到了治疗。此外，还包括公益事业，例如我们的开创性诺华获取计划，让人们可以用负担得起的价格获取到我们的非传染性疾病药物组合。它甚至还包括创新型伙伴关系，如我们与WIPO和世界经济论坛合作建立一个将发展中国家的发明者纳入全球创新生态系统的国际平台发明者援助计划。

最后，也许可以算得上是最古老的故事的，就是：“唯一不变的就是变化”。随着我们对疾病的认识迅速演变，科学正在发生变化。随着我们继续将化学小分子转变为生物大分子，从一刀切治疗转向个性化护理，药物正在发生变化。随着曾经迥然不同的领域趋向融合，技术正在发生变化，可以将各种应用程序、软件、数据和可穿戴产品，甚至是“智能镜头”和“芯片药片”带入医药产品之中。因着所有这些变化，塑造我们未来的创新只会变得更加深奥精细、彼此相连、错综复杂。

现在比以往任何时候都更需要把知识产权与创新在延长寿命、改善健康方面所发挥的作用全面展现出来。让它默默无闻会导致危机四伏。