Licencias para salvar vidas

Sede de IMTECH en Chandigarh (la India)
(foto: IMTECH)

Antecedentes

Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en todo el mundo y, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), representan cerca del 30% de todas las muertes del planeta. De ellas, más del 80% tienen lugar en las economías de ingresos bajos a medios, sometidas a más factores de riesgo y carentes de acceso a opciones de tratamiento efectivas y asequibles. Este problema azota con especial virulencia a la República de la India, que registra cerca del 60% de las cardiopatías del mundo. En la India, ha aumentado la tasa global de mortalidad para los ataques cardíacos (la consecuencia más común de las enfermedades cardiovasculares) debido a la falta de medicamentos trombolíticos asequibles. Los medicamentos trombolíticos están entre los más necesarios para tratar los ataques cardíacos puesto que disuelven coágulos sanguíneos, que ponen en peligro la vida del paciente, en el plazo de seis horas a partir del ataque (este lapso se conoce como "periodo crítico").

La gravedad de este problema en la India ha dado lugar a una serie de nuevos proyectos procedentes de diversas organizaciones de investigación de ese país, una de las cuales es el Consejo de Investigación Científica e Industrial de Nueva Delhi (CSIR). El CSIR es una organización autónoma de investigación científica e industrial fundada en 1942. En 2011 gestionaba 39 laboratorios de investigación de última generación y 50 centros de extensión, y es una organización de investigación puntera reconocida internacionalmente. Uno de estos laboratorios es el Instituto de Tecnología Microbiana (IMTECH), creado en 1984 en Chandigarh, la capital del territorio de la unión de los estados de Punjab y Harajana. En 1992, el IMTECH puso en marcha un programa de investigación que culminó en el desarrollo eficaz de un anticoagulante nuevo y efectivo y en el proceso de producción conexo. La nueva tecnología resulta enormemente asequible y no comporta los principales efectos secundarios —como las hemorragias— que suele conllevar la medicina convencional. Estos factores lo convierten en ideal para la India y los países en desarrollo, que están experimentando un aumento pronunciado de las enfermedades cardiovasculares.

Investigación y desarrollo

Los dos medicamentos convencionales empleados para disolver rápidamente los coágulos sanguíneos tras un ataque cardíaco son la estreptoquinasa y el activador tisular del plasminógeno. La estreptoquinasa es una proteína que se puede utilizar como medicamento anticoagulante eficaz y barato para tratar los ataques cardíacos y, en general, para todos los coágulos. El activador tisular del plasminógeno actúa en un coágulo específico y, por tanto, resulta más efectivo que la estreptoquinasa, aunque su costo es diez veces mayor. Por tanto, la estreptoquinasa se emplea sobre todo en los países con ingresos medios y bajos. Aunque resulta efectiva, presenta bastantes efectos secundarios perjudiciales, entre ellos el aumento del riesgo de sangrado y hemorragia intravascular. Por consiguiente, el IMTECH reconoció la necesidad de desarrollar un medicamento similar al activador tisular del plasminógeno que fuera asequible incluso para los pacientes más pobres.

Con la financiación del CSIR y, parcialmente, también del Departamento de Biotecnología del Gobierno de la India, en 1992 se inició el proceso de investigación y desarrollo (I+D) para crear una nueva proteína híbrida basada en la estreptoquinasa, que se activaría de forma retardada cuando estuviera cerca del coágulo al que estuviera destinada, y permanecería activa durante un mayor periodo de tiempo. Una vez administrada, la estreptoquinasa normal activa sus propiedades casi de inmediato, pero los investigadores trabajaron para desarrollar un medicamento híbrido que no se activara hasta que llegara al coágulo específico, momento en que tendría pleno efecto. Los investigadores también persiguieron otros objetivos para el medicamento híbrido. En primer lugar, las moléculas de estreptoquinasa fueron modificadas selectivamente para que el nuevo medicamento conservara las propiedades deseables de la estreptoquinasa original. En segundo lugar, se desarrollaron distintas variantes de la molécula para disolver los coágulos sanguíneos de forma más eficaz, provocando una menor reacción del sistema inmunitario. En tercer lugar, el nuevo medicamento garantizaba la degradación estable del coágulo, lo que permitiría que el medicamento fuera estable. Por último la I+D se centró en desarrollar un sistema para la producción de los polipéptidos híbridos (una cadena de aminoácidos entrelazados que forman los bloques básicos de las proteínas), que incluye segmentos de ADN/bloques polinucleótidos que codifican los polipéptidos, plásmidos que contienen esos elementos genéticos capaces de expresarse en proteínas y microorganismos transformados mediante esos plásmidos.

Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de mortalidad en la India (foto: Rosmarie Voegtli).

Invención

La labor del IMTECH culminó con la elaboración de una nueva tecnología de medicamento híbrido que no actúa en un coágulo específico, sino que se vale de sus propiedades de acción retardada para activarse cuando está cerca del coágulo. Esencialmente, el medicamento es una molécula mutante basada en la proteína de la estreptoquinasa que, tras ser administrada, permanece inactiva de 5 a 30 minutos. La molécula actúa así gracias a que contiene un "interruptor de activación" de plasminógeno modificado, lo que garantiza que se active una vez dentro del coágulo sanguíneo, y no en el exterior. El plasminógeno es una enzima vital y, como tal, los coágulos sanguíneos son ricos en plasminógenos. Dado que los plasminógenos son necesarios para que la molécula se active, una vez que esta entra en contacto con un coágulo sanguíneo rico en plasminógenos se acciona el interruptor de activación y la molécula actúa disolviendo el coágulo sanguíneo.

Debido a su naturaleza híbrida, la molécula no se activa hasta que está próxima a un coágulo sanguíneo como los medicamentos basados en el activador tisular del plasminógeno, por lo que provoca menos efectos secundarios que cualquiera de los medicamentos tradicionales basados en la estreptoquinasa, que estimulan la producción de plasminógeno en la zona afectada pero no se ocupan específicamente de disolver los coágulos. También resulta muchísimo más asequible que los costosos medicamentos basados en el activador tisular del plasminógeno, que solamente actúan sobre un coágulo específico. Al mismo tiempo, el medicamento ha aumentado su eficacia y estabilidad, lo que lo convierte en una opción más conveniente que los medicamentos convencionales. En 2009 se realizaron nuevas mejoras tecnológicas. Además de la molécula híbrida, el IMTECH inventó un método para la selección y producción de moléculas de estreptoquinasa que muestra una mayor estabilidad, una semivida más prolongada (el tiempo que tarda una sustancia en perder la mitad de su actividad farmacológica) y una inmunogenia reducida (la capacidad de una sustancia concreta para provocar una respuesta del sistema inmunológico).

Gestión de la P.I.

Para el CSIR, que cuenta con una amplia experiencia en el desarrollo de tecnologías innovadoras, garantizar los derechos de P.I. forma parte esencial de sus actividades. Por tanto, el CSIR hace un uso considerable del sistema de P.I. y, como tal, es importante para él disponer de una estrategia de gestión sólida. En 1996, la organización desarrolló y adoptó su política oficial de gestión de P.I., convirtiéndose en una de las primeras entidades de la India en hacerlo. El objetivo de esta política es que el CSIR maximice las ventajas derivadas de su capital intelectual mediante el estímulo de los más altos niveles de innovación a través de un sistema de recompensas juicioso, garantizando una protección legal oportuna y efectiva de su P.I. y forjando y aprovechando alianzas estratégicas para aumentar el valor de la misma. Los logros del CSIR en relación con la P.I. reflejan el éxito de su política y, desde mediados de la década de 1990, se ha significado como líder en los derechos de P.I. en todas sus formas, que incluyen las patentes, las marcas, los dibujos y modelos industriales, las nuevas variedades vegetales y los derechos de autor.

En el caso de la molécula de estreptoquinasa híbrida y su proceso de producción, los resultados en I+D se comunicaron a la célula de P.I. del laboratorio, que elaboró un informe sobre la invención. Dicho informe se envió a la División de Gestión de la P.I. (IPMD), que es una división centralizada del CSIR encargada de la protección de la P.I. de las invenciones desarrolladas en sus laboratorios. Una vez en poder de la IPMD, se llevó a cabo una búsqueda internacional de información sobre patentes y se decidió elaborar y presentar una solicitud de patente nacional.

Patentes

Antes de desarrollar la estreptoquinasa híbrida, los científicos del CSIR-IMTECH perfeccionaron una tecnología vinculada al proceso para preparar estreptoquinasa natural, rebajando casi a la mitad su precio en el mercado de la India. Se concedió la licencia del producto a Cadila y la marca ha sido comercializada en el mercado indio con el nombre de STpase.

Además, tras la comercialización de la estreptoquinasa natural en 2001, el equipo de investigación, encabezado por el Dr. Sahni, desarrolló una versión recombinante de la estreptoquinasa natural que es aproximadamente diez veces más eficaz que la estreptoquinasa natural. La licencia de este paquete tecnológico se concedió a M/S Shasun Chemicals & Drug Ltd., en Chennai, para el periodo 2002-2003. El producto llegó al mercado indio en julio de 2009 a través de las marcas "Lupiflo" y "Klotbuster".

Tras desarrollar y ensayar suficientemente la invención relacionada con la estreptoquinasa híbrida hasta 1998, ese mismo año el CSIR presentó solicitudes de patentes nacionales ante la Oficina del Controlador General de Patentes, Dibujos y Diseños y Marcas del Gobierno de la India (I.P. India) para la nueva molécula de estreptoquinasa híbrida (#159/DEL/2003) y su proceso de producción (#3825/DEL/1998), reconocidas junto con las patentes divisionales en 2005 y 2010 respectivamente. En 1999, países como Francia y el Reino Unido presentaron solicitudes para la molécula de estreptoquinasa híbrida a través de una solicitud presentada ante la Oficina Europea de Patentes (OEP), y en los EE.UU. ante la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos de América (USPTO). En 2009 también se presentó en la India una solicitud internacional para un procedimiento mejorado que comprendía las mutaciones de la estreptoquinasa y sus formas modificadas covalentes, a través del sistema del Tratado de Cooperación en materia de Patentes (PCT). También se llevaron a cabo subsiguientes solicitudes de patente para el procedimiento mejorado en otros países no pertenecientes al sistema del PCT.

La molécula de estreptoquinasa híbrida y su mejora constituyen uno de los múltiples ejemplos de los esfuerzos del CSIR para garantizar los derechos de P.I. A principios de 2012, la cartera de patentes del CSIR consistía en unas 2.750 patentes concedidas en otros países y cerca de 1.850 patentes indias. Además, la organización tiene pendientes más de 1.800 solicitudes en la India y más de 1.600 en otros países. El CSIR posee un porcentaje razonable de las patentes concedidas a organizaciones de la India, personas y cesionarios en los EE.UU. y más del 90% de las patentes de los Estados Unidos de América concedidas a la I+D financiada públicamente y a instituciones académicas de la India. En 2002, el CSIR contribuyó a que la India se convirtiera en el mayor solicitante de patentes del sistema del PCT, y en la actualidad ese país sigue siendo uno de los países que más solicitudes presentan en el marco de dicho sistema.

Gráfico 10: patente número 7.163.817 de la USPTO para la molécula de estreptoquinasa híbrida

Licencias y comercialización

Una vez garantizada la protección de la P.I., el CSIR utilizó su amplia experiencia y recursos para alcanzar una comercialización rápida y exitosa. Debido a la naturaleza de I+D de la organización, se decidió que los acuerdos de licencia eran la mejor forma de transferir la tecnología al sector comercial. Por tanto, el CSIR puso en marcha una serie de actividades de creación de redes y promoción mediante las cuales contactó con las partes interesadas para negociar las licencias a escala local e internacional.

Las negociaciones para buscar un licenciatario internacional se prolongaron durante cerca de un año y, en 2006, el CSIR alcanzó un acuerdo de licencia mundial exclusivo con Nostrum Pharma Inc. (Nostrum Pharma), una empresa farmacéutica de los EE.UU., para la molécula de estreptoquinasa híbrida y el proceso de producción. Nostrum Pharma obtuvo la licencia mundial exclusiva de la tecnología a cambio de 5 millones de dólares EE.UU., junto con regalías adicionales que se determinarán una vez se comercialice la tecnología.

Dado que Nostrum Pharma era la licenciataria mundial de esta tecnología, también tenía derecho a ser la primera licenciataria del mundo de las posibles mejoras. Puesto que el IMTECH desarrollo mejoras tecnológicas en 2009, en 2010 la compañía concedió la licencia exclusiva de la patente a Nostrum Pharma en relación con estas mejoras, a cambio de 150 millones de dólares EE.UU. La licencia incluyó la compensación por adelantado, los pagos escalonados, las regalías previstas sujetas a los resultados de los ensayos clínicos en distintas fases, cuotas para obtener aprobaciones reglamentarias antes de que el producto fuera comercializado y el devengo de regalías sobre la comercialización. Nostrum Pharma es responsable de todos los costos relacionados con la ulterior I+D, estudios toxicológicos, ensayos clínicos y la protección adicional de la P.I.

La elección de Nostrum Pharma como licenciataria mundial fue estratégica por diversas razones, principalmente porque cuenta con amplia experiencia en la formulación y comercialización de productos farmacéuticos especializados y en medicamentos de difusión controlada administrados oralmente, tanto de marca como genéricos. La tecnología de entrega de medicamentos de difusión controlada ha evolucionado significativamente, y quizás el avance más importante sea el de la administración de cantidades de dosis más adecuadas al paciente. Esto permite una reducción en la frecuencia de administración del medicamento, lo que facilita a los pacientes adaptarse a su medicina. El medicamento de difusión controlada resulta especialmente beneficioso para ciertos pacientes como los ancianos que, frecuentemente, deben tomar distintas dosis de diferentes medicamentos a diario. Además, la compañía cuenta con los recursos y la experiencia para seguir realizando actividades de I+D, ensayos clínicos y pruebas, todos ellos necesarios para la comercialización. Dado que el objetivo del IMTECH es comercializar la invención como medicamento fácil de administrar y con pocos efectos secundarios, la experiencia de Nostrum Pharma la convirtió en una licenciataria mundial atractiva.

Desde principios de 2012 Nostrum Pharma lleva a cabo estudios toxicológicos detallados en primates y en otros animales. Estos estudios arrojan resultados enormemente satisfactorios, y muestran que la tecnología no tiene prácticamente ninguno de los efectos secundarios que se asocian con los medicamentos tradicionales, especialmente las hemorragias. Sobre la base de este éxito, la compañía se prepara para comenzar con los ensayos clínicos, que durarán aproximadamente dos años. Después, Nostrum Pharma solicitará la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos de América. Tras completarse con éxito estas acciones, la compañía estará en disposición de comercializar la tecnología en todo el mundo.

Salud pública

El desarrollo de la tecnología de la estreptoquinasa híbrida tiene consecuencias de gran alcance para la salud en los países en desarrollo. De acuerdo con la OMS, en 2010 las enfermedades cardiovasculares fueron la primera causa de muerte en los países en desarrollo. Aunque aumentan los factores de riesgo, hay menor acceso a medicamentos eficaces y asequibles, y muchas personas no pueden desviar sus modestos recursos económicos a la obtención de asistencia médica. Puesto que las enfermedades afectan a muchas personas de mediana edad en sus años de mayor actividad, el futuro de muchas familias queda en tela de juicio y el desarrollo nacional corre serio riesgo debido a la pérdida de valiosos recursos humanos. Por lo tanto, el acceso a medicamentos asequibles como la tecnología de la estreptoquinasa híbrida fomentará la salud y la calidad de vida de los necesitados, y ayudará también al desarrollo económico y social del país.

Resultados empresariales

La demanda de agentes trombolíticos en el mercado de la India asciende a más de mil millones de rupias de la India, de las cuales la demanda de estreptoquinasa representa el 80%, y cada año aumenta en un 25%. La introducción de la tecnología recombinante de la estreptoquinasa natural en el mercado de la India ha supuesto un éxito rotundo. La demanda ha ido en aumento, las personas tienen un mayor acceso a medicamentos asequibles y la producción se ha incrementado.

Aunque a principios de 2012 todavía no se ha comercializado mundialmente la nueva tecnología de la estreptoquinasa híbrida, la negociación de licencias de P.I. con Nostrum Pharma ha tenido éxito y ha aportado resultados concretos al CSIR. Una parte significativa de los pagos adelantados y escalonados de los acuerdos de licencia se ha invertido en I+D adicional destinada a medicamentos de cuarta generación para disolver coágulos. Además, los fondos también han permitido al CSIR construir instalaciones adicionales de bioincubación que se utilizarán en el desarrollo de estas tecnologías. Una vez desarrollada y comercializada con éxito, la nueva tecnología puede salvar vidas y también tener éxito comercial en todo el mundo, especialmente en los países en desarrollo.

Una licencia para la salud

El CSIR, mediante la I+D y el uso eficaz del sistema de P.I., ha logrado licenciar una tecnología que cuenta con el potencial de brindar medicamentos asequibles y capaces de salvar vidas a personas de todo el mundo. Los sólidos resultados nacionales han proporcionado a los pacientes de la India una solución asequible frente a un grave problema de salud. Los prometedores resultados de las primeras pruebas realizadas en 2011 significan que Nostrum Pharma está en condiciones de satisfacer la masiva demanda mundial del medicamento, y sigue trabajando con el CSIR para garantizar su éxito y que los ciudadanos de los países en desarrollo tengan acceso a un medicamento que necesitan desesperadamente y a una mayor calidad de vida.