3 L’écosystème d’innovation en sciences de la vie : du laboratoire au marché

Les premiers stades de développement

Le développement et la commercialisation des produits issus d’innovations biotechnologiques nécessitent un travail compliqué et élaboré de longue haleine et donc des investissements longs et conséquents en recherche-développement ainsi que des capacités de production complexes.

Les installations de production des traitements dérivés de la biotechnologie ainsi que des médicaments eux-mêmes font l’objet de règles strictes en termes de licence, dictées par les autorités de réglementation du monde entier. Des processus complexes d’autorisation s’appliquent en particulier aux médicaments biosimilaires, successeurs des produits biopharmaceutiques qui, contrairement aux génériques, successeurs des médicaments réalisés par synthèse chimique, ne peuvent pas être reproduits à l’identique.

D’autres aspects de l’innovation biotechnologique sont tout aussi complexes. Lorsqu’ils génèrent des émissions dans l’environnement, les végétaux ou les animaux d’élevage génétiquement modifiés ou les agents de lutte biologique, ainsi que certains aliments ou enzymes industrielles, réalisés par des processus biotechnologiques, sont également soumis à des règles environnementales strictes. De même, dans la plupart des pays, les variétés végétales biotechnologiquement modifiées, susceptibles d’être utilisées pour la sélection végétale, doivent se soumettre à des mesures phytosanitaires et remplir d’autres exigences en matière d’autorisation et d’enregistrement, conformément aux lois sur les semences applicables à toutes les semences mises sur le marché. Enfin, les aliments fabriqués à partir de plantes cultivées génétiquement modifiées doivent respecter les exigences strictes figurant dans les lois sur l’environnement et l’alimentation.

Ces exigences varient considérablement d’un pays à l’autre et, dans la pratique, elles peuvent influer sur la manière dont les innovateurs exerceront leurs droits de propriété intellectuelle pendant les phases de transfert et de commercialisation de ces innovations. Cet aspect n’est pas traité dans ce guide mais il est à noter que, dans le domaine des sciences de la vie, du fait des exigences concernant les autorisations de mise sur le marché, le transfert et la commercialisation de produits et procédés biotechnologiques sont plus longs et nécessitent plus de ressources. Pour résumer, la recherche en biotechnologie exige beaucoup d’investissements, prend plus de temps pour atteindre sa maturité et la fabrication des produits innovants est souvent plus onéreuse que dans d’autres domaines.

Afin que l’on puisse mieux comprendre le temps nécessaire à la mise sur le marché d’un produit biotechnologique, ce chapitre du guide suit un médicament depuis le lancement des activités de recherche-développement jusqu’à la découverte du principe actif, en passant par les phases d’essai et de demande d’autorisation de mise sur le marché auprès des autorités compétentes, et jusqu’à l’approbation de cette demande et l’utilisation du médicament par le patient ou la patiente et, pour finir, les obligations de pharmacovigilance une fois que le produit est sur le marché. C’est souvent la découverte d’un gène ou d’un produit génique (généralement une protéine) doté de propriétés uniques qui finalement aboutit à un produit commercial. La découverte peut se produire dans un établissement public comme un laboratoire de recherche universitaire ou dans un laboratoire privé. Dans l’exemple présenté ici, la découverte a eu lieu dans un laboratoire de recherche universitaire, lequel sera probablement destinataire des fonds publics.

Divergences en fonction du pays ou du système juridique

Dans de nombreux pays, la recherche financée par des fonds publics doit respecter des règles spécifiques destinées à protéger l’intérêt public. Ces règles énoncent les exigences auxquelles le titulaire de ces fonds publics doit se soumettre. L’objet, les conditions de brevetabilité et la titularité de l’innovation peuvent varier d’un pays ou d’un ressort juridique à l’autre.

États-Unis d’Amérique

Aux États-Unis d’Amérique, le transfert de technologie découlant d’activités de recherche financées par des fonds publics (par exemple par des bourses fédérales octroyées à un laboratoire de recherche universitaire ou à un institut de recherche à but non lucratif), à des entités privées en vue de la commercialisation des innovations, est régi par la loi Bayh-Dole ⁽¹⁾La loi Bayh-Dole est une loi fédérale des États-Unis d’Amérique, adoptée en 1980. Elle permet aux établissements universitaires, instituts de recherche à but non lucratif et petites entreprises de posséder, de breveter et de commercialiser des inventions développées dans le cadre de programmes de recherche financés par le gouvernement au sein de leurs organisations. Les principales dispositions de cette loi sont les suivantes : 1) L’université demeure propriétaire de toute invention qu’elle a créée en utilisant des fonds publics fédéraux, sauf si le bailleur de fonds l’informe au préalable qu’il conservera la propriété des inventions découlant des projets qu’il a financés, en raison de “circonstances exceptionnelles” qui seront spécifiquement identifiées ou d’autres circonstances spécifiées. 2) L’université doit déclarer toute invention découlant des activités de recherche financées par des fonds publics fédéraux, à l’agence gouvernementale concernée, sous un délai spécifié. L’université doit également breveter toutes les inventions qu’elle choisit de posséder et de commercialiser. 3) L’université doit tenter de développer et de commercialiser l’invention. Si elle ne le fait pas, le gouvernement fédéral se réserve le droit de prendre le contrôle de l’invention. Le gouvernement peut également prendre le contrôle de l’invention pour d’autres raisons, notamment pour atténuer les inquiétudes en matière de santé ou de sécurité. Cela est désigné dans la loi par le terme “droit de retrait” du gouvernement. 4) L’université doit concéder au Gouvernement des États-Unis d’Amérique une licence non transmissible, irrévocable, payée et non exclusive (“licence confirmatoire”) pour qu’il puisse utiliser l’invention. 5) En concédant une licence d’utilisation de l’invention, l’université doit généralement donner la priorité aux petites entreprises tout en conservant la juste valeur de l’invention. 6) Lorsqu’elle concède une licence exclusive, l’université doit s’assurer que l’invention sera “fabriquée pour l’essentiel” aux États-Unis d’Amérique. 7) L’excédent de recettes financera la recherche et l’enseignement. 8) L’université doit verser une partie des redevances à l’inventeur ou aux inventeurs.. Cette loi représente l’un des cadres légaux nationaux les plus efficaces pour faciliter le transfert de technologie entre les instituts de recherche universitaires et le secteur privé. Une approche similaire a été adoptée dans beaucoup d’autres pays. Les lois diffèrent toutefois très largement d’un pays à l’autre, tout comme les politiques et les règlements entre les universités et les instituts de recherche universitaires concernés. Ce guide ne traitera pas davantage de la diversité des lois et des règlements mais on trouvera des informations plus précises sur le site Web de l’OMPI, à la page consacrée à la Section du transfert de technologie.

Union européenne

Il n’existe pas de législation au niveau de l’Union à ce sujet. Les règles varient donc d’un État membre à l’autre. S’agissant des accords de transfert de technologie, le règlement d’exemption par catégorie des accords de transfert de technologie ⁽²⁾Règlement (UE) n° 316/2014 de la Commission du 21 mars 2014 relatif à l’application de l’article 101, paragraphe 3, du traité sur le fonctionnement de l’Union européenne à des catégories d’accords de transfert de technologie (Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE), JO L 93, 28 mars 2014, pages 17 à 23. peut s’appliquer et protège certains accords pour qu’ils ne soient pas classés comme anticoncurrentiels ⁽³⁾Le 1er mai 2014, le règlement révisé est entré en vigueur et la Commission a publié les lignes directrices correspondantes. Le nouveau système est plus restrictif sur certains points, par exemple : restriction des ventes passives, obligations de rétrocession exclusive et clauses de non-contestation. D’après les lignes directrices, les accords de règlement amiable et les accords de regroupement de technologies peuvent être considérés comme des aspects clés.. Toutefois, le règlement traite exclusivement des conséquences antitrust des accords de transfert de technologie, sans évoquer la question du financement des activités de recherche-développement ni en particulier celle du financement privé ou public.

Royaume-Uni

Au Royaume-Uni, il n’existe pas de législation spécifique en tant que telle mais la loi sur les brevets de 1977, qui harmonise le droit du pays avec la Convention sur le brevet européen, précise que les inventions appartiennent aux inventeurs sauf si elles se produisent pendant le cours normal de leur travail chez leur employeur, auquel cas l’invention appartient à l’employeur ⁽⁴⁾https://www.ipo.gov.uk/patentsact1977.pdf. Au Japon, la commercialisation est gérée par les bureaux chargés de la concession de licences technologiques et les licences sont régies par le droit japonais des brevets ⁽⁵⁾La loi fondamentale sur les sciences et technologies (1995) stipule que le gouvernement a la responsabilité de formuler et de mettre en œuvre les politiques relatives à la promotion des sciences et technologies et souligne les liens existant entre les laboratoires nationaux de recherche-développement, les instituts universitaires et les entreprises – un équilibre entre recherche fondamentale et appliquée et une amélioration des formations à la recherche. La loi visant à renforcer les capacités technologiques industrielles (2000) a assoupli les règles strictes interdisant aux chercheurs ayant le statut de fonctionnaires dans des organismes publics de recherche de travailler pour des entreprises privées. Cette loi autorise les professeurs d’université à intervenir en tant que consultants pour des entreprises privées et à occuper des fonctions d’encadrement dans les entreprises utilisant leurs travaux de recherche. Les chercheurs peuvent bénéficier aussi des avantages économiques liés à ces activités. La loi sur la revitalisation industrielle, adoptée en 1999, a permis le transfert de propriété des inventions découlant d’activités de recherche demandées par le gouvernement. Cette loi, appelée aussi loi Bayh-Dole japonaise, a établi que l’institut public de recherche mandaté par l’État serait titulaire de la propriété intellectuelle découlant de la recherche. Elle exclut cependant de cette règle toute invention ou propriété intellectuelle découlant de travaux de recherche effectués avec le financement de base alloué à chaque professeur d’université. Dans ce cas, l’invention appartient au professeur.. Au Brésil, où il n’existe aucune législation spécifique sur le transfert de technologie, les accords de licence doivent être enregistrés auprès de l’Office brésilien des brevets (Instituto Nacional da Propriedade Industrial, INPI). Pendant l’enregistrement, l’INPI peut instaurer des exigences spécifiques ou demander certains modes de paiement, etc. ⁽⁶⁾La loi brésilienne sur les brevets stipule que toute amélioration réalisée sur un brevet faisant l’objet d’une licence doit appartenir à la personne qui a réalisé cette amélioration. Cela diffère d’autres pratiques en matière de licences. La Politique nationale pour l’innovation (NIP) de 2020 vise à “promouvoir l’innovation dans le secteur de la production” et à “établir des mécanismes de coopération entre les États, le District fédéral et les Municipalités”, entre autres. La NIP recense six “axes” de mise en œuvre, notamment “l’alignement entre (...) les programmes et les mesures visant à stimuler l’innovation encouragée par les organismes et les entités publiques de l’Union, des États, du District fédéral et des Municipalités, ainsi que les investissements privés...”. Id., art. 5, sections I, II..

Allemagne

En Allemagne, les inventions de salariés sont des inventions réalisées par les salariés pendant leurs fonctions officielles et elles sont brevetables ou enregistrables sous forme de modèles d’utilité. Conformément à la loi allemande sur les inventions de salariés, l’employeur bénéficie généralement des droits sur l’invention de service, tandis que les salariés ne peuvent prétendre qu’à une rémunération compensatoire. Même après la suppression du privilège accordé aux chargés de cours à l’université, des dispositions spécifiques s’appliquent aux inventions réalisées par les salariés des universités. La loi régit également le traitement des réalisations créatives des salariés qui ne peuvent pas être protégées par un brevet ou un modèle d’utilité ou par tout autre moyen mais qui améliorent les résultats d’une entreprise (“propositions d’amélioration technique”).

Néanmoins, dans une situation idéale, après de nombreuses années de recherche-développement, les chercheurs aboutissent à une invention ⁽⁷⁾Concernant la terminologie, il est à noter que le droit des brevets des États-Unis d’Amérique utilise le terme “discovery” (découverte) pour ce que d’autres pays désignent “invention”. Voir la publication de l’OMPI Tirer les leçons du passé, créer l’avenir : inventions et brevets (https://www.wipo.int/edocs/pubdocs/fr/patents/925/wipo_pub_925.pdf), page 5 : “En général, une invention est un produit ou un procédé nouveau qui résout un problème technique. Elle diffère d’une découverte qui est quelque chose qui existait déjà mais n’avait pas été trouvé”. C’est le terme “invention” qui sera utilisé dans ce guide mais cela ne modifiera en rien les termes “invention” et “découverte” tels que définis par les législations nationales ou internationales ou par la législation de l’UE sur les brevets. et, si cette invention a une valeur commerciale (ce que déterminent généralement les bureaux de transfert de technologie des universités), à une demande de brevet ⁽⁸⁾Ce guide n’a pas pour objet de détailler les différents types de demandes de brevet possibles pour une invention de biotechnologie mais il est à noter que de nombreux établissements universitaires déposeront une demande au titre du Traité de coopération en matière de brevets (PCT) au début de leur démarche car cela est beaucoup plus avantageux que de déposer une demande directement dans chacun des pays souhaités. L’établissement peut généralement déposer une première demande auprès de son office régional ou national des brevets et gagner ainsi jusqu’à un an avant de se décider à déposer des demandes dans d’autres pays via une demande PCT et/ou un dépôt direct. Dans la plupart des pays, la première demande est une demande nationale. Aux États-Unis d’Amérique, de nombreux établissements universitaires commenceront par déposer une demande de brevet “provisoire”, comme le permet l’Office des brevets et des marques (USPTO). De cette manière, le déposant dispose d’une année supplémentaire pour générer les données avant de déposer une demande de brevet d’utilité entière et non provisoire auprès de l’USPTO et/ou au titre du PCT et/ou directement dans d’autres pays Pour en savoir plus sur les demandes PCT, voir le Guide du déposant du PCT à l’adresse suivante : https://www.wipo.int/pct/fr/guide/index.html et le récapitulatif de l’USPTO concernant les demandes provisoires et les demandes d’utilité à l’adresse suivante : https://www.uspto.gov/patents/basics/types-patent-applications/provisional-application-patent.. La demande est déposée avant que l’invention ne soit rendue publique afin de préserver la brevetabilité de l’innovation. Dans la pratique, le moment propice au dépôt d’une demande de brevet est généralement immédiatement après la conception de l’invention et son évaluation commerciale et avant que des études ne soient lancées pour la demande d’autorisation de mise sur le marché. Les démarches à accomplir entre le laboratoire et la mise sur le marché étant souvent longues et les inventeurs souhaitant protéger leurs inventions le plus longtemps possible, des licences sont fréquemment (et idéalement) concédées avant que les brevets ne soient délivrés.

Autorisation de mise sur le marché

Pendant la procédure d’autorisation de mise sur le marché d’un produit pharmaceutique, la qualité, l’efficacité et la sécurité du produit doivent être testées avant qu’il puisse être administré aux patients. Concernant l’efficacité, l’évaluation du produit a pour but de s’assurer qu’il présente l’effet décrit pour l’indication en question. Quant à la sécurité, il s’agit d’évaluer tout effet secondaire associé au produit. Pour que les autorités de réglementation puissent vérifier la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit, le déposant doit remettre les résultats des études précliniques et cliniques avec sa demande d’autorisation de mise sur le marché.

Concession de licences de demandes de brevet

Lorsque les droits de brevet ont été concédés sous licence avant la délivrance du brevet, le contrat de licence portera souvent sur les questions pouvant se poser pendant la durée du contrat, par exemple sur la partie qui a le droit de prendre des décisions relatives aux poursuites engagées à l’encontre des demandes de brevet, sur ce qui se passe en cas de désaccord entre les parties sur la poursuite ou le maintien d’un dépôt, sur la personne responsable des coûts liés à la procédure de brevet, sur la question de savoir si le preneur de licence doit verser les redevances perçues sur les revendications en instance. Si quelques années après son dépôt, la demande de brevet n’a toujours pas fait l’objet de licence, le titulaire du brevet peut décider d’abandonner sa demande, voyant s’affaiblir sa capacité à attirer des investissements étant donné la durée de vie de plus en plus courte du brevet. De telles décisions d’abandon risquent de se multiplier face à l’accélération actuelle de l’innovation et à la brièveté des cycles de vie des produits dans plusieurs secteurs de biotechnologie. Le temps et les coûts élevés nécessaires à la constitution de portefeuilles de brevets mondiaux peuvent causer des difficultés aux déposants.

En dehors de ces considérations pratiques, plusieurs aspects contribuent à une évolution des tendances concernant la fréquence et l’extension des brevets sur des gènes à différents secteurs de biotechnologie. Ces aspects sont notamment les suivants : cumul des innovations fondées de plus en plus sur des données pour la fourniture de services biologiques, tels que le séquençage ou l’édition génomique; exigences plus strictes dans plusieurs pays pour certains brevets de biotechnologie, en particulier les brevets sur des gènes revendiquant des séquences d’ADN complémentaire (ADNc), par exemple pour des outils de diagnostic. Le rôle de brevets change dans les pratiques de propriété intellectuelle et de transfert de technologie dans le domaine des sciences de la vie. Les innovateurs de biotechnologie sont donc à la recherche de nouveaux outils et de nouvelles solutions pour un transfert de technologie plus efficace dans des écosystèmes en pleine évolution. L’encadré 3.1 présente les premières étapes du passage des inventions biotechnologiques du laboratoire au marché.

Encadré 3.1. Du laboratoire au marché – premières étapes

• Étude de plusieurs principes actifs en laboratoire (criblage)

• Découverte en laboratoire (public ou privé)

• Recherche élargie pour la conception d’une invention brevetable

• Invention brevetée un an après la découverte

  • Bureau de transfert de technologie à l’université

Certificats complémentaires de protection (CCP)

Les certificats complémentaires de protection (CCP) sont des droits de propriété intellectuelle servant à prolonger les droits de brevet, protégeant en particulier les retours sur les investissements réalisés pour obtenir l’invention. Les CCP s’appliquent à des produits pharmaceutiques et phytopharmaceutiques spécifiques autorisés par les autorités de réglementation et visent à compenser l’absence de protection par brevet pour ces produits en raison d’une longue période de tests et d’essais cliniques obligatoires pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché ⁽⁹⁾Voir l’article de la Commission de l’UE, Certificats complémentaires de protection pour les produits pharmaceutiques et phytopharmaceutiques, https://single-market-economy.ec.europa.eu/industry/strategy/intellectual-property/patent-protection-eu/supplementary-protection-certificates-pharmaceutical-and-plant-protection-products_en..

L’Union européenne, par exemple, souhaite fournir une protection suffisante à ces produits dans l’intérêt de la santé publique et encourager l’innovation dans ces domaines pour générer de la croissance intelligente et créer des emplois. Un CCP peut prolonger un droit de brevet de cinq ans au maximum. Le règlement (CE) n° 1901/2006 prévoit une prolongation supplémentaire de six mois ⁽¹⁰⁾Règlement (CE) n°469/2009 du Parlement européen et du Conseil du 6 mai 2009 concernant le certificat complémentaire de protection pour les médicaments, JO L 152, 16 juin 2009, pages 1 à 10, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/?uri=CELEX%3A32009R0469. si le CCP concerne un médicament à usage pédiatrique pour lequel des données ont été fournies suivant un “plan d’investigation pédiatrique” (PIP). Un PIP est exigé à l’appui de la demande d’autorisation de médicaments à usage pédiatrique et pour assurer qu’une quantité suffisante de données a été recueillie sur les effets de ce médicament sur les enfants. La prolongation du droit de brevet compense la durée des tests et des essais cliniques supplémentaires demandés dans les PIP.

Licences exclusives

Par ailleurs, les brevets de biotechnologie font souvent l’objet de licences concédées à titre exclusif afin d’inciter le preneur de licence à investir pour développer davantage le potentiel commercial de la technologie. L’accord de licence exclusive est l’un des accords les plus couramment utilisés pour faciliter la mise sur le marché d’une innovation. Il permet au preneur de licence de rechercher des investissements extérieurs (ou de justifier à ses actionnaires les dépenses en ressources internes pour développer la technologie) et lui donne suffisamment d’autonomie concernant le développement commercial du produit. En même temps, le titulaire du brevet peut exercer un certain niveau de contrôle sur ses actifs de propriété intellectuelle lui assurant de pouvoir profiter du succès financier que devrait remporter le preneur de licence.

Licences non exclusives

En revanche, avec certaines technologies de plateforme (technologies pouvant être exploitées dans plusieurs domaines), la stratégie peut être plutôt de viser le plus possible de licences non exclusives (en supposant que cette stratégie attire les futurs preneurs de licence), ou d’exiger que les preneurs de licences exclusives concèdent des sous-licences dans les domaines qu’ils ne développent pas et/ou qui n’empiètent pas sur leurs plans de développement (dans les cas où la concession de licences non exclusives n’est pas une stratégie viable étant donné le faible intérêt qu’elle représente pour l’industrie). Cette stratégie est particulièrement adaptée lorsque le preneur de licence ne peut pas couvrir l’ensemble du marché à lui tout seul. En règle générale, les technologies nécessitant beaucoup d’investissements et de temps (comme les médicaments biotechnologiques) feront l’objet de licences exclusives. Les autres technologies (par exemple, un outil de recherche nécessitant peu de développement) peuvent faire l’objet de licences plus larges et non exclusives.

Exception en faveur de la recherche

Parfois l’inventeur est impliqué en tant que membre scientifique principal de l’équipe qui développe les idées du brevet. Mais souvent, en particulier dans les contextes universitaires, son implication prend fin au moment du dépôt du brevet. Il arrive que l’inventeur continue à développer son invention dans une start-up qui en a obtenu une licence auprès de l’établissement universitaire. L’inventeur peut aussi simplement poursuivre la recherche liée à son invention d’origine mais sans se focaliser sur sa commercialisation. Dans ce cas, il est important que cette situation soit examinée par des professionnels universitaires du transfert de technologie. Par exemple, aux États-Unis d’Amérique, il est courant que les établissements universitaires se réservent le droit de continuer à utiliser l’invention pour des besoins universitaires et à des fins non lucratives de recherche, dans les licences exclusives de brevets portant sur cette découverte.

Dans l’Union européenne, le titulaire du brevet a le droit d’empêcher d’autres personnes d’utiliser l’invention brevetée. Le titulaire d’un brevet de produit a le droit d’interdire à des tiers de fabriquer le produit, de le proposer, de le mettre sur le marché, de l’utiliser, de le posséder ou de l’importer. Dans le cas de brevets de procédés, la protection s’étend non seulement à la demande et aux offres concernant le procédé proposé mais également aux objets qui sont des produits directs du procédé protégé. Le titulaire du brevet peut transférer tout ou partie de ses droits à d’autres au moyen d’une licence. Une licence exclusive signifie qu’aucune personne ou entreprise autre que le preneur de licence désigné ne peut exploiter les droits de propriété intellectuelle correspondants; le donneur de licence en est également exclu. Si le donneur de licence souhaite poursuivre une activité couverte par la propriété intellectuelle (un donneur de licence universitaire peut par exemple souhaiter continuer sa recherche) ou si des droits lui avaient été précédemment octroyés, la licence exclusive devra stipuler expressément qu’elle est exclusive mais avec ces exceptions.

Selon la Convention sur le brevet européen (CBE) ⁽¹¹⁾Office européen des brevets (OEB), https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/epc.html. c’est le droit national des brevets qui détermine l’étendue précise des droits conférés par un brevet délivré. Le droit allemand, par exemple, prévoit une exception pour des actes à visée expérimentale se rapportant à l’objet de l’invention brevetée. En général, le titulaire obtient une protection pour une réalisation inventive via le brevet, couvrant en principe tous les actes d’utilisation de l’invention. Mais l’étendue de la protection par brevet n’est pas illimitée; par exemple, les expériences menées sur l’invention, notamment pour vérifier son fonctionnement ou de nouvelles utilisations, sont autorisées (article 11, paragraphe 2, de la loi allemande sur les brevets) ⁽¹²⁾Loi allemande sur les brevets, https://www.gesetze-im-internet.de/englisch_patg/index.html.. L’objectif est de parvenir à un équilibre entre les intérêts du titulaire, en lui apportant la plus vaste protection possible avec le brevet, et les intérêts du grand public en empêchant le titulaire du brevet d’exclure ou de faire obstacle à des expériences nécessaires pour l’évolution de la technologie et étroitement liées à l’invention brevetée.

Le droit suisse prévoit une exception similaire. Conformément à l’article 9, paragraphe 1, de la loi fédérale suisse sur les brevets d’invention ⁽¹³⁾Loi fédérale sur les brevets d’invention (loi sur les brevets, LBI), https://www.fedlex.admin.ch/eli/cc/1955/871_893_899/fr., les effets du brevet ne s’étendent pas “aux actes accomplis à des fins expérimentales et de recherche servant à obtenir des connaissances sur l’objet de l’invention, y compris sur ses utilisations possibles; est permise notamment toute recherche scientifique portant sur l’objet de l’invention”.

Raisons justifiant de breveter les premiers résultats de recherche

Dans les laboratoires privés, la recherche aboutissant à un produit potentiellement viable sur plan commercial est brevetée non seulement pour protéger le produit technologique qui en résulte mais aussi pour attirer des investisseurs et des partenaires ou collaborateurs potentiels. Quelle que soit la démarche suivie, c’est le début de l’aventure pour cette découverte unique. Que l’invention ait été réalisée dans un laboratoire public ou privé, sa commercialisation est généralement impossible sans autorisation officielle préalable parce que presque tous les produits biotechnologiques peuvent avoir des effets soit sur la santé humaine ou animale, soit sur l’environnement. Les procédures d’autorisation peuvent prendre de nombreuses années. Par exemple, il faut en moyenne entre 12 et 15 ans pour qu’un médicament passe du laboratoire à l’étude clinique ou arrive sur le marché. Seuls cinq composés sur 5 000 entrants en phase d’essais précliniques parviennent au stade de l’essai sur l’humain. Et un seul de ces cinq composés testés sur l’humain est approuvé. Le tableau 3.1 représente l’intégralité de ce processus, depuis la découverte et les essais précliniques jusqu’aux trois phases d’essais cliniques nécessaires pour l’autorisation du médicament et d’autres obligations telles que les essais supplémentaires postérieurs à la mise sur le marché, requis par la Food and Drug Administration des États-Unis d’Amérique (USFDA) une fois que le médicament a été autorisé et mis sur le marché.

Les processus représentés par le tableau 3.1 et la figure 3.1 ne s’appliquent pas seulement aux médicaments biotechnologiques mais à tous les médicaments.

L’Union européenne applique des processus similaires de développement et d’autorisation. Voir la figure 3.1.

Figure 3.1. Aperçu simplifié du développement d’un produit pharmaceutique dans l’Union européenne

Source : Claudia Seitz, Gesundheitsrecht, Orell Füssli, Zurich 2023

En règle générale, une fois que l’invention brevetée a été concédée sous licence à une entreprise (que cette licence soit concédée par un établissement public à une entreprise privée ou par un laboratoire privé à une entreprise privée), l’entreprise commence à affiner la recherche et entame le processus de développement. En procédant par tâtonnement, l’entreprise acquiert le savoir-faire nécessaire pour fabriquer un produit cohérent à grande échelle. Chacune de ces étapes nécessite des fonds dont l’essentiel provient d’investissements de la part du secteur privé.

Recherche de financements

La recherche de financements intervient aux premiers stades de développement (validation du concept), qui sont les plus vulnérables aux perturbations des marchés financiers. Les chefs d’entreprise obtiennent assez facilement des financements au démarrage de leur projet (auprès d’investisseurs providentiels, de gouvernements et de fondations ou d’organisations à but non lucratif) mais c’est souvent par la suite que la situation se corse, par exemple pour les deuxième et troisième cycles d’investissement en capital-risque nécessaires au-delà de la phase de validation du concept et tout au long des essais cliniques et des démarches de demande d’autorisation. À ce stade, ce que les marchés financiers demandent concernant les produits biotechnologiques développés par des entreprises privées, c’est l’assurance d’un retour sur investissement. Et c’est là précisément que les brevets ont leur rôle à jouer (pour plus de détails sur le financement de la propriété intellectuelle, voir le chapitre intitulé “Les établissements universitaires et le secteur de la biotechnologie”). Le portefeuille de brevets lié à un produit donné ou à une technologie donnée peut inspirer de la confiance ou au contraire de la méfiance à l’investisseur. Tout au long du développement, l’entreprise cherchera donc à protéger sa propriété intellectuelle supplémentaire contre la concurrence et à consolider son portefeuille. Par exemple, un preneur de licence essaiera de protéger un procédé de synthèse essentiel, des dérivés et variations d’une structure chimique ou biologique, l’utilisation d’un important adjuvant de vaccin ou un diagnostic compagnon unique.

Aspects réglementaires concernant les produits de biotechnologie médicale

États-Unis d’Amérique

L’examen réglementaire et la procédure d’autorisation constituent une étape cruciale pour le passage d’un produit du laboratoire au marché. Étant donné l’importance du marché représenté par les États-Unis d’Amérique, presque tout nouveau médicament fait l’objet d’une demande d’autorisation auprès de l’USFDA ⁽¹⁴⁾L’USFDA est généralement appelée “FDA” mais pour éviter toute ambiguïté, le terme “USFDA” est utilisé dans les documents officiels tels que les contrats et sera donc utilisé aussi dans ce guide.. La plupart des pays ont un organisme équivalent à l’USFDA : l’Administration nationale des produits médicaux en Chine; l’Office des médicaments du Ministère de la santé à Hong Kong; l’Agence pour les médicaments et dispositifs médicaux (PMDA) au Japon; le Ministère de la sécurité des produits alimentaires et pharmaceutiques en Corée du Sud; l’Administration des produits alimentaires et pharmaceutiques à Taïwan; l’Organisation centrale de contrôle des médicaments en Inde; l’Autorité des sciences de la santé à Singapour; la division Produits pharmaceutiques du Ministère de la santé en Israël; le Service fédéral de surveillance de la santé en Russie; et l’Administration pour les produits thérapeutiques (TGA) en Australie. Ces autorités de réglementation ont des exigences spécifiques concernant l’autorisation des médicaments et dispositifs médicaux, qui souvent recouvrent ou présentent des similitudes avec celles de l’USFDA.

Union européenne

L’examen réglementaire et les autorisations relèvent généralement des compétences des États membres, à quelques exceptions près énoncées à l’article 168 du traité sur le fonctionnement de l’Union européenne. Dans ces cas précis, c’est l’Agence européenne des médicaments (EMA), agence de la Commission, qui est chargée des examens réglementaires et des autorisations de mise sur le marché. Il y a plusieurs procédures possibles en fonction du médicament en lui-même et de l’intention de l’entreprise pharmaceutique, à savoir si elle envisage de commercialiser le médicament dans un seul État membre, dans plusieurs États membres ou dans l’Espace économique européen (EEE) : la procédure nationale, la procédure de reconnaissance mutuelle, la procédure centralisée et la procédure décentralisée. La procédure centralisée est obligatoire pour certains médicaments, en particulier pour ceux ayant de nouveaux principes actifs permettant de traiter des maladies graves. Les médicaments nouveaux ou présentant un intérêt de santé publique doivent être mis sur le marché dans toute l’Europe ⁽¹⁵⁾Règlement (CE) n°726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments, JO L 136 du 30 avril 2004, pages 1 à 33, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/PDF/?uri=CELEX:32004R0726&from=DE.. La procédure centralisée peut également être choisie en option.

L’autorisation est délivrée par la Commission qui confie à l’EMA la responsabilité de procéder à l’évaluation scientifique des demandes d’autorisation centralisée de mise sur le marché dans l’Union européenne. Les entreprises pharmaceutiques peuvent présenter une seule demande d’autorisation de mise sur le marché à l’EMA et, munies de cette autorisation, commercialiser leur médicament et le proposer aux patients et aux professionnels de santé dans tout l’EEE.

Financement de l’examen réglementaire jusqu’à son achèvement

L’un des principaux objectifs de la recherche de fonds pour le développement d’un médicament biotechnologique est de disposer de suffisamment d’argent pour financer l’ensemble de la procédure d’examen réglementaire. Pour obtenir l’autorisation de médicaments de biotechnologie, les partenaires ⁽¹⁶⁾Le terme “partenaire” désigne une personne assumant la responsabilité des études cliniques et mettant en place ces études. Le partenaire peut être un particulier ou une entreprise pharmaceutique, un organisme gouvernemental, un établissement universitaire (en fonction de la politique de l’établissement car il peut y avoir des conflits d’intérêts – par exemple l’université de Stanford inclut dans ses accords de licence une clause obligeant le preneur de la licence à informer préalablement le bureau de transfert de technologie de Stanford de tout essai clinique qui se déroulera à Stanford), une organisation privée ou autre organisation. doivent fournir non seulement des données importantes sur la sécurité et l’efficacité (recueillies généralement lors des essais cliniques) mais également des données assurant à l’autorité de réglementation que la fabrication à grande échelle du produit en question remplit les exigences réglementaires (bonnes pratiques de fabrication, BPF) ⁽¹⁷⁾https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/current-good-manufacturing-practice-cgmp-regulations pendant toute la durée du cycle de vie du produit et suivant son autorisation. Des conditions similaires sont exigées par l’EMA ⁽¹⁸⁾https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice#ema-role-section et d’autres autorités de réglementation. En effet, 54 autorités de réglementation situées en Europe, en Afrique, aux Amériques, en Asie et en Australasie se sont regroupées au sein du Schéma de coopération dans le domaine de l’inspection pharmaceutique (PICS/S) ⁽¹⁹⁾https://picscheme.org/en/members, structure non contraignante et informelle de collaboration dans le domaine des BPF de produits médicaux à usage humain ou vétérinaire. Les membres du PICS/S suivent des consignes et orientations spécifiques communes en matière de BPF.

Pour illustrer ces propos, ce guide suivra le parcours d’un médicament, depuis sa découverte jusqu’à son autorisation par l’USFDA. Voir la figure 3.2 pour plus de détails.

Figure 3.2. Illustration schématique du parcours d’un médicament, depuis sa découverte jusqu’à son développement

Découverte du médicament et criblage

Le travail de recherche-développement commence généralement par une phase longue et onéreuse de criblage permettant de sélectionner des composés ou molécules prometteurs parmi les très nombreux composés naturels et de synthèse disponibles. Les premières étapes du parcours de découverte d’un médicament chimique ou biologique et aussi d’un médicament biotechnologique consistent à tester un très grand nombre de composés pour voir s’ils produisent l’effet biochimique ou cellulaire souhaité.

Essais précliniques

Une fois que l’on a déterminé la promesse thérapeutique du composé ou de la molécule, il faut prouver que le médicament sera également prometteur sur l’humain. Cette phase de transition entre la découverte et les essais cliniques est généralement considérée comme la phase préclinique du développement d’un médicament. C’est à ce stade que le partenaire commence à recueillir des données cliniques. Aux États-Unis d’Amérique, par exemple, les partenaires doivent tout d’abord déposer un dossier de demande de nouveau médicament appelé “Investigational New Drug” (IND). Le partenaire pratiquant les essais cliniques demande ainsi l’autorisation à l’USFDA d’administrer le médicament expérimental ou le produit biologique à des humains.

Ce dossier IND nécessite de remettre à l’USFDA des études de pharmacologie et toxicologie animales ⁽²⁰⁾https://www.fda.gov/drugs/types-applications/investigational-new-drug-ind-application et des informations sur les chercheurs. Plusieurs autres autorités de réglementation dans le monde, notamment l’EMA, la PMA, Santé Canada et la TGA, ont des exigences similaires. Dans l’Union européenne, l’acte législatif en la matière, le règlement sur les essais cliniques, est entré en vigueur le 31 janvier 2022 ⁽²¹⁾Règlement (UE) n° 536/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 avril 2014 relatifs aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE (Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE) (“règlement sur les essais cliniques”), JO L 158, 27 mai 2014, pages 1 à 76.. Il vise à s’assurer que l’UE propose un environnement attractif et favorable pour les essais cliniques à grande échelle, avec de hauts niveaux de transparence et de sécurité pour les participants ⁽²²⁾EMA, règlement sur les essais cliniques, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/clinical-trials/clinical-trials-regulation.. Les essais cliniques requièrent non seulement des études précliniques mais aussi l’autorisation du comité d’éthique compétent d’un État membre de l’UE.

D’après le réseau de connaissances sur l’innovation et l’accès aux médicaments (projet du Global Health Centre du Graduate Institute de Genève) ⁽²³⁾https://www.graduateinstitute.ch/research-centres/global-health-centre/completed-knowledge-network-innovation-and-access-medicines, la phase préclinique du développement d’un médicament représente partout un montant de débours compris entre plusieurs dizaines et plusieurs centaines de millions de dollars.

Essais cliniques

Aux États-Unis d’Amérique, une fois l’IND approuvée par l’USFDA, le partenaire commence à recueillir des données pour déposer soit une demande de nouveau médicament (NDA) selon le parcours 505.b)1) ⁽²⁴⁾Le parcours 505.b)1) est le moyen traditionnel de déposer une NDA. C’est le parcours suivi par les partenaires pour obtenir l’autorisation d’un nouveau médicament dont les principes actifs n’ont pas été autorisés précédemment, soit une demande de licence biologique (BLA) [2] en vertu de l’article 351.a) ⁽²⁵⁾Les médicaments biologiques couverts par la BLA sont notamment les suivants : anticorps monoclonaux à usage in vivo; cytokines, facteurs de croissance, enzymes, immunomodulateurs, agents thrombolytiques, protéines à usage thérapeutique extraites sur des animaux ou micro-organismes, y compris les versions recombinées de ces produits (à l’exception des facteurs de coagulation) et d’autres immunothérapies thérapeutiques non vaccinales.. Dans les deux cas, les partenaires sont tenus de réaliser des essais cliniques et de fournir suffisamment d’informations pour que l’on puisse déterminer “si le médicament est sûr et efficace dans les applications proposées et si ses avantages sont supérieurs à ses inconvénients, si l’étiquetage proposé (emballage) est adapté et ce qu’il contient, et si les méthodes de fabrication et les contrôles utilisés pour assurer la qualité du médicament sont adaptés pour conserver l’identité, la résistance, la qualité et la pureté du médicament”.

Les essais cliniques suivent un protocole rigoureux qui commence par des études de phase I à petite échelle et se poursuivent par des essais de phase II légèrement plus vastes pour finir par des études de phase III à grande échelle. On passera à l’étape suivante uniquement si le traitement aura réussi pendant la phase en cours. Les essais cliniques se poursuivent jusqu’à ce que le partenaire dépose une demande de mise sur le marché (NDA ou BLA) auprès de l’USFDA ou d’une autorité de réglementation d’un autre pays pour le traitement qui devra être approuvé afin que les médecins puissent le prescrire.

Les procédures et le déroulement des essais cliniques dans l’Union européenne et ses États membres sont similaires à ce qui est pratiqué aux États-Unis d’Amérique. Tous les médicaments, y compris les médicaments biotechnologiques doivent faire l’objet d’essais précliniques et cliniques avant de pouvoir être autorisés. Les phases et la conception des essais cliniques peuvent varier pour certaines maladies et certains médicaments spécialisés, par exemple pour les médicaments contre le cancer et les thérapies géniques, mais elles correspondent globalement à ce qui est indiqué dans l’encadré 3.2.

Phase I

Pendant cette phase de durée variable mais qui peut prendre plusieurs mois, les chercheurs testent généralement le nouveau médicament sur 20 à 80 volontaires en bonne santé. L’objectif est avant tout d’évaluer la sécurité (par exemple les effets secondaires) du médicament avant de passer aux études cliniques. Les chercheurs peuvent également répondre à des questions sur la quantité de médicaments mesurée dans le sang après l’administration, sur la manière dont le médicament agit dans l’organisme et sur les effets secondaires liés à une hausse du dosage.

Phase II

Environ 70% des futurs médicaments potentiels passent en phase II. Les chercheurs administrent le médicament à davantage de patients (généralement jusqu’à plusieurs centaines) souffrant de la maladie ou du trouble en question, afin d’évaluer son efficacité et de continuer à étudier sa sécurité. La phase II vise essentiellement à déterminer la dose ou les doses et la posologie optimales du médicament pour tirer parti au maximum de ses bienfaits tout en minimisant les risques. Cette phase a une durée variable en fonction du médicament, de plusieurs mois à plusieurs années.

Phase III

Environ 33% des médicaments passent en phase III, phase de test du traitement potentiel sur le plus grand nombre de personnes. Les 300 à 3 000 participants proviennent de populations de patients auxquels le médicament sera destiné par la suite. Les études se font souvent en “double aveugle” : les participants reçoivent le traitement en cours d’évaluation ou sont affectés à un groupe de contrôle qui reçoit le traitement de support standard ou un placebo (substance sans effet thérapeutique). Les patients ne savent pas à quel groupe ils ont été affectés et les chercheurs ne savent pas à quel groupe de patients le médicament a été administré. Les études de phase III démontrent notamment si le médicament présente un avantage pour une population spécifique. Elles fournissent des données plus détaillées sur la sécurité et servent de base pour l’étiquetage du produit. Les essais durent de un à quatre ans.

Après un ou plusieurs essais de phase III, le partenaire examine les résultats et décide si le médicament s’est avéré efficace et s’il présente un profil acceptable en termes de sécurité pour traiter une maladie. Si tel est le cas, l’entreprise peut déposer une NDA contenant toutes les données et informations recueillies à chaque stade jusqu’aux résultats des essais cliniques, ainsi que d’autres informations requises par l’autorité de réglementation. La NDA est remise à l’USFDA (ou à l’autorité équivalente en dehors des États-Unis d’Amérique) pour examen en vue de l’autorisation de mise sur le marché.

D’après le réseau de connaissances sur l’innovation et l’accès aux médicaments, cette phase coûte aux partenaires entre plusieurs centaines de millions et plus d’un milliard de dollars É.-U. Une étude publiée dans le Journal of the American Medical Association ⁽²⁶⁾Wouters, O.J., M. McKee et J. Luyten (2020). Estimated research and development investment needed to bring a new medicine to market (Estimation des investissements en recherche-développement nécessaires pour mettre un nouveau médicament sur le marché), 2009–2018. Journal of the American Medical Association 323(9), 844–853. a détaillé les dépenses représentées par les autorisations réglementaires de 63 médicaments et agents biologiques autorisés par l’USFDA entre 2009 et 2018. Elle a chiffré à 985 000 000 dollars É.-U. en moyenne le coût du processus d’autorisation d’un médicament (comprenant aussi le coût des essais cliniques non concluants), entre un minimum de 314 millions et un maximum 2,8 milliards de dollars É.-U.

Activité post-autorisation et suivi ou pharmacovigilance

Le partenaire continue d’intervenir après l’autorisation du produit et l’entrée du médicament en phase de post-autorisation, comprenant la pharmacovigilance et l’autorisation de toute modification effectuée pendant la fabrication après l’autorisation. Cette phase peut prendre plusieurs années, voire souvent plusieurs dizaines d’années. Par exemple, dans le cas de produits de thérapie génique et cellulaire devant avoir des effets à long terme sur l’organisme, le suivi post-autorisation peut durer jusqu’à 15 ans ⁽²⁷⁾https://www.cellandgene.com/doc/an-overview-of-fda-s-new-guidance-on-long-term-follow-up-after-administration-of-gene-therapies-0001#:~:text=Since%20gene%20therapy%20(GT)%20products,as%20long%20as%2015%20years ⁽²⁸⁾ https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/long-term-follow-after-administration-human-gene-therapy-products. Cette phase, qui comprend des études visant à tester de nouvelles indications, nouvelles formules, nouveaux dosages et nouveaux traitements et à surveiller la sécurité et les effets secondaires à long terme chez les patients (condition à l’autorisation par l’USFDA) coûte environ 312 millions de dollars É.-U. ⁽²⁹⁾DiMasi, J. A., H.G. Grabowski et R.W. Hansen (2016). Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs (Innovation dans l’industrie pharmaceutique : nouvelles estimations des coûts de recherche-développement). Journal of Health Economics 47, 20–33.. Les estimations varient en fonction de l’étude mais quel que soit le coût final, il est incontestable que le développement d’un médicament et les procédures réglementaires coûtent extrêmement cher et nécessitent des investissements de taille.

L’Union européenne et ses États membres appliquent des obligations similaires en matière de pharmacovigilance, terme que l’EMA définit ainsi : “science et activités liées à la détection, à l’analyse, à la compréhension et à la prévention des effets indésirables ou de tout autre problème en rapport avec le médicament”. Suivant cette définition générale et selon la législation applicable de l’UE, la pharmacovigilance a pour objectifs fondamentaux : 1) de prévenir le risque de réactions indésirables chez l’humain résultant de l’utilisation de médicaments autorisés dans les conditions ou en dehors des conditions de leur autorisation de mise sur le marché ou résultant d’une exposition professionnelle; et 2) de promouvoir une utilisation sûre et efficace des médicaments, notamment en informant les patients, les professionnels de santé et le public suffisamment tôt sur la sécurité des médicaments. La pharmacovigilance contribue donc à protéger les patients et la santé publique ⁽³⁰⁾EMA, Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) (Guide sur les bonnes pratiques de pharmacovigilance), https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-annex-i-definitions-rev-4_en.pdf..