3. Экосистема инноваций в сфере естественных наук от лаборатории к рынку

Ранние этапы разработки

Для разработки и коммерциализации инновационных биотехнологических продуктов необходимы сложные и трудоемкие (а следовательно, длительные и дорогостоящие) мероприятия в области НИОКР, а также развитые производственные мощности.

Во всех странах мира регулирующие органы предъявляют строгие требования к лицензированию предприятий, занимающихся производством как биотехнологических медицинских препаратов, так и лекарств в целом. Особенно сложные процессы одобрения регулирующих органов применяются в отношении биоаналогов — веществ, которые копируют биофармацевтические препараты. В отличие от дженериков, которые производятся по образцу синтетических химических препаратов, биоаналоги не могут быть воспроизведены в точности.

Аналогичный уровень сложности наблюдается и в других областях биотехнологических инноваций. При поступлении в широкий оборот таких продуктов, как генетически модифицированные растения и животные, средства биоконтроля, некоторые продукты питания или промышленные ферменты, полученные с помощью биотехнологических процессов, применяются строгие экологические нормы. Аналогично: в большинстве юрисдикций модифицированные биотехнологическими методами сорта растений, которые могут использоваться для селекции, должны отвечать нормам фитосанитарного контроля и другим требованиям к получению одобрения и регистрации для выхода на рынок. Эти нормы закреплены в законах о семеноводстве и применяются ко всем семенам, которые поступают на рынок. Наконец, продукты питания на базе генетически модифицированных растений должны соответствовать строгим требованиям, изложенным в законах об экологии и продуктах питания.

В различных юрисдикциях эти нормативные требования могут варьироваться в широких пределах; на практике они могут препятствовать осуществлению прав ИС со стороны авторов инноваций на этапах передачи технологий и коммерциализации этих биотехнологических инноваций в вышеупомянутых юрисдикциях. Эта тема не будет освещаться в данном пособии, однако следует отметить, что требования к получению одобрения для выхода на рынок, действующие в сфере естественных наук, дополнительно увеличивают объем времени и ресурсов, необходимый для передачи технологий и коммерциализации биотехнологических продуктов и процессов. Итак, исследования в области биотехнологий являются чрезвычайно капиталоемкими, и для их разработки необходимо больше времени, чем в других технологических областях, а производство инновационных продуктов зачастую связано с бóльшими затратами по сравнению с другими отраслями.

Чтобы облегчить понимание условий, необходимых для вывода продукта биотехнологий на рынок, в этом разделе пособия мы проследим весь процесс разработки биотехнологического лекарственного препарата от начала НИОКР до открытия активного действующего вещества, дальнейшего тестирования, подачи заявки в компетентные органы, получения одобрения для вывода на рынок, применения пациентами, нуждающимися в этом лекарстве, и конечных обязательств по осуществлению пострегистрационного контроля. Зачастую путь к коммерческому продукту начинается с открытия того или иного гена или генетического продукта (обычно белка), обладающего уникальными свойствами. Это открытие может произойти в государственном учреждении, например в научно-исследовательской лаборатории, или в частной лаборатории. В представленном здесь примере мы рассмотрим открытие, сделанное в научно-исследовательской лаборатории, которая с большой вероятностью может получать финансирование от государства.

Различия между юрисдикциями

Во многих странах исследования, которые проводятся на государственные средства, регулируются отдельными нормами, направленными на защиту общественных интересов. В этих нормах закреплены конкретные требования, которым должен соответствовать получатель таких средств. В зависимости от юрисдикции могут различаться допустимые темы исследований, требования к патентоспособности и права собственности на инновационные продукты.

Соединенные Штаты Америки

В Соединенных Штатах Америки (США) передача частным компаниям для целей коммерциализации технологий, которые были получены в ходе исследований на базе государственного финансирования (например за счет федеральных грантов, предоставляемых научно-исследовательским лабораториям или некоммерческим исследовательским организациям), регулируется законом Бэя — Доула ⁽¹⁾Закон Бэя — Доула представляет собой федеральный закон США, вступивший в силу в 1980 г., который позволяет научным учреждениям, некоммерческим исследовательским организациям и малым предприятиям иметь в собственности, патентовать и вводить в коммерческий оборот изобретения, которые были созданы этими организациями в рамках исследовательских программ с государственным финансированием.. Основные положения этого закона гласят: 1) Университет имеет право сохранить за собой право собственности на все изобретения, созданные с использованием федеральных средств, кроме случаев, когда финансирующая организация заблаговременно информирует университет о том, что намерена сохранить за собой право на изобретения, полученные в ходе финансируемых проектов, в связи с конкретно указанными «исключительными обстоятельствами» или прочими особыми условиями. 2) Университет обязан в оговоренный период времени уведомить соответствующее государственное учреждение об изобретении, созданном в результате исследований с федеральным финансированием. Университет также обязан запатентовать все изобретения, которые он выбирает оставить за собой и ввести в коммерческий оборот. 3) Университет обязан принять меры для дальнейшей разработки и коммерциализации изобретения. Если подобная попытка не будет предпринята, федеральное правительство оставляет за собой право взять изобретение под свой контроль. Правительство также может взять изобретение под контроль по другим причинам, включая необходимость решения вопросов в сфере здравоохранения или безопасности. В законе это положение обозначено как «право государства на вмешательство». 4)  Университет обязан предоставить правительству США не подлежащую передаче, безотзывную, платную неисключительную лицензию («подтверждающую лицензию») на использование изобретения. 5) При выдаче лицензий на использование изобретения университет также должен в целом отдавать приоритет малым предприятиям, одновременно с этим поддерживая справедливую рыночную цену изобретения. 6) При выдаче исключительной лицензии университет должен убедиться в том, что «значительная часть» продукта на основе изобретения будет производиться на территории Соединенных Штатов Америки. 7) Избыточные доходы должны быть направлены на поддержку исследований и образования. 8) Университет должен передать часть роялти инвестору (инвесторам).. Этот закон стал одним из наиболее успешных национальных нормативных документов о передаче технологий от научно-исследовательских учреждений частному сектору, поэтому многие юрисдикции взяли на вооружение аналогичный подход. Тем не менее в различных юрисдикциях существуют важные различия между законами, регулирующими передачу технологий; более того, стратегии и подзаконные акты соответствующих университетов и научно-исследовательских учреждений на тему передачи технологий также варьируются в широких пределах внутри одной и той же юрисдикции. В этом пособии невозможно рассказать обо всем разнообразии законов и подзаконных актов, однако на веб-сайте ВОИС в разделе, посвященном Секции по передаче технологий, представлена более подробная информация о законах и стратегиях в области передачи технологий.

Европейский союз

В Европейском союзе, к примеру, отсутствует законодательство на уровне ЕС. Это означает, что в разных государствах — членах ЕС действуют различные нормативные рамки. Что касается соглашений о передаче технологий, то в этом случае может применяться Регламент ЕС о применении блоковых исключений при передаче технологий (TTBER) ⁽²⁾Commission Regulation (EU) No 316/2014 of 21 March 2014 on the application of Article 101(3) of the Treaty on the Functioning of the European Union (“TFEU”) to categories of technology transfer agreements Text with EEA relevance (“TTBER”), OJ L 93, 28 March 2014, p. 17–23., который защищает определенные соглашения о передаче технологий от причисления к нарушающим антимонопольное законодательство ⁽³⁾Пересмотренный TTBER вступил в силу 1 мая 2014 г., после чего Комиссия ЕС выпустила соответствующие разъяснения. В некоторых отношениях новый режим стал более строгим: например, ужесточились ограничения в отношении пассивных продаж, положения о встречной передаче прав и о запрете на оспаривание патента. Ключевые аспекты рекомендаций Комиссии ЕС относятся к соглашениям об урегулировании споров и банкам технологий.. В то же время регламент TTBER полностью посвящен антимонопольным аспектам соглашений о передаче технологий и не затрагивает вопросы финансирования НИОКР, в том числе за счет государственных или частных средств.

Соединенное Королевство

В Соединенном Королевстве отсутствуют отдельные тематические законы, однако в Патентном законе 1977 г., который привел британское законодательство в соответствие с Европейской патентной конвенцией, четко указано, что изобретение принадлежит его автору, за исключением ситуаций, когда оно было создано в порядке обычного выполнения служебных обязанностей; в последнем случае изобретение будет принадлежать работодателю ⁽⁴⁾https://www.ipo.gov.uk/patentsact1977.pdf. В Японии коммерциализацией изобретений занимаются Бюро лицензирования технологий, а процесс лицензирования регулируется национальным патентным правом ⁽⁵⁾В Основном законе о науке и технологиях (1995 г.) указано, что государство несет ответственность за формулирование и проведение политики поддержки науки и технологий, а также подчеркнута роль взаимодействия между национальными лабораториями, осуществляющими НИОКР, научно-образовательными учреждениями и коммерческими организациями в целях соблюдения баланса между фундаментальными и прикладными исследованиями и повышения качества обучения исследователей. Закон об укреплении технологического потенциала промышленности (2000 г.) отменил часть строгих ограничений, запрещавших государственным служащим (научным сотрудникам государственных исследовательских организаций) работать на частные компании. Этот закон разрешил профессорам университетов консультировать частные предприятия и занимать руководящие должности в компаниях, где используются результаты их исследований. В закон также были включены положения, позволившие исследователям получать экономическую выгоду от такой деятельности. Закон об активизации развития промышленности, который вступил в силу в 1999 г., изменил право собственности на открытия, полученные в результате исследований в рамках государственного заказа. Согласно этому закону, также известному как «японский закон Бэя — Доула», владельцем ИС, полученной в результате исследований, признавалось государственное исследовательское учреждение, получившее от государства заказ на эти исследования. Однако из этого правила были исключены изобретения или объекты ИС, полученные в результате исследований за счет базового финансирования, выделяемого каждому университетскому профессору: в таком случае владельцем изобретения признавался профессор.. В Бразилии, где отсутствует отдельный закон о передаче технологий, лицензионные соглашения должны быть зарегистрированы в бразильском патентном ведомстве (Instituto Nacional da Propriedade Industrial, INPI). В процессе регистрации INPI может выдвигать особые требования, делать запросы относительно конкретных методов финансирования и т. д. ⁽⁶⁾В бразильском патентном праве все улучшения патента, на который была получена лицензия, принадлежат лицу, осуществившему эти улучшения. Эта практика лицензирования отличается от принятой в других странах. Цели принятой в 2020 г. Национальной инновационной политики (НИП) включают в себя, в частности, «поощрение инноваций в производственном секторе» и «формирование механизмов кооперации между штатами, федеральными округами и муниципалитетами». В НИП перечислены шесть направлений реализации этой политики, включая «гармонизацию... программ и мероприятий в целях развития инноваций при поддержке органов и государственных учреждений на уровне центрального правительства, штатов, федеральных округов и муниципалитетов, а также поощрение частных инвестиций...». Id., Art. 5, Sections I, II.

Германия

В Германии под служебным изобретением подразумевается патентоспособное изобретение или полезная модель, созданная работником в порядке выполнения его официальных служебных обязанностей. Согласно национальному закону «О служебных изобретениях», работодатель в целом обладает правом собственности на изобретение, созданное в процессе работы, тогда как работник вправе лишь получить компенсационную выплату. Даже после отмены так называемой «привилегии университетских лекторов» в стране продолжают действовать особые положения в отношении изобретений, созданных сотрудниками университетов. Этот закон также регулирует управление творческими достижениями работников, не подлежащими охране с помощью патентов, полезных моделей или других способов, но при этом повышающими эффективность компании (так называемые «предложения о технических улучшениях»).

Как бы то ни было, в идеальной ситуации после многих лет НИОКР исследователь создает изобретение ⁽⁷⁾В отношении терминологии следует отметить, что в патентном праве США используется слово «открытие» (англ. discovery), тогда как в других юрисдикциях — «изобретение» (англ. invention). В отношении терминологии см. брошюру ВОИС «Учась на опыте прошлого, создавай будущее: изобретения и патенты» (www.wipo.int/edocs/pubdocs/ru/patents/925/wipo_pub_925.pdf), с. 5: «В общем под изобретением понимается новый продукт или процесс, решающий определенную техническую проблему. Следует отличать изобретение от открытия, т. е. от того, что уже существовало, но не было обнаружено». В данном тексте будет использоваться термин «изобретение», однако в целом пособие не влияет на применение слов «изобретение» и «открытие» в рамках определений, принятых в патентном праве отдельных стран, ЕС или международного уровня., и в том случае, если оно оценивается как имеющее рыночную ценность (в научно-образовательном учреждении, как правило, такую оценку проводят бюро передачи технологий (БПТ)), в целях сохранения патентоспособности изобретения ⁽⁸⁾В задачи пособия не входит детальное описание различных видов патентных заявок, которые могут использоваться при регистрации биотехнологических изобретений, однако следует отметить, что многие научно-образовательные учреждения подают заявки в соответствии с Договором о патентной кооперации (PCT) в самом начале процесса патентования, поскольку этот подход имеет множество преимуществ по сравнению с подачей отдельных заявок в каждой стране, представляющей интерес для заявителя. Обычно учреждение может подать заявку в национальное или региональное патентное ведомство и таким образом получить вплоть до года дополнительного времени для того, чтобы решить, подавать ли заявки в других странах с помощью механизма PCT и/или напрямую. В большинстве стран первой подается заявка на национальном уровне. В США многие научно-образовательные учреждения сначала подают «предварительную» патентную заявку, что разрешено Ведомством по патентам и товарным знакам США (ВПТЗ); благодаря этому заявитель получает дополнительный год для сбора данных перед подачей полноценной обычной патентной заявки на изобретение в ВПТЗ и/или в рамках PCT и/или напрямую в другие страны. Дополнительную информацию о заявках в рамках PCT см. в Руководстве РСТ для заявителя на сайте ВОИС (https://www.wipo.int/ru/web/pct-system/guide/index), а также в обзорной информации USPTO о предварительных и обычных заявках (https://www.uspto.gov/patents/basics/types-patent-applications/provisional-application-patent). до его раскрытия подается патентная заявка. На практике патентная заявка, как правило, подается сразу же после завершения и коммерческой оценки изобретения, но до начала изучения вопроса о подаче заявки на регистрационное удостоверение. Поскольку путь биотехнологического изобретения от лаборатории до коммерческого рынка обычно требует длительного согласования с регулирующими органами, а владелец желает, чтобы остающийся срок действия патента обеспечивал достаточно длительную охрану изобретения после вывода его на рынок, патентные права обычно (и в идеальном случае) лицензируются еще до получения патента.

Получение регистрационного удостоверения

В рамках процедуры выдачи регистрационного удостоверения на фармацевтическую продукцию необходимо прежде всего проверить качество, эффективность и безопасность препарата, и лишь после этого его можно будет назначать пациентам. Проверка эффективности продукта медицинского назначения проводится для того, чтобы гарантировать наступление описанного эффекта в отношении указанных в заявке показаний, тогда как проверка безопасности сосредоточена на оценке побочных эффектов продукта. Для того чтобы регулирующие органы могли подтвердить качество, безопасность и эффективность продукта, заявитель должен приложить к заявке на получение регистрационного удостоверения результаты доклинических и клинических испытаний.

Лицензирование патентной заявки

Если лицензирование патентных прав происходит до выдачи патента, в лицензионном соглашении обычно упоминаются особые вопросы, которые могут возникнуть в течение срока действия соглашения, в том числе о правах сторон в отношении ведения делопроизводства и принятия решений по патентным заявкам, об урегулировании разногласий между сторонами в отношении подачи патентных заявок, о несении расходов, связанных с патентованием, а также об обязанности лицензиата выплачивать роялти с дохода по патентным заявкам, находящимся на рассмотрении. Если патентная заявка не лицензируется в течение нескольких лет после подачи, владелец патента может принять решение об отмене заявки, поскольку на фоне непрерывного сокращения срока действия патента она будет всё меньше привлекать инвесторов. Постоянное наращивание темпов инноваций и сокращение сроков эксплуатации продуктов, относящихся к различным секторам биотехнологий, может привести к дальнейшему росту числа подобных решений. Помимо временны́х ограничений, авторы патентных заявок также могут сталкиваться с высокими затратами на создание глобального портфеля патентов.

Помимо этих практических соображений, дополнительное влияние на изменение тенденций, касающихся частоты и распространенности патентования генов в различных секторах биотехнологий, оказывает сочетание двух факторов. Первый из них — рост масштабов поэтапных инноваций, всё больше зависящих от новых данных, в сфере оказания биологических услуг (например, по секвенированию или редактированию генома), а второй — наблюдаемое во многих юрисдикциях ужесточение требований к выдаче патентов в некоторых областях биотехнологий (например, в отношении диагностических инструментов). Поскольку на фоне этих событий роль патентов в практике передачи ИС и технологий в области естественных наук меняется, авторы биотехнологических инноваций стремятся разрабатывать новые инструменты и соглашения, которые будут способствовать эффективной передаче технологий внутри меняющихся естественнонаучных экосистем. Во вставке 3.1 кратко описаны первые этапы пути биотехнологического изобретения от лаборатории к рынку.

Вставка 3.1. От лаборатории к рынку: первые этапы пути

• Исследование (отбор) множества активно действующих веществ в лаборатории.

• Совершение открытия в лаборатории (государственной или частной).

• Широкомасштабные исследования для получения патентоспособного изобретения.

• Получение патента в течение одного года после совершения открытия:

  • университетское бюро передачи технологий.

Свидетельства дополнительной охраны (СДО)

Свидетельство дополнительной охраны (СДО) представляет собой разновидность права ИС, которое используется для расширения патентных прав — в частности, права на охрану возмещения инвестиций, вложенных в создание изобретения. Эти свидетельства относятся к отдельным фармацевтическим продуктам и средствам защиты растений, которые были разрешены к применению регулирующими органами. Задача этих документов заключается в том, чтобы компенсировать утрату патентной охраны таких продуктов, которая может произойти по причине обязательных продолжительных проверок и клинических испытаний, необходимых перед получением одобрения от регулирующих органов для выхода на рынок ⁽⁹⁾См. EU Commission, Supplementary protection certificates for pharmaceutical and plant protection products, https://single-market-economy.ec.europa.eu/industry/strategy/intellectual-property/patent-protection-eu/supplementary-protection-certificates-pharmaceutical-and-plant-protection-products_en..

Например, Европейский союз стремится предоставить этим продуктам достаточный уровень охраны в интересах общественного здравоохранения, а также для поощрения соответствующих инноваций, чтобы обеспечить рост в наукоемких областях производства и на рынке труда. СДО может продлить срок действия патентных прав не более чем на пять лет. В соответствии с Регламентом ЕС № 1901/2006 ⁽¹⁰⁾Regulation (EC) No 469/2009 of the European Parliament and of the Council of 6 May 2009 concerning the supplementary protection certificate for medicinal products, OJ L 152, 16 June 2009, p. 1–10, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX%3A32009R0469. возможно дополнительное продление срока охраны на шесть месяцев, если СДО относится к предназначенному для детей продукту медицинского назначения, данные о котором были представлены в рамках так называемого «плана педиатрических исследований» (PIP). PIP является вспомогательным документом, необходимым для регистрации медицинских препаратов, предназначенных для детей; он позволяет убедиться в том, что исследователи собрали достаточно данных о воздействии конкретного препарата на детей. Продление срока позволяет компенсировать затраты времени на дополнительные клинические испытания и проверки в рамках PIP.

Исключительные лицензии

Лицензирование патентов в области биотехнологий также зачастую осуществляется на исключительный основе, с тем чтобы дать лицензиату достаточные финансовые стимулы для инвестиций в дальнейшее раскрытие рыночного потенциала технологии. Соглашение об исключительной лицензии является одним из наиболее распространенных видов соглашений, способствующих выводу инноваций на рынок. Оно не только помогает лицензиату привлечь внешние инвестиции (или обосновать перед акционерами расходование внутренних ресурсов на разработку технологии) и обеспечить достаточный уровень самостоятельности в отношении коммерческой разработки технологии, но и в тоже время позволяет владельцу патента в некоторой степени контролировать свои активы, составляющие ИС, чтобы гарантировать ему право на долю в возможном финансовом успехе лицензиата.

Неисключительные лицензии

Тем не менее, если речь идет о некоторых платформенных технологиях (например, о технологиях, которые могут эксплуатироваться в различных сферах применения), может применяться иная стратегия лицензирования, направленная на получение максимального числа неисключительных лицензий (если такая стратегия окажется подходящей для потенциальных лицензиатов) или на то, чтобы обязать исключительного лицензиата выдавать сублицензии в тех сферах применения, разработкой которых он не занимается и/или которые не пересекаются с его планами разработки (в тех случаях, когда неисключительное лицензирование не имеет смысла в связи с недостатком интереса со стороны участников отрасли). Эта стратегия особенно уместна в тех случаях, когда лицензиат не в состоянии самостоятельно закрыть все потребности рынка. Как правило, на технологии, требующие значительных временны́х и финансовых вложений (например, биотехнологические медицинские препараты), выдаются исключительные лицензии. В отношении прочих технологий (например, исследовательских методик, не требующих дальнейшей серьезной доработки) может применяться более широкомасштабное неисключительное лицензирование.

Исключение для исследовательской деятельности

Иногда изобретатель становится одним из ключевых научных сотрудников в группе, которая занимается дальнейшей разработкой идей, содержащихся в патенте. Однако для многих изобретателей (в особенности работающих в научно-образовательных учреждениях) это участие заканчивается в момент подачи патентной заявки. В отдельных случаях изобретатель продолжает разработку изобретения в рамках небольшого стартапа, получившего лицензию от научно-образовательного учреждения. В качестве альтернативы он может просто заняться дальнейшими исследованиями, связанными с исходным изобретением, но не сосредоточенными на его коммерциализации. В подобных случаях специалистам научно-образовательных учреждений по передаче технологий важно проанализировать условия, которые позволят исследователю продолжить такую работу. Например, в Соединенных Штатах Америки научно-образовательные учреждения зачастую оставляют за собой право на дальнейшее использование открытия для проведения академических и некоммерческих исследований, закрепляя это право во всех исключительных лицензиях на патенты, связанные с данным открытием.

В Европейском союзе обладатель патента имеет право отстранить любые другие стороны от использования запатентованного изобретения. Владелец патента на какой-либо продукт может запретить третьим сторонам производить, предлагать, выводить на рынок, использовать, иметь в собственности или импортировать данный продукт. Если речь идет о патенте на какой-либо процесс, то патентная охрана распространяется не только на применение и предложение охраняемого процесса, но и на объекты, которые являются непосредственными результатами осуществления такого процесса. Патентообладатель может полностью или частично передать свое право собственности третьим сторонам путем лицензирования. Исключительная лицензия означает, что ни одно частное лицо или компания, за исключением указанного лицензиата, не может эксплуатировать права на соответствующую ИС; в таком случае лицензиар также лишается возможности эксплуатировать права на эту ИС. Если лицензиар намерен продолжить любую деятельность, охватываемую данной ИС (например, предоставивший лицензию университет может пожелать продолжить исследования), или ранее уже предоставлял кому-либо любые права, связанные с этой ИС, то в тексте исключительной лицензии необходимо явным образом указать, что она является исключительной с учетом вышеперечисленных оговорок.

Согласно Европейской патентной конвенции (ЕПК) ⁽¹¹⁾European Patent Office (EPO), https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/epc.html., конкретный объем прав, предусмотренный выданным патентом, регулируется национальным патентным правом. Например, в патентном праве Германии привилегия на проведение исследований касается действий, которые осуществляются в экспериментальных целях и относятся к теме запатентованного изобретения. Как правило, с помощью патента его владелец обеспечивает охрану изобретения, которая в принципе охватывает все сферы использования этого изобретения. Тем не менее сфера охвата патентной охраны не является неограниченной: например, разрешается проведение исследований для изучения функций или новых способов использования изобретения (Патентный закон Германии, раздел 11, пункт 2) ⁽¹²⁾German Patent Act, https://www.gesetze-im-internet.de/englisch_patg/index.html.. Цель патентной охраны заключается в том, чтобы добиться равновесия между интересами патентообладателя (предоставив ему максимально широкую возможную охрану в рамках патента) и интересами широкой общественности (запретив патентообладателю создавать помехи или препятствия проведению исследовательских экспериментов, необходимых для дальнейшего развития технологий и тесно связанных с запатентованным изобретением).

Еще одним примером является швейцарское патентное право, в котором существует аналогичное исключение. Согласно пункту 1 статьи 9 Федерального закона Швейцарии о патентах на изобретения (Патентного закона) ⁽¹³⁾Swiss Federal Act on Patents for Inventions (Patent Act), https://www.fedlex.admin.ch/eli/cc/1955/871_893_899/en., действие патента не распространяется на «действия, предпринимаемые в исследовательских или экспериментальных целях для получения знаний о сути изобретения, включая способы его использования; в частности, разрешаются любые научные исследования, касающиеся объекта изобретения».

Доводы в пользу патентования ранних результатов исследований

В частных лабораториях результаты исследований, приводящих к появлению продуктов с возможными коммерческими перспективами, патентуются не только в целях охраны итогового продукта или технологии, но и для привлечения инвесторов и потенциальных партнеров / участников сотрудничества. Вне зависимости от выбранного варианта, в этой точке начинается путь к коммерциализации конкретного открытия. При этом не имеет значения, было ли изобретение создано в государственной или частной лаборатории: поскольку практически все продукты биотехнологий могут влиять на здоровье человека, животных или окружающей среды, их коммерциализация, как правило, невозможна без предварительного разрешения от регулирующих органов. Процедура получения такого разрешения может растянуться на много лет. Например, путь лекарственного препарата от лаборатории до клиники или рынка в среднем занимает 12—15 лет. Из пяти тысяч химических веществ, участвующих в доклинических испытаниях, до стадии тестирования на людях доходят лишь пять, и лишь одно вещество из этих пяти получает одобрение. В табл. 3.1 описаны все этапы этого процесса — от совершения открытия и проведения доклинических испытаний до осуществления трех этапов клинических испытаний, получения одобрения и выполнения последующих обязательств, таких как дополнительные пострегистрационные проверки после одобрения препарата и его вывода на рынок, проведения которых требует Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA).

Процессы, показанные в табл. 3.1 и на рис. 3.1, относятся к регистрации не только биотехнологических препаратов, но и всей остальной продукции медицинского назначения.

В Европейском союзе существуют аналогичные процессы разработки и одобрения. Они показаны на рис. 3.1.

Рисунок 3.1. Упрощенная схема разработки фармацевтического продукта в Европейском союзе

Источник: Claudia Seitz, Gesundheitsrecht, Orell Füssli, Zurich 2023

Как правило, получив лицензию на запатентованное открытие, компания уточняет направление исследований и начинает процесс разработки; при этом не имеет значения, получает ли частная компания лицензию от государственного учреждения или от частной лаборатории. Методом проб и ошибок эта компания получает ноу-хау, необходимое для широкомасштабного производства продукта со стабильными характеристиками. Для совершения каждого из этих шагов на пути к коммерциализации открытия необходимо финансирование, значительная доля которого приходится на инвестиции частного сектора.

Привлечение финансирования

Начальные этапы разработки (стадия исследований для проверки концепции) особенно чувствительны к колебаниям на рынках капитала. Предпринимателям бывает достаточно легко получить достартовое финансирование (как правило, его предоставляют бизнес-ангелы, государственные органы и некоммерческие фонды/организации), однако наибольшие трудности обычно возникают при привлечении последующего финансирования — например, второго и третьего раундов венчурных инвестиций, необходимых для финансирования деятельности компаний после завершения проверки концепции на этапах клинических испытаний и получения одобрения. На этой стадии рынки капитала требуют доказательств окупаемости средств, вложенных в разработку биотехнологических продуктов частными компаниями. Именно в этот момент большое значение приобретают патенты (подробное обсуждение темы ИС в контексте финансирования см. в главе «Научно-образовательные учреждения и биотехнологическая отрасль»). Патентный портфель, относящийся к конкретному продукту или технологии, может определить наличие или отсутствие уверенности у инвестора, поэтому на всем протяжении процесса разработки компания должна стремиться к созданию дополнительной ИС, которая позволит укрепить ее позиции на фоне конкурентов и еще больше усилить ее патентный портфель. Например, лицензиат должен принять меры для взятия под патентную охрану ключевого процесса синтеза, производных и вариантов химической или биологической структуры вещества, способа использования важного адъюванта для вакцины или особого вспомогательного метода диагностики.

Особые аспекты регулирования продуктов медицинских биотехнологий

Соединенные Штаты Америки

Одним из важнейших этапов на пути препарата от лаборатории к рынку является процесс проверки и получения одобрения от регулирующих органов. Поскольку рынок США имеет значительный объем, заявка на одобрение препарата практически всегда поступает в USFDA ⁽¹⁴⁾В литературе часто используется аббревиатура FDA, но в официальных документах (например, в соглашениях) для однозначного указания это учреждение обозначается как USFDA, поэтому в данном тексте будет использоваться второе сокращение.. В большинстве стран существуют регулирующие органы, аналогичные USFDA: так, в Китае — Национальное управление по медицинской продукции, в Гонконге — Бюро по лекарственным средствам при Министерстве здравоохранения, в Японии — Управление по лекарственным средствам и медицинским изделиям (PMDA), в Южной Корее — Управление по контролю качества продуктов и лекарственных средств, в Тайване — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, в Индии — Центральное управление по стандартизации и контролю лекарственных средств, в Израиле — Департамент фармацевтики Министерства здравоохранения, в России — Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения, в Австралии — Управление по контролю товаров медицинского назначения (TGA). Эти регулирующие органы предъявляют конкретные требования для получения одобрения на лекарственные препараты и медицинские изделия; многие из этих требований пересекаются или имеют общие элементы с нормами USFDA.

Европейский союз

В целом процессы проверки и получения одобрения от регулирующих органов в Европейском союзе относятся к компетенции отдельных государств-членов. Из этого правила есть небольшой ряд исключений, которые перечислены в статье 168 Договора о функционировании Европейского союза. В соответствующих случаях полномочия по проведению проверок и выдаче одобрений для вывода на рынок возлагаются на EMA — как на учреждение, подчиненное Комиссии ЕС. Получение регистрационного удостоверения на продукты медицинского назначения в Европейском союзе возможно в рамках нескольких процедур. Вид процедуры зависит как от самого продукта, так и от того, намерена ли фармацевтическая компания вывести его на рынок только в одном государстве — члене ЕС, в нескольких государствах-членах или на всей территории Европейской экономической зоны (ЕЭЗ). Для регистрации продуктов медицинского назначения может использоваться национальная, децентрализованная или централизованная процедура, а также процедура взаимного признания. При получении регистрационного удостоверения на определенные препараты (в особенности на лекарства против серьезных заболеваний, содержащие новые активные химические вещества) должна использоваться централизованная процедура на уровне ЕС. Продажи на всей территории Европы являются обязательными для инновационных продуктов медицинского назначения и/или для товаров, в отношении которых такие продажи отвечают интересам общественного здравоохранения ⁽¹⁵⁾Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency, OJ L 136 of 30 April 2004, p. 1–33, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32004R0726&from=DE.. Кроме того, компании могут выбирать централизованную процедуру выдачи регистрационного удостоверения по собственному желанию.

Одобрением заявок занимается Комиссия ЕС, которая перепоручила эту задачу EMA, возложив на него обязанности по научной оценке заявок на централизованную выдачу регистрационных удостоверений в Европейском союзе. Подобная процедура получения регистрационного удостоверения позволяет фармацевтическим компаниям подавать в EMA единую заявку, а затем рекламировать свой препарат и обеспечивать его доступность для пациентов и работников здравоохранения на всей территории ЕЭЗ на основании полученного единого регистрационного удостоверения.

Финансирование, необходимое для завершения проверки со стороны регулирующих органов

Одна из основных целей привлечения финансирования в процессе разработки биотехнологических препаратов заключается в том, чтобы собрать достаточно средств для прохождения этапа проверки коммерческого изобретения регулирующими органами. Для того,чтобы получить одобрение на биотехнологический препарат, заказчик ⁽¹⁶⁾В сфере разработки лекарственных препаратов термином «заказчик» обозначается субъект, который инициирует проведение клинического исследования и несет за него ответственность. Заказчиком может выступать физическое лицо, фармацевтическая компания, государственное ведомство, научно-образовательное учреждение (вопрос о том, может ли научно-образовательное учреждение, в котором было создано изобретение, выступать заказчиком клинических испытаний с участием этого изобретения, зависит от политики учреждения, поскольку в этом случае может возникать конфликт интересов: например, Стэнфордский университет включает в свои лицензионные соглашения пункт о том, что лицензиат обязуется заблаговременно уведомить БПТ университета о проведении любых клинических испытаний в данном учреждении), а также частная или иная организация. должен предоставить не только значительный объем данных о его безопасности и эффективности (в основном собранных с помощью клинических испытаний), но и данные, которые убедят регулирующий орган в том, что полномасштабное производство данного продукта отвечает строгим нормативным требованиям (нормам надлежащей производственной практики (GMP)) ⁽¹⁷⁾https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/current-good-manufacturing-practice-cgmp-regulations на всем протяжении жизненного цикла продукта, а также после получения одобрения. Аналогичные требования предъявляются EMA ⁽¹⁸⁾https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice#ema-role-section и другими регулирующими органами. В общей сложности 54 регулирующих органа из стран Европы, Африки, Северной и Южной Америки, Азии и Австралазии являются участниками Схемы сотрудничества фармацевтических инспекций ⁽¹⁹⁾https://picscheme.org/en/members., которая представляет собой неофициальный и не имеющий обязательной силы договор о сотрудничестве между регулирующими органами в целях соблюдения GMP при производстве продукции медицинского и ветеринарного назначения. Эти регулирующие органы соблюдают конкретные согласованные рекомендации и придерживаются определенных практик GMP.

Для наглядности в данном пособии будет описан процесс открытия лекарственного препарата и его одобрения со стороны USFDA. Этот процесс показан на рис. 3.2, а его более подробное описание будет приведено ниже.

Рисунок 3.2. Схематическое изображение процесса открытия и разработки лекарственного препарата

Открытие/отбор лекарственного препарата

Процесс НИОКР в отношении новых фармацевтических продуктов обычно начинается с продолжительного и дорогостоящего процесса отбора, цель которого заключается в том, чтобы выбрать из большого числа доступных природных и синтетических веществ перспективные соединения или молекулы. Проверка множества химических соединений на предмет надлежащего биохимического или клеточного воздействия представляет собой один из первых шагов к открытию как химических, так и биологических препаратов, включая биотехнологические фармацевтические продукты.

Доклинические испытания

После установления терапевтической перспективности химического соединения или молекулы необходимо доказать, что препарат перспективен для применения на людях. Эта стадия, которая представляет собой переход от открытия к клиническим испытаниям, обычно носит название доклинического этапа разработки препарата. Именно в этот момент заказчик приступает к сбору клинических данных. Например, в Соединенных Штатах Америки заказчик обязан предварительно подать заявку на исследуемый новый лекарственный препарат (ИНЛП), которая представляет собой запрос заказчика клинического исследования на получение разрешения от USFDA в целях применения исследуемого препарата или биологического продукта на людях.

Для получения статуса ИНЛП необходимо предоставить USFDA результаты фармакологических и токсикологических исследований на животных, информацию о производителе и авторе исследований, а также клинические протоколы ⁽²⁰⁾https://www.fda.gov/drugs/types-applications/investigational-new-drug-ind-application.. Аналогичные требования предъявляются и другими регулирующими органами в разных странах мира, включая EMA, PMDA, Министерство здравоохранения Канады и TGA. В Европейском союзе 31 января 2022 г. вступил в силу закон, относящийся к фармацевтической отрасли и известный как Регламент о клинических испытаниях ⁽²¹⁾Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC Text with EEA relevance (“Clinical Trials Regulation”), OJ L 158, 27 May 2014, p. 1–76.. Его цель заключается в создании в ЕС перспективных и благоприятных условий для проведения широкомасштабных клинических исследований, отвечающих строгим стандартам общественной прозрачности и безопасности участников клинических испытаний ⁽²²⁾EMA, Clinical Trials Regulation, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/clinical-trials/clinical-trials-regulation.. Для проведения клинических испытаний необходимы не только доклинические исследования, но и одобрение компетентного этического комитета одного из государств — членов ЕС.

Согласно Базе знаний в области инноваций и доступа к медицинским препаратам (проект Центра глобального здравоохранения при Женевском институте международных отношений и развития, финансируемый за счет гранта фонда «Открытое общество») ⁽²³⁾https://www.graduateinstitute.ch/research-centres/global-health-centre/completed-knowledge-network-innovation-and-access-medicines, собственные затраты заказчика на проведение доклинического этапа разработки препарата могут составлять от десятков миллионов до сотен миллионов долларов.

Клинические испытания

В Соединенных Штатах Америки после утверждения статуса ИНЛП со стороны USFDA заказчик приступает к сбору данных для подачи заявки на новый лекарственный препарат (ЗНЛП) в соответствии со статьей 505(b)(1) Федерального закона о пищевых продуктах, медикаментах и косметических средствах ⁽²⁴⁾Схема регистрации по ст. 505(b)(1) относится к обычным ЗНЛП. Она используется заказчиками для получения одобрения на новый препарат, активное действующее вещество которого ранее не проходило процедуру одобрения. или заявки на биологический лекарственный препарат (ЗБЛП) [2] в соответствии со статьей 351(a) ⁽²⁵⁾ЗБЛП охватывает следующие терапевтические биологические продукты: моноклональные антитела для применения in vivo; цитокины, факторы роста, ферменты, иммуномодуляторы; тромболитики; белки, извлеченные из животных или микроорганизмов и предназначенные для терапевтического использования, включая их рекомбинантные версии (кроме факторов свертывания); прочие препараты для иммунной терапии, не относящиеся к вакцинам.. В обоих случаях заказчик обязан провести клинические испытания и предоставить достаточный объем информации, который позволит определить, «является ли препарат безопасным и эффективным при предлагаемом виде (видах) использования, а также превосходят ли преимущества препарата его риски; надлежащим ли образом составлена предлагаемая информация о препарате (инструкция по применению) и какие сведения должны в ней содержаться; являются ли методы производства препарата и контроля за его качеством достаточными для сохранения неизменности, действующей силы, качества и чистоты препарата».

В отношении клинических испытаний действует строгий протокол, который начинается с небольшого по охвату этапа I, продолжается несколько более расширенным этапом II и завершается широкомасштабным этапом III. Переход к следующему этапу осуществляется лишь в том случае, если препарат успешно показал себя на предыдущем. В случае успеха процесс клинических испытаний продолжается до тех пор, пока его заказчик не подаст заявку на получение регистрационного удостоверения (ЗНЛП или ЗБЛП) в USFDA или регулирующий орган другой страны, чтобы врачи могли назначать одобренный препарат пациентам.

В Европейском союзе и государствах — членах ЕС в отношении клинических испытаний применяются те же процессы и процедуры, что и в Соединенных Штатах Америки. Перед получением регистрационного удостоверения все лекарственные препараты, включая биотехнологические, должны пройти доклинические и клинические испытания. Для некоторых заболеваний и узкоспециализированных лекарств (например, препаратов для лечения онкологических заболеваний или методов генной терапии) этапы и дизайн клинических испытаний могут отличаться, однако во вставке 3.2 приведено обобщенное описание каждого этапа клинических испытаний для большинства препаратов.

Этап I

В ходе этапа I испытаний исследователи, как правило, тестируют новый препарат-кандидат на 20—80 здоровых добровольцах. Продолжительность этого этапа варьируется, но может достигать нескольких месяцев. Основная цель этапа I испытаний заключается в том, чтобы оценить безопасность (например, побочные эффекты) нового препарата-кандидата до перехода к дальнейшим клиническим исследованиям. Помимо вопросов безопасности, в ходе этапа I исследователи могут получить ответы и на другие вопросы — например, об измеримом содержании препарата в крови после приема, о его воздействии на организм и о побочных эффектах, связанных с увеличением дозировки.

Этап II

До этапа II доходят приблизительно 70 процентов потенциальных новых препаратов. На этапе II испытаний исследователи применяют препарат на более обширной группе пациентов (как правило, до нескольких сотен человек) с тем заболеванием или патологией, для лечения которых был разработан этот препарат, с тем чтобы провести первоначальную оценку его эффективности и продолжить изучение вопросов безопасности. Основная цель этапа II заключается в том, чтобы определить оптимальную дозировку (дозировки) препарата и наилучший способ его введения для получения максимально возможной пользы при минимальном уровне риска. Продолжительность данного этапа также варьируется в зависимости от конкретного препарата и может составлять от нескольких месяцев до нескольких лет.

Этап III

Около 33 процентов препаратов проходят на этап III, в ходе которого тестирование потенциального способа лечения проводится на максимальном числе людей. Как правило, в этапе III испытаний участвуют от 300 до 3000 пациентов из групп, на которые был первоначально ориентирован данный препарат. Этап III чаще всего проводится в формате так называемых двойных слепых исследований: участники распределяются по двум группам, одна из которых получает оцениваемый препарат, а вторая контрольная) — лечение в соответствии с текущим стандартом оказания помощи или плацебо (вещество, не имеющее терапевтического эффекта). Конкретный пациент не знает, к какой группе он относится. Помимо этого, исследователи не знают, которая из групп получает исследуемый препарат. Помимо прочего, этап III позволяет проверить, имеет ли препарат-кандидат какие-либо преимущества для лечения конкретных популяций, собрать более детальные данные о безопасности, а также получить базовую информацию для инструкции к препарату. Продолжительность этапа III составляет от одного года до четырех лет.

После завершения одного или нескольких этапов III в рамках испытаний заказчик изучает полученные результаты и определяет, продемонстрировал ли препарат эффективность и приемлемый уровень безопасности при лечении конкретного заболевания. При положительном ответе на эти вопросы компания может подать ЗНЛП, в которой будут содержаться все данные и информация, собранные на всех стадиях процесса вплоть до результатов этапа (этапов) III клинических испытаний, а также прочие сведения, необходимые соответствующему регулирующему органу. ЗНЛП подается в USFDA (или аналогичный регулирующий орган за пределами США) для принятия решения о выдаче регистрационного удостоверения.

Согласно Базе знаний в области инноваций и доступа к медицинским препаратам, затраты заказчиков на данный этап процесса проверки регулирующими органами составляют от нескольких сотен миллионов до более чем миллиарда долларов. В исследовании, которое было опубликовано в издании Journal of the American Medical Association ⁽²⁶⁾Wouters, O.J., M. McKee and J. Luyten (2020). Estimated research and development investment needed to bring a new medicine to market, 2009–2018. Journal of the American Medical Association 323(9), 844–853., подробно описаны расходы на получение одобрения регулирующих органов для 63 новых лекарственных препаратов и биологических веществ, одобренных USFDA за период с 2009 по 2018 г. Авторы исследования выяснили, что средние затраты на весь процесс регистрации (при этом в случае неудачи расходы на проведение клинических испытаний также были включены в общую сумму) составили 985 млн долл. США, а разброс цифр — от 314 млн до 2,8 млрд долл. США.

Пострегистрационный период и последующий контроль/фармаконадзор

Участие заказчика продолжается и после получения одобрения, когда препарат переходит на пострегистрационный этап регулирования, который включает в себя постмаркетинговый надзор и получение одобрения на любые изменения, вносимые после начала производства одобренного препарата. Продолжительность данного этапа может составлять несколько лет (зачастую — десятилетия). Например, если речь идет о препаратах для клеточной и генетической терапии, которые должны оказывать длительное воздействие на организм, пострегистрационный контроль может продолжаться до 15 лет ⁽²⁷⁾ https://www.cellandgene.com/doc/an-overview-of-fda-s-new-guidance-on-long-term-follow-up-after-administration-of-gene-therapies-0001#:~:text=Since%20gene%20therapy%20(GT)%20products,as%20long%20as%2015%20years.,  ⁽²⁸⁾https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/long-term-follow-after-administration-human-gene-therapy-products.. Затраты на данный этап, который включает в себя проведение исследований для проверки новых показаний, форм выпуска, дозировок и режимов лечения, а также контроль безопасности и долгосрочных побочных эффектов в соответствии с требованиями USFDA для получения одобрения, составляют около 312 млн долл. США ⁽²⁹⁾DiMasi, J.A., H.G.. Grabowski and R.W. Hansen (2016). Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. Journal of Health Economics 47, 20–33.. Эти оценки варьируются в зависимости от конкретного исследования, однако вне зависимости от окончательных сумм затрат не вызывает сомнения тот факт, что процедуры разработки и регистрации лекарственных препаратов являются чрезвычайно дорогостоящими и требуют значительных капитальных вложений.

В Европейском союзе и государствах — членах ЕС действуют аналогичные обязательства в области фармаконадзора, которые EMA определяет как «научные знания и мероприятия, связанные с выявлением, оценкой, изучением и предотвращением негативных побочных эффектов или любых других проблем, относящихся к медицинской продукции». Согласно этому общему определению, базовые цели фармаконадзора в соответствии с применимым законодательством ЕС заключаются в следующем: 1) предотвращение вреда для людей, связанного с негативными реакциями при использовании зарегистрированных продуктов медицинского назначения в соответствии с их регистрационным удостоверением или за его рамками либо при контакте с такими продуктами на рабочем месте; 2) поощрение безопасного и эффективного использования продуктов медицинского назначения, в том числе путем предоставления актуальной информации об их безопасности пациентам, работникам здравоохранения и широкой общественности. Таким образом, фармаконадзор представляет собой вид деятельности, способствующий защите пациентов и охране общественного здоровья ⁽³⁰⁾EMA, Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP), https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-annex-i-definitions-rev-4_en.pdf..