旧药新用和2019冠状病毒病大流行

2020年6月

詹姆斯·纳顿,自由撰稿人

2019冠状病毒病大流行引起了全世界对瑞德西韦和地塞米松等旧药新用的兴趣。再利用对于向患者提供新的治疗方法至关重要,但也引发了很多知识产权相关问题。

已知药物的再利用为开发新的、安全的和具有成本效益的治疗方法提供了众多临床机会。例如,阿司匹林(乙酰水杨酸)早在1899年就由德国拜耳公司开发用于缓解疼痛和降烧,此后被证明对心脏病、中风和血栓有效,并且也可能证明对治疗结肠癌和其他癌症有效。(图片:amriphoto / iStock / Getty Images Plus)

2020年5月,美国食品药品管理局(USFDA)授权紧急使用抗病毒药物瑞德西韦治疗2019冠状病毒病,因为研究表明,接受瑞德西韦治疗的患者康复速度比接受安慰剂的患者快四天。该药物尚未获得批准,正在进行进一步的临床试验,以评估其对2019冠状病毒病的有效性,包括与抗炎药巴利替尼(以品牌名“奥鲁米安”销售)联合给药。2020年6月,在治疗使用呼吸机或吸氧的冠状病毒病重症患者方面取得了突破性进展,低成本的抗炎类固醇地塞米松成为英国的“标准治疗”,该药已被证明能显著提高存活率。

目前2019冠状病毒病疫情已经影响到全世界,而尚没有疫苗或治疗方法获得批准,研究人员正在研究许多现有药物的潜力,特别是那些对类似病毒如中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)和严重急性呼吸道综合征(SARS)有效的药物。

瑞德西韦最初是为治疗埃博拉病毒而开发的,尽管它尚未获得批准用于任何疾病。它是世卫组织“团结”治疗方案试验的四种治疗方案之一,其他方案是氯喹或羟氯喹、洛匹那韦联合利托那韦和洛匹那韦联合利托那韦加干扰素β-1a。这些治疗方案先前已显示出对疟疾、SARS、艾滋病毒和多发性硬化症等疾病的效果。“团结”试验将对一百多个国家的数千名患者进行测试。

已知药物的再利用对于开发新的、安全的和具有成本效益的治疗方法,以治疗各种疾病至关重要。

另一方面,地塞米松是一种低成本、现成的抗炎类固醇,已经面世了约60年。地塞米松被广泛用于治疗关节炎、哮喘和各种皮肤病,在2019冠状病毒病的重症患者中,地塞米松已被证明可以减少多达三分之一的死亡。该研究结果来自英国牛津大学研究人员领导的“康复”(2019冠状病毒病患者随机分组治疗评估)临床试验。

“2019冠状病毒病是一种全球性的疾病——第一个被证明可以降低死亡率的治疗方法,是全球范围内可以即时获得并负担得起的治疗方法,这真是太棒了,”牛津大学纳菲尔德人口健康系医学和流行病学教授马丁·朗德雷说,他是该试验的主要研究人员之一。

再利用的重要性

已知药物的再利用对于开发新的、安全的和具有成本效益的治疗方法,以治疗各种疾病至关重要。例如,阿司匹林(乙酰水杨酸)早在1899年就由德国拜耳公司开发用于缓解疼痛和降烧,此后被证明对心脏病、中风和血栓有效。而如今它正处于治疗结肠癌和其他癌症的三期临床试验中。

但是阿司匹林并不是重获生命的药物的唯一例子。例如,沙利度胺最初是为治疗妊娠呕吐而开发的,后来被用于防治麻风病,现在也被批准用于治疗多发性骨髓瘤。而一些药物被发现对不同类型的癌症有效:例如默克公司的“可瑞达”(帕博利珠单抗),它是为晚期黑色素瘤开发的,但现在已被批准用于14种癌症;百时美施贵宝公司的“欧狄沃”(纳武利尤单抗)已被批准用于10种癌症,并正在进行测试以用于更多癌症。2019年12月,阿斯利康公司和默克公司宣布,“令癌莎”(奥拉帕尼)在美国除获批治疗卵巢癌和乳腺癌外,还被批准用于治疗胰腺癌。

临床机会和商业利益

专利及其所提供的保护有助于证明与开发新药和将其推向市场有关的巨大成本和风险是合理的。然而,由于开发一种新药的成本据估算约为26亿美元,旧药新用毫不意外地成为制药公司以及欧洲的“抗癌基金”(Anticancer Fund)和美国的“治疗触手可及”(Cures Within Reach)——该组织迄今已资助了80个再利用项目——等组织的优先事项。对数据的改进使用和机器学习等人工智能工具的应用,也有潜力促进再利用,而到目前为止,再利用往往依赖于偶然发现。再利用对于世界上估计7,000种罕见病来说尤为重要,这些疾病的患者人数少,使得原创性研究得不到经济回报。

2020年6月,英国研究人员透露,广泛用于治疗关节炎、哮喘和各种皮肤病的类固醇地塞米松已显示可使2019冠状病毒病住院重症患者的死亡人数最多减少三分之一。(图片:BartekSzewczyk / iStock / Getty Images Plus)

除了临床机会,再利用也存在商业利益,正如阿莉·诺拉特在2019年11月发表在《制药技术》上的一篇文章中所解释的那样:“治疗再利用的金矿受到了生命科学投资者尤为热烈的欢迎。这种方法不仅为制药公司节省了资金,还加快了将新的治疗方案带给饱受折磨的患者的时间。这主要是因为研究人员不需要重复仅为证明药物安全性的早期开发阶段。”

然而,许多观察家都认为,再利用药物的潜力尚未得到充分挖掘,部分原因是“需要解决的技术和监管挑战”(“旧药新用:进展、挑战和建议”,载于《自然综述:药物发现》第18期)。根据一项测算,1990年至2007年美国通过的1,541项新药审批中,只有10项是针对仿制药的新用途。

为箭筒插入又一支箭

许多围绕旧药新用的立法和监管问题在由伦敦大学学院和乔治城大学法律中心于2018年在华盛顿特区举办的“临床创新:对既有药物新用途公平有效的激励机制”会议上进行了讨论。参会者包括研究人员、医生、律师、监管人员和法官。所有议程的文字记录均可在线查阅。伦敦大学学院品牌与创新法研究所的罗宾·雅各布教授在为大会开幕时说道:“如果你为一种已知药物找到了新用途,实际上相当于真正找到了一种新药。你在医生的箭筒里又插入了一支箭……而且,这样做比找到一种全新的分子费用更低,所以应该可以在某种程度上鼓励这样做。”

考虑到药品研发的费用,创新者严重依赖专利来提供一段期限,使其能够收回所做的巨大投资。在一些司法管辖区,这一期限还可以延长,以补偿药品审批过程中损失的时间。但是,在为现有药物的新用途获得和执行专利方面存在一些问题,部分原因是对所谓的专利“常青”的担忧。如果原始创新是旧有的,则很难满足专利法中的新颖性和创造性检验,而如果新用途的证据单薄,则发明可能没有得到充分披露。即使授予了专利且专利有效,在复杂的药品处方体系中,哪些构成侵权也是一个现实问题。

从瑞士型到EPC 2000

在欧洲,申请人已经能够获得第二医疗用途专利,以前是通过被称为瑞士型权利要求的法律造设,而自2011年以来,则通过所谓的“用于治疗疾病Y的产品X”EPC 2000权利要求——一种目的限定的产品权利要求。然而,欧洲的法院不断接到关于第二医疗用途权利要求有效性和侵权的案件,审理结果有胜有负。导致的结果是,正如前葛兰素史克公司专利法律顾问朱莉娅·弗洛伦斯在2019年12月由英国特许专利律师协会(CIPA)主办的网络研讨会上所讨论的那样,第二医疗用途权利要求的可执行性存在相当大的不确定性(“第二医疗用途权利要求——是否有治愈其弊端的方法?”)。

许多此类案件都是在这样的情况下发生的:一家公司拥有一种药物第一用途的专利,而后来又拥有了第二用途的专利。当第一用途专利期满时,仿制药竞争对手可以销售自己的药物版本,但只能用于第一用途。任何将该药用于受第二用途专利保护的适应症的行为都将侵犯该专利。仿制药制造商试图通过使用所谓的“缩减药品标签”(skinny labels)来克服这一问题,明确规定不得将该药用于仍受专利保护的用途。尽管如此,仍存在着专利侵权的重大风险。

旧药新用对于世界上估计7,000种罕见病(例如杜氏肌肉萎缩症)来说尤为重要,这些疾病的患者人数少,使得原创性研究得不到经济回报。(图片:Coprid / iStock / Getty Images Plus)

普瑞巴林之战

可能出现这种复杂性的一个例子涉及药物普瑞巴林,该药由辉瑞公司开发,并以品牌“乐瑞卡”销售,用于治疗癫痫、广泛性焦虑症和疼痛。它是世界上最畅销的药之一。自2013年第一用途专利在欧洲失效以来,仿制药公司销售的普瑞巴林版本都贴上了缩减药品标签,排除了疼痛适应症(该适应症受第二医疗用途专利保护)。尽管如此,在法庭上提出的证据表明,大约70%的普瑞巴林处方是用于专利用途的。

在过去数年中,辉瑞公司在欧洲各地提起诉讼,结果有胜有负。在丹麦,它成功 pdf 地起诉了该国的药店,导致丹麦药品机构改变了替代规则,明确规定如果开出治疗专利适应症的处方,药店只应配发针对该专利适应症的产品。在英国,普瑞巴林诉讼案打到了最高法院,在2018年11月的判决中,由五名法官组成的分庭审理给出了四种不同意见。pdf 其中三名法官认为,说明书中的披露不支持神经病理性疼痛,因为专利权人没有提供数据或可取信的假设显示疗效,不过两名持反对意见的法官倾向于采用较低的合理性标准。

其他涉及瑞士型权利要求和EPC 2000权利要求的近期判决包括EPO上诉委员会关于唑来膦酸(案件T0239/16 pdf) 和一种多发性硬化症治疗方法 (案件T-2570/11 pdf) 的裁决,以及英国最高法院在2019年3月27日Actavis Group PTC EHF and others诉ICOS Corporation and another([2019] UKSC 15)一案中的判决(涉及药物“他达拉非”用于治疗性功能障碍的剂型的一项专利)。这一判决维持了上诉法院的认定,即临床试验涉及熟悉的常规程序,因此该专利因缺乏创造性步骤而无效。“希望这不会使所有从临床试验中产生的发明都被认定为是显而易见的,”弗洛伦斯女士在CIPA网络研讨会上说。

如何激励再利用

关于第二医疗用途专利的广泛诉讼提供了一些明确性,但也揭示了仅靠专利法可能无法为旧药新用提供必要的激励。正如美国联邦巡回上诉法院前法官亚瑟·约·加亚尔萨在乔治敦会议上所说: pdf “我们至少需要有一些新的立法来承认,对于已经存在一段时间的旧药的药物新用途,可能需要为市场提供一些激励措施,以便专利和新用途能够得到保护。”建议的一些解决办法包括:

  • 开具处方:改变开具处方的习惯,或者要求开处方者为专利适应症写上品牌名称,为非专利适应症写上国际非专利名称,以要求在处方上注明适应症(如丹麦的情况),从而将专利市场分开;或者按类别开处方药(如比利时)。但是,有人以可操作性和保密性为由提出反对意见。
  • 定价:麻省理工学院斯隆管理学院的本·罗因提出了一项激进的建议,即按适应症而不是按产品定价。另一项建议是对每张处方加税,以资助新用途的开发。
  • 赋予医师权力:许多医生会处方非适应症用途的药品(即针对药品尚未获批的适应症)。药品公司一般不会得到授权推广非适应症的用途,但是可以放宽规则,以促进再利用。此外,可以更好地利用医生日常经验中的实际疗效依据。
  • 保护期:原供职于礼来公司的知识产权顾问鲍勃·阿米蒂奇建议,专利权人应能选择对新批准的药物实行14年的固定保护期,而不是从申请之日起20年的保护期,并且不得延期,但也可以探讨其他选项。
鉴于开发一种新药的成本很高,据估算约为26亿美元,因此旧药新用还能带来商业利益。再利用还可以加快为患者提供新的治疗方案所需的时间,如地塞米松用于治疗2019冠状病毒病重症患者就已体现出了这一点。(图片:ollaweila / iStock / Getty Images Plus)

专利期满后的生命

“药物再发现是非常宝贵的,因为它可以增加治疗选项,减少药物开发相关的成本。然而,有必要为旧药的进一步开发制定一个结构化的协议,以优化许可使用,并避免旷日持久的程序,”Thiosix(硫鸟嘌呤)的一项研究报告的作者说,该研究报告发表在2018年1月的《今日药物发现》上。硫鸟嘌呤在20世纪50年代被开发作为治疗白血病的药物,2015年被批准用于治疗肠易激性疾病。它的成功表明,创新药物可以有第二种作用,但也需要做更多的工作来激励和鼓励这种再利用。

“康复”临床试验和地塞米松

“康复”(2019冠状病毒病患者随机分组治疗评估)临床试验由英国国家健康研究所(NIHR)供资,于2020年3月设立,旨在应对2019冠状病毒病公共卫生危机。

作为英国住院患者2019冠状病毒病潜在治疗方法的最大随机分组临床试验,“康复”至今已经招募了来自全国175家NHS医院的1,1500多名患者。

该试验包括对地塞米松潜在疗效的研究,地塞米松是一种廉价的类固醇,广泛用于治疗关节炎、哮喘和各种皮肤病。在牛津大学纳菲尔德系彼得·霍尔比教授和马丁·朗德雷教授的带领下,研究发现,当患者接受地塞米松治疗时,使用呼吸机或吸氧患者的死亡率分别下降了三分之一和五分之一。该药物在不需要呼吸辅助的患者或社区患者中没有表现出任何益处。

“康复”试验在不断审查有可能改善2019冠状病毒病健康结果的新药信息,目前正在测试:

  • 罗匹那韦-利托那韦(常用于治疗艾滋病毒)
  • 低剂量地塞米松(现在只招募儿童)
  • 阿奇霉素(一种常用的抗生素)
  • 托西珠单抗(一种通过注射给药的消炎疗法)
  • 康复期血浆(从2019冠状病毒病已康复的捐献者处收集,含有抗SARS-CoV-2病毒的抗体)。

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