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►B DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
of 6 November 2001
on the Community code relating to medicinal products for human use
(OJ L 311, 28.11.2001, p. 67)
Amended by:
Official Journal
No page date
►M1 Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003
L 33 30 8.2.2003
►M2 Commission directive 2003/63/EC of 25 June 2003 L 159 46 27.6.2003 ►M3 Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of
31 March 2004 L 136 85 30.4.2004
►M4 Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004
L 136 34 30.4.2004
►M5 Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006
L 378 1 27.12.2006
►M6 Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007
L 324 121 10.12.2007
►M7 Directive 2008/29/EC of the European Parliament and of the Council of 11 March 2008
L 81 51 20.3.2008
►M8 Directive 2009/53/EC of the European Parliament and of the Council of 18 June 2009
L 168 33 30.6.2009
►M9 Commission Directive 2009/120/EC of 14 September 2009 L 242 3 15.9.2009 ►M10 Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council of
15 December 2010 L 348 74 31.12.2010
►M11 Directive 2011/62/EU of the European Parliament and of the Council of 8 June 2011
L 174 74 1.7.2011
►M12 Directive 2012/26/EU of the European Parliament and of the Council of 25 October 2012
L 299 1 27.10.2012
Corrected by:
►C1 Corrigendum, OJ L 87, 31.3.2009, p. 174 (1394/2007) ►C2 Corrigendum, OJ L 276, 21.10.2011, p. 63 (2010/84/EU)
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DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
of 6 November 2001
on the Community code relating to medicinal products for human use
THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EUROPEAN UNION,
Having regard to the Treaty establishing the European Community, and in particular Article 95 thereof,
Having regard to the proposal from the Commission;
Having regard to the opinion of the Economic and Social Committee (1),
Acting in accordance with the procedure laid down in Article 251 of the Treaty (2),
Whereas:
(1) Council Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approxi mation of provisions laid down by law, regulation or adminis trative action relating to medicinal products (3), Council Directive 75/318/EEC of 20 May 1975 on the approximation of the laws of Member States relating to analytical, pharmaco-toxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of proprietary medicinal products (4), Council Directive 75/319/EEC of 20 May 1975 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to proprietary medicinal products (5), Council Directive 89/342/EEC of 3 May 1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC and laying down additional provisions for immuno logical medicinal products consisting of vaccines, toxins or serums and allergens (6), Council Directive 89/343/EEC of 3 May 1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC and laying down additional provisions for radiophar maceuticals (7), Council Directive 89/381/EEC of 14 June 1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products and laying down special provisions for proprietary medicinal products derived from human blood or human plasma (8), Council Directive 92/25/EEC of 31 March 1992 on the wholesale distribution of medicinal products for human use (9), Council
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(1) OJ C 368, 20.12.1999, p. 3. (2) Opinion of the European Parliament of 3 July 2001 (not yet published in the
Official Journal) and Council Decision of 27 September 2001. (3) OJ 22, 9.2.1965, p. 369/65. Directive as last amended by Directive
93/39/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, p. 22). (4) OJ L 147, 9.6.1975, p. 1. Directive as last amended by Commission Directive
1999/83/EC (OJ L 243, 15.9.1999, p. 9). (5) OJ L 147, 9.6.1975, p. 13. Directive as last amended by Commission
Directive 2000/38/EC (OJ L 139, 10.6.2000, p. 28). (6) OJ L 142, 25.5.1989, p. 14. (7) OJ L 142, 25.5.1989, p. 16. (8) OJ L 181, 28.6.1989, p. 44. (9) OJ L 113, 30.4.1992, p. 1.
Directive 92/26/EEC of 31 March 1992 concerning the classifi cation for the supply of medicinal products for human use (1), Council Directive 92/27/EEC of 31 March 1992 on the labelling of medicinal products for human use and on package leaflets (2), Council Directive 92/28/EEC of 31 March 1992 on the adver tising of medicinal products for human use (3), Council Directive 92/73/EEC of 22 September 1992 widening the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products and laying down additional provisions on homeopathic medicinal products (4) have been frequently and substantially amended. In the interests of clarity and rationality, the said Directives should therefore be codified by assembling them in a single text.
(2) The essential aim of any rules governing the production, distribution and use of medicinal products must be to safeguard public health.
(3) However, this objective must be attained by means which will not hinder the development of the pharmaceutical industry or trade in medicinal products within the Community.
(4) Trade in medicinal products within the Community is hindered by disparities between certain national provisions, in particular between provisions relating to medicinal products (excluding substances or combinations of substances which are foods, animal feeding-stuffs or toilet preparations), and such disparities directly affect the functioning of the internal market.
(5) Such hindrances must accordingly be removed; whereas this entails approximation of the relevant provisions.
(6) In order to reduce the disparities which remain, rules should be laid down on the control of medicinal products and the duties incumbent upon the Member States' competent authorities should be specified with a view to ensuring compliance with legal requirements.
(7) The concepts of harmfulness and therapeutic efficacy can only be examined in relation to each other and have only a relative significance depending on the progress of scientific knowledge and the use for which the medicinal product is intended. The particulars and documents which must accompany an application for marketing authorization for a medicinal product demonstrate that potential risks are outweighed by the therapeutic efficacy of the product.
(8) Standards and protocols for the performance of tests and trials on medicinal products are an effective means of control of these products and hence of protecting public health and can facilitate the movement of these products by laying down uniform rules applicable to tests and trials, the compilation of dossiers and the examination of applications.
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(1) OJ L 113, 30.4.1992, p. 5. (2) OJ L 113, 30.4.1992, p. 8. (3) OJ L 113, 30.4.1992, p. 13. (4) OJ L 297, 13.10.1992, p. 8.
(9) Experience has shown that it is advisable to stipulate more precisely the cases in which the results of toxicological and phar macological tests or clinical trials do not have to be provided with a view to obtaining authorization for a medicinal product which is essentially similar to an authorized product, while ensuring that innovative firms are not placed at a disadvantage.
(10) However, there are reasons of public policy for not conducting repetitive tests on humans or animals without over-riding cause.
(11) The adoption of the same standards and protocols by all the Member States will enable the competent authorities to arrive at their decisions on the basis of uniform tests and by reference to uniform criteria and will therefore help to avoid differences in evaluation.
(12) With the exception of those medicinal products which are subject to the centralized Community authorization procedure established by Council Regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorization and super vision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (1) a marketing authorization for a medicinal product granted by a competent authority in one Member State ought to be recognized by the competent authorities of the other Member States unless there are serious grounds for supposing that the authorization of the medicinal product concerned may present a risk to public health. In the event of a disagreement between Member States about the quality, the safety or the efficacy of a medicinal product, a scientific evaluation of the matter should be undertaken according to a Community standard, leading to a single decision on the area of disagreement binding on the Member States concerned. Whereas this decision should be adopted by a rapid procedure ensuring close cooperation between the Commission and the Member States.
(13) For this purpose, a Committee for Proprietary Medicinal Products should be set up attached to the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products established in the abovemen tioned Regulation (EEC) No 2309/93.
(14) This Directive represents an important step towards achievement of the objective of the free movement of medicinal products. Further measures may abolish any remaining barriers to the free movement of proprietary medicinal products will be necessary in the light of experience gained, particularly in the abovementioned Committee for Proprietary Medicinal Products.
(15) In order better to protect public health and avoid any unnecessary duplication of effort during the examination of application for a marketing authorization for medicinal products, Member States should systematically prepare assessment reports in respect of each medicinal product which is authorized by them, and exchange the reports upon request. Furthermore, a Member State should be able to suspend the examination of an application for authorization to place a medicinal product on the market which is currently under active consideration in another Member State with a view to recognizing the decision reached by the latter Member State.
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(1) OJ L 214, 24.8.1993, p. 1. Regulation as amended by Commission Regu lation (EC) No 649/98 (OJ L 88, 24.3.1998, p. 7).
(16) Following the establishment of the internal market, specific controls to guarantee the quality of medicinal products imported from third countries can be waived only if appropriate arrangements have been made by the Community to ensure that the necessary controls are carried out in the exporting country.
(17) It is necessary to adopt specific provisions for immunological medicinal products, homeopathic medicinal products, radiophar maceuticals, and medicinal products based on human blood or human plasma.
(18) Any rules governing radiopharmaceuticals must take into account the provisions of Council Directive 84/466/Euratom of 3 September 1984 laying down basic measures for the radiation protection of persons undergoing medical examination or treat ment (1). Account should also be taken of Council Directive 80/836/Euratom of 15 July 1980 amending the Directives laying down the basic safety standards for the health protection of the general public and workers against the dangers of ionizing radiation (2), the objective of which is to prevent the exposure of workers or patients to excessive or unnecessarily high levels of ionizing radiation, and in particular of Article 5c thereof, which requires prior authorization for the addition of radioactive substances to medicinal products as well as for the importation of such medicinal products.
(19) The Community entirely supports the efforts of the Council of Europe to promote voluntary unpaid blood and plasma donation to attain self-sufficiency throughout the Community in the supply of blood products, and to ensure respect for ethical principles in trade in therapeutic substances of human origin.
(20) The rules designed to guarantee the quality, safety and efficacy of medicinal products derived from human blood or human plasma must be applied in the same manner to both public and private establishments, and to blood and plasma imported from third countries.
(21) Having regard to the particular characteristics of these homeo pathic medicinal products, such as the very low level of active principles they contain and the difficulty of applying to them the conventional statistical methods relating to clinical trials, it is desirable to provide a special, simplified registration procedure for those homeopathic medicinal products which are placed on the market without therapeutic indications in a pharmaceutical form and dosage which do not present a risk for the patient.
(22) The anthroposophic medicinal products described in an official pharmacopoeia and prepared by a homeopathic method are to be treated, as regards registration and marketing authorization, in the same way as homeopathic medicinal products.
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(1) OJ L 265, 5.10.1984, p. 1. Directive repealed with effect from 13 May 2000 by Directive 97/43/Euratom (OJ L 180, 9.7.1997, p. 22).
(2) OJ L 246, 17.9.1980, p. 1. Directive as amended by Directive 84/467/Euratom (OJ L 265, 5.10.1984, p. 4), repealed with effect from 13 May 2000 by Directive 96/29/Euratom (OJ L 314, 4.12.1996, p. 20).
(23) It is desirable in the first instance to provide users of these homeopathic medicinal products with a very clear indication of their homeopathic character and with sufficient guarantees of their quality and safety.
(23) It is desirable in the first instance to provide users of these homeopathic medicinal products with a very clear indication of their homeopathic character and with sufficient guarantees of their quality and safety.
(24) The rules relating to the manufacture, control and inspection of homeopathic medicinal products must be harmonized to permit the circulation throughout the Community of medicinal products which are safe and of good quality.
(25) The usual rules governing the authorization to market medicinal products should be applied to homeopathic medicinal products placed on the market with therapeutic indications or in a form which may present risks which must be balanced against the desired therapeutic effect. In particular, those Member States which have a homeopathic tradition should be able to apply particular rules for the evaluation of the results of tests and trials intended to establish the safety and efficacy of these medicinal products provided that they notify them to the Commission.
(26) In order to facilitate the movement of medicinal products and to prevent the controls carried out in one Member State from being repeated in another, minimum requirements should be laid down for manufacture and imports coming from third countries and for the grant of the authorization relating thereto.
(27) It should be ensured that, in the Member States, the supervision and control of the manufacture of medicinal products is carried out by a person who fulfils minimum conditions of qualification.
(28) Before an authorization to market an immunological medicinal product or derived from human blood or human plasma can be granted, the manufacturer must demonstrate his ability to attain batch-to-batch consistency. Before an authorization to market a medicinal product derived from human blood or human plasma can be granted, the manufacturer must also demonstrate the absence of specific viral contamination, to the extent that the state of technology permits.
(29) The conditions governing the supply of medicinal products to the public should be harmonized.
(30) In this connection persons moving around within the Community have the right to carry a reasonable quantity of medicinal products lawfully obtained for their personal use. It must also be possible for a person established in one Member State to receive from another Member State a reasonable quantity of medicinal products intended for his personal use.
(31) In addition, by virtue of Regulation (EC) No 2309/93, certain medicinal products are the subject of a Community marketing authorization. In this context, the classification for the supply of medicinal products covered by a Community marketing auth orization needs to be established. It is therefore important to set the criteria on the basis of which Community decisions will be taken.
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(32) It is therefore appropriate, as an initial step, to harmonize the basic principles applicable to the classification for the supply of medicinal products in the Community or in the Member State concerned, while taking as a starting point the principles already established on this subject by the Council of Europe as well as the work of harmonization completed within the framework of the United Nations, concerning narcotic and psychotropic substances.
(33) The provisions dealing with the classification of medicinal products for the purpose of supply do not infringe the national social security arrangements for reimbursement or payment for medicinal products on prescription.
(34) Many operations involving the wholesale distribution of medicinal products for human use may cover several Member States simultaneously.
(35) It is necessary to exercise control over the entire chain of distribution of medicinal products, from their manufacture or import into the Community through to supply to the public, so as to guarantee that such products are stored, transported and handled in suitable conditions. The requirements which must be adopted for this purpose will considerably facilitate the with drawal of defective products from the market and allow more effective efforts against counterfeit products.
(36) Any person involved in the wholesale distribution of medicinal products should be in possession of a special authorization. Phar macists and persons authorized to supply medicinal products to the public, and who confine themselves to this activity, should be exempt from obtaining this authorization. It is however necessary, in order to control the complete chain of distribution of medicinal products, that pharmacists and persons authorized to supply medicinal products to the public keep records showing trans actions in products received.
(37) Authorization must be subject to certain essential conditions and it is the responsibility of the Member State concerned to ensure that such conditions are met; whereas each Member State must recognize authorizations granted by other Member States.
(38) Certain Member States impose on wholesalers who supply medicinal products to pharmacists and on persons authorized to supply medicinal products to the public certain public service obligations. Those Member States must be able to continue to impose those obligations on wholesalers established within their territory. They must also be able to impose them on wholesalers in other Member States on condition that they do not impose any obligation more stringent than those which they impose on their own wholesalers and provided that such obligations may be regarded as warranted on grounds of public health protection and are proportionate in relation to the objective of such protection.
(39) Rules should be laid down as to how the labelling and package leaflets are to be presented.
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(40) The provisions governing the information supplied to users should provide a high degree of consumer protection, in order that medicinal products may be used correctly on the basis of full and comprehensible information.
(41) The marketing of medicinal products whose labelling and package leaflets comply with this Directive should not be prohibited or impeded on grounds connected with the labelling or package leaflet.
(42) This Directive is without prejudice to the application of measures adopted pursuant to Council Directive 84/450/EEC of 10 September 1984 relating to the approximation of the laws, regu lations and administrative provisions of the Member States concerning misleading advertising (1).
(43) All Member States have adopted further specific measures concerning the advertising of medicinal products. There are disparities between these measures. These disparities are likely to have an impact on the functioning of the internal market, since advertising disseminated in one Member State is likely to have effects in other Member States.
(44) Council Directive 89/552/EEC of 3 October 1989 on the coor dination of certain provisions laid down by law, regulation or administrative action in Member States concerning the pursuit of television broadcasting activities (2) prohibits the television advertising of medicinal products which are available only on medical prescription in the Member State within whose juris diction the television broadcaster is located. This principle should be made of general application by extending it to other media.
(45) Advertising to the general public, even of non-prescription medicinal products, could affect public health, were it to be excessive and ill-considered. Advertising of medicinal products to the general public, where it is permitted, ought therefore to satisfy certain essential criteria which ought to be defined.
(46) Furthermore, distribution of samples free of charge to the general public for promotional ends must be prohibited.
(47) The advertising of medicinal products to persons qualified to prescribe or supply them contributes to the information available to such persons. Nevertheless, this advertising should be subject to strict conditions and effective monitoring, referring in particular to the work carried out within the framework of the Council of Europe.
(48) Advertising of medicinal products should be subject to effective, adequate monitoring. Reference in this regard should be made to the monitoring mechanisms set up by Directive 84/450/EEC.
(49) Medical sales representatives have an important role in the promotion of medicinal products. Therefore, certain obligations should be imposed upon them, in particular the obligation to supply the person visited with a summary of product character istics.
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(1) OJ L 250, 19.9.1984, p. 17. Directive as amended by Directive 97/55/EC (OJ L 290, 23.10.1997, p. 18).
(2) OJ L 298, 17.10.1989, p. 23. Directive as amended by Directive 97/36/EC (OJ L 202, 30.7.1997, p. 60).
(50) Persons qualified to prescribe medicinal products must be able to carry out these functions objectively without being influenced by direct or indirect financial inducements.
(51) It should be possible within certain restrictive conditions to provide samples of medicinal products free of charge to persons qualified to prescribe or supply them so that they can familiarize themselves with new products and acquire experience in dealing with them.
(52) Persons qualified to prescribe or supply medicinal products must have access to a neutral, objective source of information about products available on the market. Whereas it is nevertheless for the Member States to take all measures necessary to this end, in the light of their own particular situation.
(53) Each undertaking which manufactures or imports medicinal products should set up a mechanism to ensure that all information supplied about a medicinal product conforms with the approved conditions of use.
(54) In order to ensure the continued safety of medicinal products in use, it is necessary to ensure that pharmacovigilance systems in the Community are continually adapted to take account of scientific and technical progress.
(55) It is necessary to take account of changes arising as a result of international harmonisation of definitions, terminology and tech nological developments in the field of pharmacovigilance.
(56) The increasing use of electronic networks for communication of information on adverse reactions to medicinal products marketed in the Community is intended to allow competent authorities to share the information at the same time.
(57) It is the interest of the Community to ensure that the pharmaco vigilance systems for centrally authorised medicinal products and those authorised by other procedures are consistent.
(58) Holders of marketing authorisations should be proactively responsible for on-going pharmacovigilance of the medicinal products they place on the market.
(59) The measures necessary for the implementation of this Directive should be adopted in accordance with Council Decision 1999/468/EC of 28 June 1999 laying down the procedures for the exercise of implementing powers conferred on the Commis sion (1).
(60) The Commission should be empowered to adopt any necessary changes to Annex I in order to take into account scientific and technical progress.
(61) This Directive should be without prejudice to the obligations of the Member States concerning the time-limits for transposition of the Directives set out in Annex II, Part B.
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(1) OJ L 184, 17.7.1999, p. 23.
HAVE ADOPTED THIS DIRECTIVE:
TITLE I
DEFINITIONS
Article 1
For the purposes of this Directive, the following terms shall bear the following meanings:
▼M4 __________
2. Medicinal product:
(a) Any substance or combination of substances presented as having properties for treating or preventing disease in human beings; or
(b) Any substance or combination of substances which may be used in or administered to human beings either with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions by exerting a pharmacological, immunological or metabolic action, or to making a medical diagnosis.
▼B 3. Substance:
Any matter irrespective of origin which may be:
— human, e.g.
human blood and human blood products;
— animal, e.g.
micro-organisms, whole animals, parts of organs, animal secretions, toxins, extracts, blood products;
— vegetable, e.g.
micro-organisms, plants, parts of plants, vegetable secretions, extracts;
— chemical, e.g.
elements, naturally occurring chemical materials and chemical products obtained by chemical change or synthesis.
▼M11 3a. Active substance:
Any substance or mixture of substances intended to be used in the manufacture of a medicinal product and that, when used in its production, becomes an active ingredient of that product intended to exert a pharmacological, immunological or metabolic action with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions or to make a medical diagnosis.
▼B
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3b. Excipient:
Any constituent of a medicinal product other than the active substance and the packaging material.
▼B 4. Immunological medicinal product:
Any medicinal product consisting of vaccines, toxins, serums or allergen products:
(a) vaccines, toxins and serums shall cover in particular:
(i) agents used to produce active immunity, such as cholera vaccine, BCG, polio vaccines, smallpox vaccine;
(ii) agents used to diagnose the state of immunity, including in particular tuberculin and tuberculin PPD, toxins for the Schick and Dick Tests, brucellin;
(iii) agents used to produce passive immunity, such as diph theria antitoxin, anti-smallpox globulin, antilymphocytic globulin;
(b) ‘allergen product’ shall mean any medicinal product which is intended to identify or induce a specific acquired alteration in the immunological response to an allergizing agent.
▼M6 4a. Advanced therapy medicinal product:
A product as defined in Article 2 of Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products (1).
▼M4 5. Homeopathic medicinal product:
Any medicinal product prepared from substances called homeo pathic stocks in accordance with a homeopathic manufacturing procedure described by the European Pharmacopoeia or, in the absence thereof, by the pharmacopoeias currently used officially in the Member States. A homeopathic medicinal product may contain a number of principles.
▼B 6. Radiopharmaceutical:
Any medicinal product which, when ready for use, contains one or more radionuclides (radioactive isotopes) included for a medicinal purpose.
▼M11
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(1) OJ L 324, 10.12.2007, p. 121.
7. Radionuclide generator:
Any system incorporating a fixed parent radionuclide from which is produced a daughter radionuclide which is to be obtained by elution or by any other method and used in a radiopharmaceutical.
8. ►M4 Kit ◄:
Any preparation to be reconsitituted or combined with radio nuclides in the final radiopharmaceutical, usually prior to its administration.
9. Radionuclide precursor:
Any other radionuclide produced for the radio-labelling of another substance prior to administration.
10. Medicinal products derived from human blood or human plasma:
Medicinal products based on blood constitutents which are prepared industrially by public or private establishments, such medicinal products including, in particular, albumin, coagulating factors and immunoglobulins of human origin.
▼M10 11. Adverse reaction:
A response to a medicinal product which is noxious and unintended.
▼B 12. Serious adverse reaction:
An adverse reaction which results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant disability or incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect.
13. Unexpected adverse reaction:
An adverse reaction, the nature, severity or outcome of which is not consistent with the summary of product characteristics.
▼M10 __________
15. Post-authorisation safety study:
Any study relating to an authorised medicinal product conducted with the aim of identifying, characterising or quantifying a safety hazard, confirming the safety profile of the medicinal product, or of measuring the effectiveness of risk management measures.
▼B 16. Abuse of medicinal products:
Persistent or sporadic, intentional excessive use of medicinal products which is accompanied by harmful physical or psycho logical effets.
▼B
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17. Wholesale distribution of medicinal products:
All activities consisting of procuring, holding, supplying or exporting medicinal products, apart from supplying medicinal products to the public. Such activities are carried out with manu facturers or their depositories, importers, other wholesale distributors or with pharmacists and persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned.
▼M11 17a. Brokering of medicinal products:
All activities in relation to the sale or purchase of medicinal products, except for wholesale distribution, that do not include physical handling and that consist of negotiating independently and on behalf of another legal or natural person.
▼B 18. Public service obligation:
The obligation placed on wholesalers to guarantee permanently an adequate range of medicinal products to meet the requirements of a specific geographical area and to deliver the supplies requested within a very short time over the whole of the area in question.
▼M4 18a Representative of the marketing authorisation holder:
The person, commonly known as local representative, designated by the marketing authorisation holder to represent him in the Member State concerned.
▼B 19. Medicinal Prescription:
Any medicinal prescription issued by a professional person qualified to do so.
▼M4 20. Name of the medicinal product:
The name, which may be either an invented name not liable to confusion with the common name, or a common or scientific name accompanied by a trade mark or the name of the marketing authorisation holder.
▼B 21. Common name:
The international non-proprietary name recommended by the World Health Organization, or, if one does not exist, the usual common name.
22. Strength of the medicinal product:
The content of the active substances expressed quantitatively per dosage unit, per unit of volume or weight according to the dosage form.
▼B
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23. Immediate packaging:
The container or other form of packaging immediately in contact with the medicinal product.
24. Outer packaging:
The packaging into which is placed the immediate packaging.
25. Labelling:
Information on the immediate or outer packaging.
26. Package leaflet:
A leaflet containing information for the user which accompanies the medicinal product.
▼M4 27. Agency:
The European Medicines Agency established by Regulation (EC) No 726/2004 (1).
28. Risks related to use of the medicinal product:
— any risk relating to the quality, safety or efficacy of the medicinal product as regards patients' health or public health;
— any risk of undesirable effects on the environment.
28a. Risk-benefit balance:
An evaluation of the positive therapeutic effects of the medicinal product in relation to the risks as defined in point 28, first indent.
▼M10 28b. Risk management system:
a set of pharmacovigilance activities and interventions designed to identify, characterise, prevent or minimise risks relating to a medicinal product, including the assessment of the effectiveness of those activities and interventions.
28c. Risk management plan:
a detailed description of the risk management system.
28d. Pharmacovigilance system:
a system used by the marketing authorisation holder and by Member States to fulfil the tasks and responsibilities listed in Title IX and designed to monitor the safety of authorised medicinal products and detect any change to their risk-benefit balance.
▼B
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(1) OJ L 136, 30.4.2004, p. 1.
28e. Pharmacovigilance system master file:
A detailed description of the pharmacovigilance system used by the marketing authorisation holder with respect to one or more authorised medicinal products.
▼M3 29. Traditional herbal medicinal product:
A herbal medicinal product that fulfils the conditions laid down in Article 16a(1).
30. Herbal medicinal product:
Any medicinal product, exclusively containing as active ingredients one or more herbal substances or one or more herbal preparations, or one or more such herbal substances in combination with one or more such herbal preparations.
31. Herbal substances:
All mainly whole, fragmented or cut plants, plant parts, algae, fungi, lichen in an unprocessed, usually dried, form, but sometimes fresh. Certain exudates that have not been subjected to a specific treatment are also considered to be herbal substances. Herbal substances are precisely defined by the plant part used and the botanical name according to the binomial system (genus, species, variety and author).
32. Herbal preparations:
Preparations obtained by subjecting herbal substances to treatments such as extraction, distillation, expression, fraction ation, purification, concentration or fermentation. These include comminuted or powdered herbal substances, tinctures, extracts, essential oils, expressed juices and processed exudates.
▼M11 33. Falsified medicinal product:
Any medicinal product with a false representation of:
(a) its identity, including its packaging and labelling, its name or its composition as regards any of the ingredients including excipients and the strength of those ingredients;
(b) its source, including its manufacturer, its country of manu facturing, its country of origin or its marketing authorisation holder; or
(c) its history, including the records and documents relating to the distribution channels used.
This definition does not include unintentional quality defects and is without prejudice to infringements of intellectual property rights.
▼M10
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TITLE II
SCOPE
▼M4
Article 2
1. This Directive shall apply to medicinal products for human use intended to be placed on the market in Member States and either prepared industrially or manufactured by a method involving an industrial process.
2. In cases of doubt, where, taking into account all its characteristics, a product may fall within the definition of a ‘medicinal product’ and within the definition of a product covered by other Community legis lation the provisions of this Directive shall apply.
▼M11 3. Notwithstanding paragraph 1 of this Article and Article 3(4), Title IV of this Directive shall apply to the manufacture of medicinal products intended only for export and to intermediate products, active substances and excipients.
4. Paragraph 1 shall be without prejudice to Articles 52b and 85a.
▼B
Article 3
This Directive shall not apply to:
1. Any medicinal product prepared in a pharmacy in accordance with a medical prescription for an individual patient (commonly known as the magistral formula).
▼M4 2. Any medicinal product which is prepared in a pharmacy in
accordance with the prescriptions of a pharmacopoeia and is intended to be supplied directly to the patients served by the pharmacy in question (commonly known as the officinal formula).
3. Medicinal products intended for research and development trials, but without prejudice to the provisions of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (1).
▼B 4. Intermediate products intended for further processing by an auth
orized manufacturer.
5. Any radionuclides in the form of sealed sources.
▼M4 6. Whole blood, plasma or blood cells of human origin, except for
plasma which is prepared by a method involving an industrial process.
▼B
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(1) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.
7. Any advanced therapy medicinal product, as defined in Regulation (EC) No 1394/2007, which is prepared on a non- routine basis according to specific quality standards, and used within the same Member State in a hospital under the exclusive professional responsibility of a medical practitioner, in order to comply with an individual medical prescription for a custom-made product for an individual patient.
Manufacturing of these products shall be authorised by the competent authority of the Member State. Member States shall ensure that national traceability and pharmacovigilance requirements as well as the specific quality standards referred to in this paragraph are equivalent to those provided for at Community level in respect of advanced therapy medicinal products for which authorisation is required pursuant to Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (1).
▼B
Article 4
1. Nothing in this Directive shall in any way derogate from the Community rules for the radiation protection of persons undergoing medical examination or treatment, or from the Community rules laying down the basic safety standards for the health protection of the general public and workers against the dangers of ionizing radiation.
2. This Directive shall be without prejudice to Council Decision 86/346/EEC of 25 June 1986 accepting on behalf of the Community the European Agreement on the Exchange of Therapeutic Substances of Human Origin (2).
3. The provisions of this Directive shall not affect the powers of the Member States' authorities either as regards the setting of prices for medicinal products or their inclusion in the scope of national health insurance schemes, on the basis of health, economic and social conditions.
4. This Directive shall not affect the application of national legis lation prohibiting or restricting the sale, supply or use of medicinal products as contraceptives or abortifacients. The Member States shall communicate the national legislation concerned to the Commission.
▼M6 5. This Directive and all Regulations referred to therein shall not affect the application of national legislation prohibiting or restricting the use of any specific type of human or animal cells, or the sale, supply or use of medicinal products containing, consisting of or derived from these cells, on grounds not dealt with in the aforemen tioned Community legislation. The Member States shall communicate the national legislation concerned to the Commission. The Commission shall make this information publicly available in a register.
▼M6
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(1) OJ L 136, 30.4.2004, p. 1. Regulation as amended by Regulation (EC) No 1901/2006 (OJ L 378, 27.12.2006, p. 1).
(2) OJ L 207, 30.7.1986, p. 1.
Article 5
1. A Member State may, in accordance with legislation in force and to fulfil special needs, exclude from the provisions of this Directive medicinal products supplied in response to a bona fide unsolicited order, formulated in accordance with the specifications of an authorised health-care professional and for use by an individual patient under his direct personal responsibility.
2. Member States may temporarily authorise the distribution of an unauthorised medicinal product in response to the suspected or confirmed spread of pathogenic agents, toxins, chemical agents or nuclear radiation any of which could cause harm.
3. Without prejudice to paragraph 1, Member States shall lay down provisions in order to ensure that marketing authorisation holders, manufacturers and health professionals are not subject to civil or admin istrative liability for any consequences resulting from the use of a medicinal product otherwise than for the authorised indications or from the use of an unauthorised medicinal product, when such use is recommended or required by a competent authority in response to the suspected or confirmed spread of pathogenic agents, toxins, chemical agents or nuclear radiation any of which could cause harm. Such provisions shall apply whether or not national or Community authori sation has been granted.
4. Liability for defective products, as provided for by Council Directive 85/374/EEC of 25 July 1985 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States, concerning liability for defective products (1), shall not be affected by paragraph 3.
▼B
TITLE III
PLACING ON THE MARKET
CHAPTER 1
Marketing authorization
Article 6
▼M5 1. ►M6 ►C1 No medicinal product may be placed on the market of a Member State unless a marketing authorisation has been issued by the competent authorities of that Member State in accordance with this Directive or an authorisation has been granted in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, read in conjunction with Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use (2) and Regulation (EC) No 1394/2007. ◄ ◄
▼M4 When a medicinal product has been granted an initial marketing auth orisation in accordance with the first subparagraph, any additional strengths, pharmaceutical forms, administration routes, presentations, as well as any variations and extensions shall also be granted an
▼M4
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(1) OJ L 210, 7.8.1985, p. 29. Directive as last amended by Directive 1999/34/EC of the European Parliament and of the Council (OJ L 141, 4.6.1999, p. 20).
(2) OJ L 378, 27.12.2006, p. 1.
authorisation in accordance with the first subparagraph or be included in the initial marketing authorisation. All these marketing authorisations shall be considered as belonging to the same global marketing auth orisation, in particular for the purpose of the application of Article 10(1).
1a. The marketing authorisation holder shall be responsible for marketing the medicinal product. The designation of a representative shall not relieve the marketing authorisation holder of his legal respon sibility.
▼B 2. The authorisation referred to in paragraph 1 shall also be required for radionuclide generators, ►M4 kits ◄, radionuclide precursor radiopharmaceuticals and industrially prepared radiopharmaceuticals.
Article 7
A marketing authorization shall not be required for a radiophar maceutical prepared at the time of use by a person or by an estab lishment authorized, according to national legislation, to use such medicinal products in an approved health care establishment exclusively from authorized radionuclide generators, ►M4 kits ◄ or radionuclide precursors in accordance with the manufacturer's instructions.
Article 8
1. In order to obtain an authorization to place a medicinal product on the market regardless of the procedure established by Regulation (EEC) No 2309/93, an application shall be made to the competent authority of the Member State concerned.
2. A marketing authorization may only be granted to an applicant established in the Community.
3. The application shall be accompanied by the following particulars and documents, submitted in accordance with Annex I:
(a) Name or corporate name and permanent address of the applicant and, where applicable, of the manufacturer.
▼M4 (b) Name of the medicinal product.
(c) Qualitative and quantitative particulars of all the constituents of the medicinal product, including the reference to its international non-proprietary name (INN) recommended by the WHO, where an INN for the medicinal product exists, or a reference to the relevant chemical name.
(ca) Evaluation of the potential environmental risks posed by the medicinal product. This impact shall be assessed and, on a case- by-case basis, specific arrangements to limit it shall be envisaged.
▼B (d) Description of the manufacturing method.
(e) Therapeutic indications, contra-indications and adverse reactions.
(f) Posology, pharmaceutical form, method and route of adminis tration and expected shelf life.
▼M4
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(g) Reasons for any precautionary and safety measures to be taken for the storage of the medicinal product, its administration to patients and for the disposal of waste products, together with an indication of potential risks presented by the medicinal product for the environment.
(h) Description of the control methods employed by the manufacturer.
▼M11 (ha) A written confirmation that the manufacturer of the medicinal
product has verified compliance of the manufacturer of the active substance with principles and guidelines of good manufac turing practice by conducting audits, in accordance with point (f) of Article 46. The written confirmation shall contain a reference to the date of the audit and a declaration that the outcome of the audit confirms that the manufacturing complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice.
▼M4 (i) Results of:
— pharmaceutical (physico-chemical, biological or microbi ological) tests,
— pre-clinical (toxicological and pharmacological) tests,
— clinical trials.
▼M10 (ia) A summary of the applicant’s pharmacovigilance system which
shall include the following elements:
— proof that the applicant has at his disposal a qualified person responsible for pharmacovigilance,
— the Member States in which the qualified person resides and carries out his/her tasks,
— the contact details of the qualified person,
— a statement signed by the applicant to the effect that the applicant has the necessary means to fulfil the tasks and responsibilities listed in Title IX,
— a reference to the location where the pharmacovigilance system master file for the medicinal product is kept.
(iaa) The risk management plan describing the risk management system which the applicant will introduce for the medicinal product concerned, together with a summary thereof.
▼M4 (ib) A statement to the effect that clinical trials carried out outside the
European Union meet the ethical requirements of Directive 2001/20/EC.
(j) A summary, in accordance with Article 11, of the product char acteristics, a mock-up of the outer packaging, containing the details provided for in Article 54, and of the immediate packaging of the medicinal product, containing the details provided for in Article 55, together with a package leaflet in accordance with Article 59.
▼B (k) A document showing that the manufacturer is authorised in his
own country to produce medicinal products.
▼M4
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(l) Copies of the following:
— any authorisation, obtained in another Member State or in a third country, to place the medicinal product on the market, a summary of the safety data including the data contained in the periodic safety update reports, where available, and suspected adverse reactions reports, together with a list of those Member States in which an application for authorisation submitted in accordance with this Directive is under examination;
— the summary of the product characteristics proposed by the applicant in accordance with Article 11 or approved by the competent authorities of the Member State in accordance with Article 21 and the package leaflet proposed in accordance with Article 59 or approved by the competent authorities of the Member State in accordance with Article 61;
— details of any decision to refuse authorisation, whether in the Union or in a third country, and the reasons for such a decision.
▼M4 (m) A copy of any designation of the medicinal product as an orphan
medicinal product under Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products (1), accompanied by a copy of the relevant Agency opinion.
▼M10 __________
▼M4 The documents and information concerning the results of the phar maceutical and pre-clinical tests and the clinical trials referred to in point (i) of the first subparagraph shall be accompanied by detailed summaries in accordance with Article 12.
▼M10 The risk management system referred to in point (iaa) of the first subparagraph shall be proportionate to the identified risks and the potential risks of the medicinal product, and the need for post-authorisation safety data.
The information referred to in the first subparagraph shall be updated where and when appropriate.
▼B
Article 9
In addition to the requirements set out in Articles 8 and 10(1), an application for authorization to market a radionuclide generator shall also contain the following information and particulars:
— a general description of the system together with a detailed description of the components of the system which may affect the composition or quality of the daughter nucleid preparation,
— qualitative and quantitative particulars of the eluate or the sublimate.
▼M10
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(1) OJ L 18, 22.1.2000, p. 1.
Article 10
1. By way of derogation from Article 8(3)(i), and without prejudice to the law relating to the protection of industrial and commercial property, the applicant shall not be required to provide the results of pre-clinical tests and of clinical trials if he can demonstrate that the medicinal product is a generic of a reference medicinal product which is or has been authorised under Article 6 for not less than eight years in a Member State or in the Community.
A generic medicinal product authorised pursuant to this provision shall not be placed on the market until ten years have elapsed from the initial authorisation of the reference product.
The first subparagraph shall also apply if the reference medicinal product was not authorised in the Member State in which the appli cation for the generic medicinal product is submitted. In this case, the applicant shall indicate in the application form the name of the Member State in which the reference medicinal product is or has been authorised. At the request of the competent authority of the Member State in which the application is submitted, the competent authority of the other Member State shall transmit within a period of one month, a confir mation that the reference medicinal product is or has been authorised together with the full composition of the reference product and if necessary other relevant documentation.
The ten-year period referred to in the second subparagraph shall be extended to a maximum of eleven years if, during the first eight years of those ten years, the marketing authorisation holder obtains an authorisation for one or more new therapeutic indications which, during the scientific evaluation prior to their authorisation, are held to bring a significant clinical benefit in comparison with existing therapies.
2. For the purposes of this Article:
(a) ‘reference medicinal product’ shall mean a medicinal product auth orised under Article 6, in accordance with the provisions of Article 8;
(b) ‘generic medicinal product’ shall mean a medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances and the same pharmaceutical form as the reference medicinal product, and whose bioequivalence with the reference medicinal product has been demonstrated by appropriate bioavail ability studies. The different salts, esters, ethers, isomers, mixtures of isomers, complexes or derivatives of an active substance shall be considered to be the same active substance, unless they differ significantly in properties with regard to safety and/or efficacy. In such cases, additional information providing proof of the safety and/or efficacy of the various salts, esters or derivatives of an auth orised active substance must be supplied by the applicant. The various immediate-release oral pharmaceutical forms shall be considered to be one and the same pharmaceutical form. Bioavail ability studies need not be required of the applicant if he can demonstrate that the generic medicinal product meets the relevant criteria as defined in the appropriate detailed guidelines.
▼M4
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3. In cases where the medicinal product does not fall within the definition of a generic medicinal product as provided in paragraph 2(b) or where the bioequivalence cannot be demonstrated through bioa vailability studies or in case of changes in the active substance(s), therapeutic indications, strength, pharmaceutical form or route of admin istration, vis-à-vis the reference medicinal product, the results of the appropriate pre-clinical tests or clinical trials shall be provided.
4. Where a biological medicinal product which is similar to a reference biological product does not meet the conditions in the defi nition of generic medicinal products, owing to, in particular, differences relating to raw materials or differences in manufacturing processes of the biological medicinal product and the reference biological medicinal product, the results of appropriate pre-clinical tests or clinical trials relating to these conditions must be provided. The type and quantity of supplementary data to be provided must comply with the relevant criteria stated in Annex I and the related detailed guidelines. The results of other tests and trials from the reference medicinal product's dossier shall not be provided.
5. In addition to the provisions laid down in paragraph 1, where an application is made for a new indication for a well-established substance, a non-cumulative period of one year of data exclusivity shall be granted, provided that significant pre-clinical or clinical studies were carried out in relation to the new indication.
6. Conducting the necessary studies and trials with a view to the application of paragraphs 1, 2, 3 and 4 and the consequential practical requirements shall not be regarded as contrary to patent rights or to supplementary protection certificates for medicinal products.
Article 10a
By way of derogation from Article 8(3)(i), and without prejudice to the law relating to the protection of industrial and commercial property, the applicant shall not be required to provide the results of pre-clinical tests or clinical trials if he can demonstrate that the active substances of the medicinal product have been in well-established medicinal use within the Community for at least ten years, with recognised efficacy and an acceptable level of safety in terms of the conditions set out in Annex I. In that event, the test and trial results shall be replaced by appropriate scientific literature.
Article 10b
In the case of medicinal products containing active substances used in the composition of authorised medicinal products but not hitherto used in combination for therapeutic purposes, the results of new pre-clinical tests or new clinical trials relating to that combination shall be provided in accordance with Article 8(3)(i), but it shall not be necessary to provide scientific references relating to each individual active substance.
▼M4
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Article 10c
Following the granting of a marketing authorisation, the authorisation holder may allow use to be made of the pharmaceutical, pre-clinical and clinical documentation contained in the file on the medicinal product, with a view to examining subsequent applications relating to other medicinal products possessing the same qualitative and quantitative composition in terms of active substances and the same pharmaceutical form.
Article 11
The summary of the product characteristics shall contain, in the order indicated below, the following information:
1. name of the medicinal product followed by the strength and the pharmaceutical form.
2. qualitative and quantitative composition in terms of the active substances and constituents of the excipient, knowledge of which is essential for proper administration of the medicinal product. The usual common name or chemical description shall be used.
3. pharmaceutical form.
4. clinical particulars:
4.1. therapeutic indications,
4.2. posology and method of administration for adults and, where necessary for children,
4.3. contra-indications,
4.4. special warnings and precautions for use and, in the case of immunological medicinal products, any special precautions to be taken by persons handling such products and administering them to patients, together with any precautions to be taken by the patient,
4.5. interaction with other medicinal products and other forms of interactions,
4.6. use during pregnancy and lactation,
4.7. effects on ability to drive and to use machines,
4.8. undesirable effects,
4.9. overdose (symptoms, emergency procedures, antidotes).
▼M4
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5. pharmacological properties:
5.1. pharmacodynamic properties,
5.2. pharmacokinetic properties,
5.3. preclinical safety data.
6. pharmaceutical particulars:
6.1. list of excipients,
6.2. major incompatibilities,
6.3. shelf life, when necessary after reconstitution of the medicinal product or when the immediate packaging is opened for the first time,
6.4. special precautions for storage,
6.5. nature and contents of container,
6.6. special precautions for disposal of a used medicinal product or waste materials derived from such medicinal product, if appro priate.
7. marketing authorisation holder.
8. marketing authorisation number(s).
9. date of the first authorisation or renewal of the authorisation.
10. date of revision of the text.
11. for radiopharmaceuticals, full details of internal radiation dosimetry.
12. for radiopharmaceuticals, additional detailed instructions for extem poraneous preparation and quality control of such preparation and, where appropriate, maximum storage time during which any inter mediate preparation such as an eluate or the ready-to-use phar maceutical will conform with its specifications.
For authorisations under Article 10, those parts of the summary of product characteristics of the reference medicinal product referring to indications or dosage forms which were still covered by patent law at the time when a generic medicine was marketed need not be included.
▼M10 For medicinal products included on the list referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004, the summary of product characteristics shall include the statement: ‘This medicinal product is subject to additional monitoring’. This statement shall be preceded by the black symbol referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004 and followed by an appropriate standardised explanatory sentence.
▼M4
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For all medicinal products, a standard text shall be included expressly asking healthcare professionals to report any suspected adverse reaction in accordance with the national spontaneous reporting system referred to in Article 107a(1). Different ways of reporting, including electronic reporting, shall be available in compliance with the second subparagraph of Article 107a(1).
▼M4
Article 12
1. The applicant shall ensure that, before the detailed summaries referred to in the last subparagraph of Article 8(3) are submitted to the competent authorities, they have been drawn up and signed by experts with the necessary technical or professional qualifications, which shall be set out in a brief curriculum vitae.
2. Persons having the technical and professional qualifications referred to in paragraph 1 shall justify any use made of scientific literature under Article 10a in accordance with the conditions set out in Annex I.
3. The detailed summaries shall form part of the file which the applicant submits to the competent authorities.
▼B
CHAPTER 2
Specific provisions applicable to homeopathic medicinal products
▼M4
Article 13
1. Member States shall ensure that homeopathic medicinal products manufactured and placed on the market within the Community are registered or authorised in accordance with Articles 14, 15 and 16, except where such medicinal products are covered by a registration or authorisation granted in accordance with national legislation on or before 31 December 1993. In case of registrations, Article 28 and Article 29(1) to (3) shall apply.
2. Member States shall establish a special simplified registration procedure for the homeopathic medicinal products referred to in Article 14.
▼B
Article 14
1. Only homeopathic medicinal products which satisfy all of the following conditions may be subject to a special, simplified registration procedure:
— they are administered orally or externally,
— no specific therapeutic indication appears on the labelling of the medicinal product or in any information relating thereto,
▼M10
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— there is a sufficient degree of dilution to guarantee the safety of the medicinal product; in particular, the medicinal product may not contain either more than one part per 10 000 of the mother tincture or more than 1/100th of the smallest dose used in allopathy with regard to active substances whose presence in an allopathic medicinal product results in the obligation to submit a doctor's prescription.
▼M7 If new scientific evidence so warrants, the Commission may amend the third indent of the first subparagraph. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a).
▼B At the time of registration, Member States shall determine the classifi cation for the dispensing of the medicinal product.
2. The criteria and rules of procedure provided for in Article 4(4), Article 17(1) and Articles 22 to 26, 112, 116 and 125 shall apply by analogy to the special, simplified registration procedure for homeopathic medicinal products, with the exception of the proof of therapeutic efficacy.
▼M4 __________
▼B
Article 15
An application for special, simplified registration may cover a series of medicinal products derived from the same homeopathic stock or stocks. The following documents shall be included with the application in order to demonstrate, in particular, the pharmaceutical quality and the batch-to-batch homogeneity of the products concerned:
— scientific name or other name given in a pharmacopoeia of the homeopathic stock or stocks, together with a statement of the various routes of administration, pharmaceutical forms and degree of dilution to be registered,
▼M4 — dossier describing how the homeopathic stock or stocks is/are
obtained and controlled, and justifying its/their homeopathic use, on the basis of an adequate bibliography,
▼B — manufacturing and control file for each pharmaceutical form and a
description of the method of dilution and potentization,
— manufacturing authorization for the medicinal product concerned,
— copies of any registrations or authorizations obtained for the same medicinal product in other Member States,
▼M4 — one or more mock-ups of the outer packaging and the immediate
packaging of the medicinal products to be registered,
▼B — data concerning the stability of the medicinal product.
▼B
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Article 16
1. Homeopathic medicinal products other than those referred to in Article 14(1) shall be authorized and labelled in accordance with ►M4 Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c and 11 ◄.
2. A Member State may introduce or retain in its territory specific rules for the ►M4 preclinical tests ◄ and clinical trials of homeo pathic medicinal products other than those referred to in Article 14(1) in accordance with the principles and characteristics of homeopathy as practised in that Member State.
In this case, the Member State concerned shall notify the Commission of the specific rules in force.
3. Title IX shall apply to homeopathic medicinal products, with the exception of those referred to in Article 14(1).
▼M3
CHAPTER 2a
Specific provisions applicable to traditional herbal medicinal products
Article 16a
1. A simplified registration procedure (hereinafter ‘traditional-use registration’) is hereby established for herbal medicinal products which fulfil all of the following criteria:
(a) they have indications exclusively appropriate to traditional herbal medicinal products which, by virtue of their composition and purpose, are intended and designed for use without the supervision of a medical practitioner for diagnostic purposes or for prescription or monitoring of treatment;
(b) they are exclusively for administration in accordance with a specified strength and posology;
(c) they are an oral, external and/or inhalation preparation;
(d) the period of traditional use as laid down in Article 16c(1)(c) has elapsed;
(e) the data on the traditional use of the medicinal product are suffi cient; in particular the product proves not to be harmful in the specified conditions of use and the pharmacological effects or efficacy of the medicinal product are plausible on the basis of long-standing use and experience.
2. Notwithstanding Article 1(30), the presence in the herbal medicinal product of vitamins or minerals for the safety of which there is well-documented evidence shall not prevent the product from being eligible for registration in accordance with paragraph 1, provided that the action of the vitamins or minerals is ancillary to that of the herbal active ingredients regarding the specified claimed indication(s).
3. However, in cases where the competent authorities judge that a traditional herbal medicinal product fulfils the criteria for authorisation in accordance with Article 6 or registration pursuant to Article 14, the provisions of this chapter shall not apply.
▼B
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Article 16b
1. The applicant and registration holder shall be established in the Community.
2. In order to obtain traditional-use registration, the applicant shall submit an application to the competent authority of the Member State concerned.
Article 16c
1. The application shall be accompanied by:
(a) the particulars and documents:
(i) referred to in Article 8(3)(a) to (h), (j) and (k);
(ii) the results of the pharmaceutical tests referred to in the second indent of Article 8(3)(i);
(iii) the summary of product characteristics, without the data specified in Article 11(4);
(iv) in case of combinations, as referred to in Article 1(30) or Article 16a(2), the information referred to in Article 16a(1)(e) relating to the combination as such; if the individual active ingredients are not sufficiently known, the data shall also relate to the individual active ingredients;
(b) any authorisation or registration obtained by the applicant in another Member State, or in a third country, to place the medicinal product on the market, and details of any decision to refuse to grant an authorisation or registration, whether in the Community or a third country, and the reasons for any such decision;
(c) bibliographical or expert evidence to the effect that the medicinal product in question, or a corresponding product has been in medicinal use throughout a period of at least 30 years preceding the date of the application, including at least 15 years within the Community. At the request of the Member State where the appli cation for traditional-use registration has been submitted, the Committee for Herbal Medicinal Products shall draw up an opinion on the adequacy of the evidence of the long-standing use of the product, or of the corresponding product. The Member State shall submit relevant documentation supporting the referral;
(d) a bibliographic review of safety data together with an expert report, and where required by the competent authority, upon additional request, data necessary for assessing the safety of the medicinal product.
Annex I shall apply by analogy to the particulars and documents specified in point (a).
2. A corresponding product, as referred to in paragraph 1(c), is char acterised by having the same active ingredients, irrespective of the excipients used, the same or similar intended purpose, equivalent strength and posology and the same or similar route of administration as the medicinal product applied for.
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3. The requirement to show medicinal use throughout the period of 30 years, referred to in paragraph 1(c), is satisfied even where the marketing of the product has not been based on a specific authorisation. It is likewise satisfied if the number or quantity of ingredients of the medicinal product has been reduced during that period.
4. Where the product has been used in the Community for less than 15 years, but is otherwise eligible for simplified registration, the Member State where the application for traditional-use registration has been submitted shall refer the product to the Committee for Herbal Medicinal Products. The Member State shall submit relevant documen tation supporting the referral.
The Committee shall consider whether the other criteria for a simplified registration as referred to in Article 16a are fully complied with. If the Committee considers it possible, it shall establish a Community herbal monograph as referred to in Article 16h(3) which shall be taken into account by the Member State when taking its final decision.
Article 16d
1. Without prejudice to Article 16h(1), Chapter 4 of Title III shall apply by analogy to registrations granted in accordance with Article 16a, provided that:
(a) a Community herbal monograph has been established in accordance with Article 16h(3), or
(b) the herbal medicinal product consists of herbal substances, prep arations or combinations thereof contained in the list referred to in Article 16f.
2. For other herbal medicinal products as referred to in Article 16a, each Member State shall, when evaluating an application for traditional-use registration, take due account of registrations granted by another Member State in accordance with this chapter.
Article 16e
1. Traditional-use registration shall be refused if the application does not comply with Articles 16a, 16b or 16c or if at least one of the following conditions is fulfilled:
(a) the qualitative and/or quantitative composition is not as declared;
(b) the indications do not comply with the conditions laid down in Article 16a;
(c) the product could be harmful under normal conditions of use;
(d) the data on traditional use are insufficient, especially if pharmaco logical effects or efficacy are not plausible on the basis of long-standing use and experience;
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(e) the pharmaceutical quality is not satisfactorily demonstrated.
2. The competent authorities of the Member States shall notify the applicant, the Commission and any competent authority that requests it, of any decision they take to refuse traditional-use registration and the reasons for the refusal.
Article 16f
1. A list of herbal substances, preparations and combinations thereof for use in traditional herbal medicinal products shall be established in accordance with the procedure referred to in Article 121(2). The list shall contain, with regard to each herbal substance, the indication, the specified strength and the posology, the route of administration and any other information necessary for the safe use of the herbal substance as a traditional medicinal product.
2. If an application for traditional-use registration relates to a herbal substance, preparation or a combination thereof contained in the list referred to in paragraph 1, the data specified in Article 16c(1)(b)(c) and (d) do not need to be provided. Article 16e(1)(c) and (d) shall not apply.
3. If a herbal substance, preparation or a combination thereof ceases to be included in the list referred to in paragraph 1, registrations pursuant to paragraph 2 for herbal medicinal products containing this substance shall be revoked unless the particulars and documents referred to in Article 16c(1) are submitted within three months.
Article 16g
▼M10 1. Article 3(1) and (2), Article 4(4), Article 6(1), Article 12, Article 17(1), Articles 19, 20, 23, 24, 25, 40 to 52, 70 to 85, 101 to 108b, Article 111(1) and (3), Articles 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, the second paragraph of Article 126, and Article 127 of this Directive as well as Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investi gational medicinal products for human use (1) shall apply, by analogy, to traditional-use registration granted under this Chapter.
▼M3 2. In addition to the requirements of Articles 54 to 65, any labelling and user package leaflet shall contain a statement to the effect that:
(a) the product is a traditional herbal medicinal product for use in specified indication(s) exclusively based upon long-standing use; and
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(1) OJ L 262, 14.10.2003, p. 22.
(b) the user should consult a doctor or a qualified health care practi tioner if the symptoms persist during the use of the medicinal product or if adverse effects not mentioned in the package leaflet occur.
A Member State may require that the labelling and the user package leaflet shall also state the nature of the tradition in question.
3. In addition to the requirements of Articles 86 to 99, any adver tisement for a medicinal product registered under this chapter shall contain the following statement: Traditional herbal medicinal product for use in specified indication(s) exclusively based upon long-standing use.
Article 16h
1. A Committee for Herbal Medicinal Products is hereby established. That Committee shall be part of the Agency and shall have the following competence:
(a) as regards simplified registrations, to:
— perform the tasks arising from Article 16c(1) and (4),
— perform the tasks arising from Article 16d,
— prepare a draft list of herbal substances, preparations and combinations thereof, as referred to in Article 16f(1), and
— establish Community monographs for traditional herbal medicinal products, as referred to in paragraph 3 of this Article;
(b) as regards authorisations of herbal medicinal products, to establish Community herbal monographs for herbal medicinal products, as referred to in paragraph 3 of this Article;
(c) as regards referrals to the Agency under Chapter 4 of Title III, in relation to herbal medicinal products as referred to in Article 16a, to perform the tasks set out in Article 32;
(d) where other medicinal products containing herbal substances are referred to the Agency under Chapter 4 of Title III, to give an opinion on the herbal substance where appropriate.
Finally, the Committee for Herbal Medicinal Products shall perform any other task conferred upon it by Community law.
The appropriate coordination with the Committee for Human Medicinal Products shall be ensured by a procedure to be determined by the Executive Director of the Agency in accordance with Article 57(2) of Regulation (EEC) No 2309/93.
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2. Each Member State shall appoint, for a three-year term which may be renewed, one member and one alternate to the Committee for Herbal Medicinal Products.
The alternates shall represent and vote for the members in their absence. Members and alternates shall be chosen for their role and experience in the evaluation of herbal medicinal products and shall represent the competent national authorities.
The said Committee may coopt a maximum of five additional members chosen on the basis of their specific scientific competence. These members shall be appointed for a term of three years, which may be renewed, and shall not have alternates.
With a view to the coopting of such members, the said Committee shall identify the specific complementary scientific competence of the additional member(s). Coopted members shall be chosen among experts nominated by Member States or the Agency.
The members of the said Committee may be accompanied by experts in specific scientific or technical fields.
3. The Committee for Herbal Medicinal Products shall establish Community herbal monographs for herbal medicinal products with regard to the application of Article 10(1)(a)(ii) as well as traditional herbal medicinal products. The said Committee shall fulfil further responsibilities conferred upon it by provisions of this chapter and other Community law.
When Community herbal monographs within the meaning of this paragraph have been established, they shall be taken into account by the Member States when examining an application. Where no such Community herbal monograph has yet been established, other appro priate monographs, publications or data may be referred to.
When new Community herbal monographs are established, the regis tration holder shall consider whether it is necessary to modify the regis tration dossier accordingly. The registration holder shall notify any such modification to the competent authority of the Member State concerned.
The herbal monographs shall be published.
4. The general provisions of Regulation (EEC) No 2309/93 relating to the Committee for Human Medicinal Products shall apply by analogy to the Committee for Herbal Medicinal Products.
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Article 16i
Before 30 April 2007, the Commission shall submit a report to the European Parliament and to the Council concerning the application of the provisions of this chapter.
The report shall include an assessment on the possible extension of traditional-use registration to other categories of medicinal products.
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CHAPTER 3
Procedures relevant to the marketing authorization
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Article 17
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the procedure for granting a marketing authorisation for medicinal products is completed within a maximum of 210 days after the submission of a valid application.
Applications for marketing authorisations in two or more Member States in respect of the same medicinal product shall be submitted in accordance with ►M10 Articles 28 ◄ to 39.
2. Where a Member State notes that another marketing authorisation application for the same medicinal product is being examined in another Member State, the Member State concerned shall decline to assess the application and shall advise the applicant that ►M10 Articles 28 ◄ to 39 apply.
Article 18
Where a Member State is informed in accordance with Article 8(3)(1) that another Member State has authorised a medicinal product which is the subject of a marketing authorisation application in the Member State concerned, it shall reject the application unless it was submitted in compliance with ►M10 Articles 28 ◄ to 39.
▼B
Article 19
In order to examine the application submitted in accordance with ►M4 Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c ◄, the competent authority of the Member State:
1. must verify whether the particulars submitted in support of the appli cation comply with the said ►M4 Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c ◄ and examine whether the conditions for issuing an auth orization to place medicinal products on the market (marketing auth orization) are complied with.
2. may submit the medicinal product, its starting materials and, if need be, its intermediate products or other constituent materials, for testing by ►M4 an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designated for that purpose ◄ in order to ensure that the control methods employed by the manufacturer and described in the particulars accompanying the application in accordance with Article 8(3)(h) are satisfactory.
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3. may, where appropriate, require the applicant to supplement the particulars accompanying the application in respect of the items listed in the ►M4 Articles 8(3), 10, 10a, 10b and 10c ◄. Where the competent authority avails itself of this option, the time limits laid down in Article 17 shall be suspended until such time as the supplementary information required has been provided. Likewise, these time limits shall be suspended for the time allowed the applicant, where appropriate, for giving oral or written explanation.
Article 20
Member States shall take all appropriate measures to ensure that:
(a) the competent authorities verify that manufacturers and importers of medicinal products coming from third countries are able to carry out manufacture in compliance with the particulars supplied pursuant to Article 8(3)(d), and/or to carry out controls according to the methods described in the particulars accompanying the application in accordance with Article 8(3)(h);
(b) the competent authorities may allow manufacturers and importers of medicinal products coming from third countries, ►M4 in justifiable cases ◄, to have certain stages of manufacture and/or certain of the controls referred to in (a) carried out by third parties; in such cases, the verifications by the competent authorities shall also be made in the establishment designated.
Article 21
1. When the marketing authorization is issued, the holder shall be informed, by the competent authorities of the Member State concerned, of the summary of the product characteristics as approved by it.
2. The competent authorities shall take all necessary measures to ensure that the information given in the summary is in conformity with that accepted when the marketing authorization is issued or subsequently.
▼M10 3. The national competent authorities shall, without delay, make publicly available the marketing authorisation together with the package leaflet, the summary of the product characteristics and any conditions established in accordance with Articles 21a, 22 and 22a, together with any deadlines for the fulfilment of those conditions for each medicinal product which they have authorised.
4. The national competent authorities shall draw up an assessment report and make comments on the file as regards the results of the pharmaceutical and pre-clinical tests, the clinical trials, the risk management system and the pharmacovigilance system of the medicinal product concerned. The assessment report shall be updated whenever new information becomes available which is important for the evaluation of the quality, safety or efficacy of the medicinal product concerned.
▼B
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The national competent authorities shall make the assessment report publicly accessible without delay, together with the reasons for their opinion, after deletion of any information of a commercially confidential nature. The justification shall be provided separately for each indication applied for.
The public assessment report shall include a summary written in a manner that is understandable to the public. The summary shall contain, in particular, a section relating to the conditions of use of the medicinal product.
Article 21a
In addition to the provisions laid down in Article 19, a marketing authorisation for a medicinal product may be granted subject to one or more of the following conditions:
(a) to take certain measures for ensuring the safe use of the medicinal product to be included in the risk management system;
(b) to conduct post-authorisation safety studies;
(c) to comply with obligations on the recording or reporting of suspected adverse reactions which are stricter than those referred to in Title IX;
(d) any other conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product;
(e) the existence of an adequate pharmacovigilance system;
(f) to conduct post-authorisation efficacy studies where concerns relating to some aspects of the efficacy of the medicinal product are identified and can be resolved only after the medicinal product has been marketed. Such an obligation to conduct such studies shall be based on the delegated acts adopted pursuant to Article 22b while taking into account the scientific guidance referred to in Article 108a.
The marketing authorisation shall lay down deadlines for the fulfilment of these conditions where necessary.
Article 22
In exceptional circumstances and following consultation with the applicant, the marketing authorisation may be granted subject to certain conditions, in particular relating to the safety of the medicinal product, notification to the national competent authorities of any incident relating to its use, and action to be taken.
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The marketing authorisation may be granted only when the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety of the medicinal product under normal conditions of use, for objective, verifiable reasons and must be based on one of the grounds set out in Annex I.
Continuation of the marketing authorisation shall be linked to the annual reassessment of these conditions.
Article 22a
1. After the granting of a marketing authorisation, the national competent authority may impose an obligation on the marketing auth orisation holder:
(a) to conduct a post-authorisation safety study if there are concerns about the risks of an authorised medicinal product. If the same concerns apply to more than one medicinal product, the national competent authority shall, following consultation with the Phar macovigilance Risk Assessment Committee, encourage the marketing authorisation holders concerned to conduct a joint post-authorisation safety study;
(b) to conduct a post-authorisation efficacy study when the under standing of the disease or the clinical methodology indicate that previous efficacy evaluations might have to be revised significantly. The obligation to conduct the post-authorisation efficacy study shall be based on the delegated acts adopted pursuant to Article 22b while taking into account the scientific guidance referred to in Article 108a.
The imposition of such an obligation shall be duly justified, notified in writing, and shall include the objectives and timeframe for submission and conduct of the study.
2. The national competent authority shall provide the marketing auth orisation holder with an opportunity to present written observations in response to the imposition of the obligation within a time limit which it shall specify, if the marketing authorisation holder so requests within 30 days of receipt of the written notification of the obligation.
3. On the basis of the written observations submitted by the marketing authorisation holder, the national competent authority shall withdraw or confirm the obligation. Where the national competent authority confirms the obligation, the marketing authorisation shall be varied to include the obligation as a condition of the marketing auth orisation and the risk management system shall be updated accordingly.
Article 22b
1. In order to determine the situations in which post-authorisation efficacy studies may be required under Articles 21a and 22a of this Directive, the Commission may adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a, and subject to the conditions of Articles 121b and 121c, measures supplementing the provisions in Articles 21a and 22a.
▼M10
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2. When adopting such delegated acts, the Commission shall act in accordance with the provisions of this Directive.
Article 22c
1. The marketing authorisation holder shall incorporate any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a in his risk management system.
2. The Member States shall inform the Agency of the marketing authorisations that they have granted subject to conditions pursuant to Articles 21a, 22 or 22a.
Article 23
1. After a marketing authorisation has been granted, the marketing authorisation holder shall, in respect of the methods of manufacture and control provided for in Article 8(3)(d) and (h), take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods.
Those changes shall be subject to the approval of the competent authority of the Member State concerned.
2. The marketing authorisation holder shall forthwith provide the national competent authority with any new information which might entail the amendment of the particulars or documents referred to in Article 8(3), Articles 10, 10a, 10b and 11, or Article 32(5), or Annex I.
In particular, the marketing authorisation holder shall forthwith inform the national competent authority of any prohibition or restriction imposed by the competent authorities of any country in which the medicinal product is marketed and of any other new information which might influence the evaluation of the benefits and risks of the medicinal product concerned. The information shall include both positive and negative results of clinical trials or other studies in all indications and populations, whether or not included in the marketing authorisation, as well as data on the use of the medicinal product where such use is outside the terms of the marketing authorisation.
3. The marketing authorisation holder shall ensure that the product information is kept up to date with the current scientific knowledge, including the conclusions of the assessment and recommendations made public by means of the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004.
4. In order to be able to continuously assess the risk-benefit balance, the national competent authority may at any time ask the marketing authorisation holder to forward data demonstrating that the risk-benefit balance remains favourable. The marketing authorisation holder shall answer fully and promptly any such request.
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The national competent authority may at any time ask the marketing authorisation holder to submit a copy of the pharmacovigilance system master file. The marketing authorisation holder shall submit the copy at the latest 7 days after receipt of the request.
▼M4
Article 23a
After a marketing authorisation has been granted, the holder of the authorisation shall inform the competent authority of the authorising Member State of the date of actual marketing of the medicinal product for human use in that Member State, taking into account the various presentations authorised.
▼M12 If the product ceases to be placed on the market of a Member State, either temporarily or permanently, the marketing authorisation holder shall notify the competent authority of that Member State. Such notifi cation shall, other than in exceptional circumstances, be made no less than two months before the interruption in the placing on the market of the product. The marketing authorisation holder shall inform the competent authority of the reasons for such action in accordance with Article 123(2).
▼M4 Upon request by the competent authority, particularly in the context of pharmacovigilance, the marketing authorisation holder shall provide the competent authority with all data relating to the volume of sales of the medicinal product, and any data in his possession relating to the volume of prescriptions.
▼M8
Article 23b
1. The Commission shall adopt appropriate arrangements for the examination of variations to the terms of marketing authorisations granted in accordance with this Directive.
2. The Commission shall adopt the arrangements referred to in paragraph 1 in the form of an implementing regulation. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive, by supple menting it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a).
3. When adopting the arrangements referred to in paragraph 1, the Commission shall make efforts to make it possible to submit a single application for one or more identical changes made to the terms of a number of marketing authorisations.
4. A Member State may continue to apply national provisions on variations applicable at the time of entry into force of the implementing regulation to marketing authorisations granted before 1 January 1998 to medicinal products authorised only in that Member State. Where a medicinal product subject to national provisions in accordance with this Article is subsequently granted a marketing authorisation in another Member State, the implementing regulation shall apply to that medicinal product from that date.
5. Where a Member State decides to continue to apply national provisions pursuant to paragraph 4, it shall notify the Commission thereof. If a notification has not been made by 20 January 2011, the implementing regulation shall apply.
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Article 24
1. Without prejudice to paragraphs 4 and 5, a marketing authorisation shall be valid for five years.
2. The marketing authorisation may be renewed after five years on the basis of a re-evaluation of the risk-benefit balance by the competent authority of the authorising Member State.
▼M10 To this end, the marketing authorisation holder shall provide the national competent authority with a consolidated version of the file in respect of quality, safety and efficacy, including the evaluation of data contained in suspected adverse reactions reports and periodic safety update reports submitted in accordance with Title IX, and information on all variations introduced since the marketing authorisation was granted, at least 9 months before the marketing authorisation ceases to be valid in accordance with paragraph 1.
3. Once renewed, the marketing authorisation shall be valid for an unlimited period, unless the national competent authority decides, on justified grounds relating to pharmacovigilance, including exposure of an insufficient number of patients to the medicinal product concerned, to proceed with one additional five-year renewal in accordance with paragraph 2.
▼M4 4. Any authorisation which within three years of its granting is not followed by the actual placing on the market of the authorised product in the authorising Member State shall cease to be valid.
5. When an authorised product previously placed on the market in the authorising Member State is no longer actually present on the market for a period of three consecutive years, the authorisation for that product shall cease to be valid.
6. The competent authority may, in exceptional circumstances and on public health grounds grant exemptions from paragraphs 4 and 5. Such exemptions must be duly justified.
▼B
Article 25
Authorization shall not affect the civil and criminal liability of the manufacturer and, where applicable, of the marketing authorization holder.
▼M4
Article 26
1. The marketing authorisation shall be refused if, after verification of the particulars and documents listed in Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c, it is clear that:
(a) the risk-benefit balance is not considered to be favourable; or
(b) its therapeutic efficacy is insufficiently substantiated by the applicant; or
(c) its qualitative and quantitative composition is not as declared.
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2. Authorisation shall likewise be refused if any particulars or documents submitted in support of the application do not comply with Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c.
3. The applicant or the holder of a marketing authorisation shall be responsible for the accuracy of the documents and the data submitted.
▼M10 __________
▼M4
Article 27
▼M10 1. A coordination group shall be set up for the following purposes:
(a) the examination of any question relating to a marketing authori sation of a medicinal product in two or more Member States in accordance with the procedures laid down in Chapter 4;
(b) the examination of questions related to the pharmacovigilance of medicinal products authorised by the Member States, in accordance with Articles 107c, 107e, 107g, 107k and 107q;
(c) the examination of questions relating to variations of marketing authorisations granted by the Member States, in accordance with Article 35(1).
The Agency shall provide the secretariat of this coordination group.
For the fulfilment of its pharmacovigilance tasks, including approving risk management systems and monitoring their effectiveness, the coor dination group shall rely on the scientific assessment and the recom mendations of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee provided for in Article 56(1)(aa) of Regulation (EC) No 726/2004.
2. The coordination group shall be composed of one representative per Member State appointed for a renewable period of 3 years. Member States may appoint an alternate for a renewable period of 3 years. Members of the coordination group may arrange to be accompanied by experts.
Members of the coordination group and experts shall, for the fulfilment of their tasks, rely on the scientific and regulatory resources available to national competent authorities. Each national competent authority shall monitor the level of expertise of the evaluations carried out and facilitate the activities of nominated coordination group members and experts.
Article 63 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to the coor dination group as regards transparency and the independence of its members.
▼M4 3. The coordination group shall draw up its own Rules of Procedure, which shall enter into force after a favourable opinion has been given by the Commission. These Rules of Procedure shall be made public.
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4. The Executive Director of the Agency or his representative and representatives of the Commission shall be entitled to attend all meetings of the coordination group.
5. The members of the coordination group shall ensure that there is appropriate coordination between the tasks of that group and the work of national competent authorities, including the consultative bodies concerned with the marketing authorisation.
6. Save where otherwise provided for in this Directive, the Member States represented within the coordination group shall use their best endeavours to reach a position by consensus on the action to be taken. If such a consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall prevail.
7. Members of the coordination group shall be required, even after their duties have ceased, not to disclose information of the kind covered by the obligation of professional secrecy.
CHAPTER 4
Mutual recognition and decentralised procedure
▼M4
Article 28
1. With a view to the granting of a marketing authorisation for a medicinal product in more than one Member State, an applicant shall submit an application based on an identical dossier in these Member States. The dossier shall contain the information and documents referred to in Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c and 11. The documents submitted shall include a list of Member States concerned by the application.
The applicant shall request one Member State to act as ‘reference Member State’ and to prepare an assessment report on the medicinal product in accordance with paragraphs 2 or 3.
2. Where the medicinal product has already received a marketing authorisation at the time of application, the concerned Member States shall recognise the marketing authorisation granted by the reference Member State. To this end, the marketing authorisation holder shall request the reference Member State either to prepare an assessment report on the medicinal product or, if necessary, to update any existing assessment report. The reference Member State shall prepare or update the assessment report within 90 days of receipt of a valid application. The assessment report together with the approved summary of product characteristics, labelling and package leaflet shall be sent to the concerned Member States and to the applicant.
3. In cases where the medicinal product has not received a marketing authorisation at the time of application, the applicant shall request the reference Member State to prepare a draft assessment report, a draft summary of product characteristics and a draft of the labelling and package leaflet. The reference Member State shall prepare these draft documents within 120 days after receipt of a valid application and shall send them to the concerned Member States and to the applicant.
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4. Within 90 days of receipt of the documents referred to in para graphs 2 and 3, the Member States concerned shall approve the assessment report, the summary of product characteristics and the labelling and package leaflet and shall inform the reference Member State accordingly. The reference Member State shall record the agreement of all parties, close the procedure and inform the applicant accordingly.
5. Each Member State in which an application has been submitted in accordance with paragraph 1 shall adopt a decision in conformity with the approved assessment report, the summary of product characteristics and the labelling and package leaflet as approved, within 30 days after acknowledgement of the agreement.
Article 29
1. If, within the period laid down in Article 28(4), a Member State cannot approve the assessment report, the summary of product char acteristics, the labelling and the package leaflet on the grounds of potential serious risk to public health, it shall give a detailed exposition of the reasons for its position to the reference Member State, to the other Member States concerned and to the applicant. The points of disagreement shall be forthwith referred to the coordination group.
2. Guidelines to be adopted by the Commission shall define a potential serious risk to public health.
3. Within the coordination group, all Member States referred to in paragraph 1 shall use their best endeavours to reach agreement on the action to be taken. They shall allow the applicant the opportunity to make his point of view known orally or in writing. If, within 60 days of the communication of the points of disagreement, the Member States reach an agreement, the reference Member State shall record the agreement, close the procedure and inform the applicant accordingly. Article 28(5) shall apply.
4. If the Member States fail to reach an agreement within the 60-day period laid down in paragraph 3, the Agency shall be immediately informed, with a view to the application of the procedure under Articles 32, 33 and 34. The Agency shall be provided with a detailed statement of the matters on which the Member States have been unable to reach agreement and the reasons for their disagreement. A copy shall be forwarded to the applicant.
5. As soon as the applicant is informed that the matter has been referred to the Agency, he shall forthwith forward to the Agency a copy of the information and documents referred to in the first subparagraph of Article 28(1).
6. In the circumstances referred to in paragraph 4, Member States that have approved the assessment report, the draft summary of product characteristics and the labelling and package leaflet of the reference Member State may, at the request of the applicant, authorise the medicinal product without waiting for the outcome of the procedure laid down in Article 32. In that event, the authorisation granted shall be without prejudice to the outcome of that procedure.
▼M4
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Article 30
1. If two or more applications submitted in accordance with Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c and 11 have been made for marketing authorisation for a particular medicinal product, and if Member States have adopted divergent decisions concerning the authorisation of the medicinal product or its suspension or revocation, a Member State, the Commission or the applicant or the marketing authorisation holder may refer the matter to the Committee for Medicinal Products for Human Use, hereinafter referred to as ‘the Committee’, for the appli cation of the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34.
2. In order to promote harmonisation of authorisations for medicinal products authorised in the Community, Member States shall, each year, forward to the coordination group a list of medicinal products for which a harmonised summary of product characteristics should be drawn up.
The coordination group shall lay down a list taking into account the proposals from all Member States and shall forward this list to the Commission.
The Commission or a Member State, in agreement with the Agency and taking into account the views of interested parties, may refer these products to the Committee in accordance with paragraph 1.
Article 31
1. ►M10 The Member States, the Commission, the applicant or the marketing authorisation holder shall, in specific cases where the interests of the Union are involved, refer the matter to the Committee for application of the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34 before any decision is reached on an application for a marketing auth orisation or on the suspension or revocation of a marketing authori sation, or on any other variation of the marketing authorisation which appears necessary. ◄
▼M10 Where the referral results from the evaluation of data relating to phar macovigilance of an authorised medicinal product, the matter shall be referred to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee and Article 107j(2) may be applied. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall issue a recommendation according to the procedure laid down in Article 32. The final recommendation shall be forwarded to the Committee for Medicinal Products for Human Use or to the coordination group, as appropriate, and the procedure laid down in Article 107k shall apply.
▼M12 However, where one of the criteria listed in Article 107i(1) is met, the procedure laid down in Articles 107i to 107k shall apply.
▼M4 The Member State concerned or the Commission shall clearly identify the question which is referred to the Committee for consideration and shall inform the applicant or the marketing authorisation holder.
The Member States and the applicant or the marketing authorisation holder shall supply the Committee with all available information relating to the matter in question.
▼M4
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2. Where the referral to the Committee concerns a range of medicinal products or a therapeutic class, the Agency may limit the procedure to certain specific parts of the authorisation.
In that event, Article 35 shall apply to those medicinal products only if they were covered by the authorisation procedures referred to in this Chapter.
Where the scope of the procedure initiated under this Article concerns a range of medicinal products or a therapeutic class, medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 which belong to that range or class shall also be included in the procedure.
3. Without prejudice to paragraph 1, a Member State may, where urgent action is necessary to protect public health at any stage of the procedure, suspend the marketing authorisation and prohibit the use of the medicinal product concerned on its territory until a definitive decision is adopted. It shall inform the Commission, the Agency and the other Member States, no later than the following working day, of the reasons for its action.
4. Where the scope of the procedure initiated under this Article, as determined in accordance with paragraph 2, includes medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, the Commission may, where urgent action is necessary to protect public health, at any stage of the procedure, suspend the marketing authori sations and prohibit the use of the medicinal products concerned until a definitive decision is adopted. The Commission shall inform the Agency and the Member States no later than the following working day of the reasons for its action.
▼M4
Article 32
1. When reference is made to the procedure laid down in this Article, the Committee shall consider the matter concerned and shall issue a reasoned opinion within 60 days of the date on which the matter was referred to it.
However, in cases submitted to the Committee in accordance with Articles 30 and 31, this period may be extended by the Committee for a further period of up to 90 days, taking into account the views of the applicants or the marketing authorisation holders concerned.
In an emergency, and on a proposal from its Chairman, the Committee may agree to a shorter deadline.
2. In order to consider the matter, the Committee shall appoint one of its members to act as rapporteur. The Committee may also appoint individual experts to advise it on specific questions. When appointing experts, the Committee shall define their tasks and specify the time-limit for the completion of these tasks.
3. Before issuing its opinion, the Committee shall provide the applicant or the marketing authorisation holder with an opportunity to present written or oral explanations within a time limit which it shall specify.
The opinion of the Committee shall be accompanied by a draft summary of product characteristics for the product and a draft text of the labelling and package leaflet.
▼M12
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If necessary, the Committee may call upon any other person to provide information relating to the matter before it.
The Committee may suspend the time-limits referred to in paragraph 1 in order to allow the applicant or the marketing authorisation holder to prepare explanations.
4. The Agency shall forthwith inform the applicant or the marketing authorisation holder where the opinion of the Committee is that:
(a) the application does not satisfy the criteria for authorisation; or
(b) the summary of the product characteristics proposed by the applicant or the marketing authorisation holder in accordance with Article 11 should be amended; or
(c) the authorisation should be granted subject to certain conditions, in view of conditions considered essential for the safe and effective use of the medicinal product including pharmacovigilance; or
(d) a marketing authorisation should be suspended, varied or revoked.
Within 15 days after receipt of the opinion, the applicant or the marketing authorisation holder may notify the Agency in writing of his intention to request a re-examination of the opinion. In that case, he shall forward to the Agency the detailed grounds for the request within 60 days after receipt of the opinion.
Within 60 days following receipt of the grounds for the request, the Committee shall re-examine its opinion in accordance with the fourth subparagraph of Article 62(1) of Regulation (EC) No 726/2004. The reasons for the conclusion reached shall be annexed to the assessment report referred to in paragraph 5 of this Article.
5. Within 15 days after its adoption, the Agency shall forward the final opinion of the Committee to the Member States, to the Commission and to the applicant or the marketing authorisation holder, together with a report describing the assessment of the medicinal product and stating the reasons for its conclusions.
In the event of an opinion in favour of granting or maintaining an authorisation to place the medicinal product concerned on the market, the following documents shall be annexed to the opinion:
(a) a draft summary of the product characteristics, as referred to in Article 11;
(b) any conditions affecting the authorisation within the meaning of paragraph 4(c);
(c) details of any recommended conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product;
(d) the proposed text of the labelling and leaflet.
▼B
Article 33
Within ►M4 15 days ◄ of the receipt of the opinion, the Commission shall prepare a draft of the decision to be taken in respect of the application, taking into account Community law.
In the event of a draft decision which envisages the granting of marketing authorization, the documents referred to in ►M4 Article 32(5), second subparagraph ◄ shall be annexed.
▼M4
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Where, exceptionally, the draft decision is not in accordance with the opinion of the Agency, the Commission shall also annex a detailed explanation of the reasons for the differences.
The draft decision shall be forwarded to the Member States and the applicant ►M4 or the marketing authorisation holder ◄.
▼M4
Article 34
1. The Commission shall take a final decision in accordance with, and within 15 days after the end of, the procedure referred to in Article 121(3).
2. The rules of procedure of the Standing Committee established by Article 121(1) shall be adjusted to take account of the tasks incumbent upon it under this Chapter.
Those adjustments shall entail the following provisions:
(a) except in cases referred to in the third paragraph of Article 33, the opinion of the Standing Committee shall be given in writing;
(b) Member States shall have 22 days to forward their written obser vations on the draft decision to the Commission. However, if a decision has to be taken urgently, a shorter time-limit may be set by the Chairman according to the degree of urgency involved. This time-limit shall not, otherwise than in exceptional circumstances, be shorter than 5 days;
(c) Member States shall have the option of submitting a written request that the draft Decision be discussed in a plenary meeting of the Standing Committee.
Where, in the opinion of the Commission, the written observations of a Member State raise important new questions of a scientific or technical nature which have not been addressed in the opinion delivered by the Agency, the Chairman shall suspend the procedure and refer the appli cation back to the Agency for further consideration.
The provisions necessary for the implementation of this paragraph shall be adopted by the Commission in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).
3. The decision as referred to in paragraph 1 shall be addressed to all Member States and reported for information to the marketing authori sation holder or applicant. The concerned Member States and the reference Member State shall either grant or revoke the marketing auth orisation, or vary its terms as necessary to comply with the decision within 30 days following its notification, and they shall refer to it. They shall inform the Commission and the Agency accordingly.
▼M12 Where the scope of the procedure initiated under Article 31 includes medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 pursuant to the third subparagraph of Article 31(2) of this Directive, the Commission shall, where necessary, adopt decisions to vary, suspend or revoke the marketing authorisations or to refuse the renewal of the marketing authorisations concerned.
▼B
Article 35
1. Any application by the marketing authorization holder to vary a marketing authorization which has been granted in accordance with the provisions of this Chapter shall be submitted to all the Member States which have previously authorized the medicinal product concerned.
▼B
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__________
▼M4 __________
▼M8 __________
▼B 2. In case of arbitration submitted to the Commission, the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34 shall apply by analogy to variations made to marketing authorizations.
▼M10 __________
▼B
Article 37
►M12 Article 35 shall apply ◄ by analogy to medicinal products authorized by Member States following an opinion of the Committee given in accordance with Article 4 of Directive 87/22/EEC before 1 January 1995.
Article 38
1. The Agency shall publish an annual report on the operation of the procedures laid down in this Chapter and shall forward that report to the European Parliament and the Council for information.
▼M4 2. At least every ten years the Commission shall publish a report on the experience acquired on the basis of the procedures described in this Chapter and shall propose any amendments which may be necessary to improve those procedures. The Commission shall submit this report to the European Parliament and to the Council.
Article 39
Article 29(4), (5) and (6) and Articles 30 to 34 shall not apply to the homeopathic medicinal products referred to in Article 14.
Articles 28 to 34 shall not apply to the homeopathic medicinal products referred to in Article 16(2).
▼B
TITLE IV
MANUFACTURE AND IMPORTATION
Article 40
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the manufacture of the medicinal products within their territory is subject to the holding of an authorization. This manufacturing auth orization shall be required nothwithstanding that the medicinal products manufactured are intended for export.
2. The authorization referred to in paragraph 1 shall be required for both total and partial manufacture, and for the various processes of dividing up, packaging or presentation.
However, such authorization shall not be required for preparation, dividing up, changes in packaging or presentation where these processes are carried out, solely for retail supply, by pharmacists in dispensing pharmacies or by persons legally authorized in the Member States to carry out such processes.
▼M8
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3. Authorization referred to in paragraph 1 shall also be required for imports coming from third countries into a Member State; this Title and Article 118 shall have corresponding application to such imports as they have to manufacture.
▼M11 4. Member States shall enter the information relating to the auth orisation referred to in paragraph 1 of this Article in the Union database referred to in Article 111(6).
▼B
Article 41
In order to obtain the manufacturing authorization, the applicant shall meet at least the following requirements:
(a) specify the medicinal products and pharmaceutical forms which are to be manufactured or imported and also the place where they are to be manufactured and/or controlled;
(b) have at his disposal, for the manufacture or import of the above, suitable and sufficient premises, technical equipment and control facilities complying with the legal requirements which the Member State concerned lays down as regards both manufacture and control and the storage of medicinal products, in accordance with Article 20;
(c) have at his disposal the services of at least one qualified person within the meaning of Article 48.
The applicant shall provide particulars in support of the above in his application.
Article 42
1. The competent authority of the Member State shall issue the manufacturing authorization only after having made sure of the accuracy of the particulars supplied pursuant to Article 41, by means of an inquiry carried out by its agents.
2. In order to ensure that the requirements referred to in Article 41 are complied with, authorization may be made conditional on the carrying out of certain obligations imposed either when authorization is granted or at a later date.
3. The authorization shall apply only to the premises specified in the application and to the medicinal products and pharmaceutical forms specified in that same application.
Article 43
The Member States shall take all appropriate measures to ensure that the time taken for the procedure for granting the manufacturing auth orization does not exceed 90 days from the day on which the competent authority receives the application.
Article 44
If the holder of the manufacturing authorization requests a change in any of the particulars referred to in points (a) and (b) of the first paragraph of Article 41, the time taken for the procedure relating to this request shall not exceed 30 days. In exceptional cases this period of time may be extended to 90 days.
▼B
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Article 45
The competent authority of the Member State may require from the applicant further information concerning the particulars supplied pursuant to Article 41 and concerning the qualified person referred to in Article 48; where the competent authority concerned exercises this right, application of the time-limits referred to in Article 43 and 44 shall be suspended until the additional data required have been supplied.
Article 46
The holder of a manufacturing authorization shall at least be obliged:
(a) to have at his disposal the services of staff who comply with the legal requirements existing in the Member State concerned both as regards manufacture and controls;
(b) to dispose of the authorized medicinal products only in accordance with the legislation of the Member States concerned;
(c) to give prior notice to the competent authority of any changes he may wish to make to any of the particulars supplied pursuant to Article 41; the competent authority shall, in any event, be immediately informed if the qualified person referred to in Article 48 is replaced unexpectedly;
(d) to allow the agents of the competent authority of the Member State concerned access to his premises at any time;
(e) to enable the qualified person referred to in Article 48 to carry out his duties, for example by placing at his disposal all the necessary facilities;
▼M11 (f) to comply with the principles and guidelines of good manufacturing
practice for medicinal products and to use only active substances, which have been manufactured in accordance with good manufac turing practice for active substances and distributed in accordance with good distribution practices for active substances. To this end, the holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturer and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites of the manufacturer and distributors of active substances. The holder of the manufacturing authorisation shall verify such compliance either by himself or, without prejudice to his responsi bility as provided for in this Directive, through an entity acting on his behalf under a contract.
The holder of the manufacturing authorisation shall ensure that the excipients are suitable for use in medicinal products by ascertaining what the appropriate good manufacturing practice is. This shall be ascertained on the basis of a formalised risk assessment in accordance with the applicable guidelines referred to in the fifth paragraph of Article 47. Such risk assessment shall take into account requirements under other appropriate quality systems as well as the source and intended use of the excipients and previous instances of quality defects. The holder of the manufac turing authorisation shall ensure that the appropriate good manu facturing practice so ascertained, is applied. The holder of the manufacturing authorisation shall document the measures taken under this paragraph;
▼B
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(g) to inform the competent authority and the marketing authorisation holder immediately if he obtains information that medicinal products which come under the scope of his manufacturing auth orisation are, or are suspected of being, falsified irrespective of whether those medicinal products were distributed within the legal supply chain or by illegal means, including illegal sale by means of information society services;
(h) to verify that the manufacturers, importers or distributors from whom he obtains active substances are registered with the competent authority of the Member State in which they are estab lished;
(i) to verify the authenticity and quality of the active substances and the excipients.
▼M4
Article 46a
1. For the purposes of this Directive, manufacture of active substances used as starting materials shall include both total and partial manufacture or import of an active substance used as a starting material as defined in Part I, point 3.2.1.1 (b) Annex I, and the various processes of dividing up, packaging or presentation prior to its incor poration into a medicinal product, including repackaging or re-labelling, such as are carried out by a distributor of starting materials.
▼M7 2. The Commission shall be empowered to adapt paragraph 1 to take account of scientific and technical progress. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a).
▼M11
Article 46b
1. Member States shall take appropriate measures to ensure that the manufacture, import and distribution on their territory of active substances, including active substances that are intended for export, comply with good manufacturing practice and good distribution practices for active substances.
2. Active substances shall only be imported if the following conditions are fulfilled:
(a) the active substances have been manufactured in accordance with standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the Union pursuant to the third paragraph of Article 47; and
(b) the active substances are accompanied by a written confirmation from the competent authority of the exporting third country of the following:
(i) the standards of good manufacturing practice applicable to the plant manufacturing the exported active substance are at least equivalent to those laid down by the Union pursuant to the third paragraph of Article 47;
(ii) the manufacturing plant concerned is subject to regular, strict and transparent controls and to the effective enforcement of good manufacturing practice, including repeated and unannounced inspections, so as to ensure a protection of public health at least equivalent to that in the Union; and
▼M11
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(iii) in the event of findings relating to non-compliance, information on such findings is supplied by the exporting third country to the Union without any delay.
This written confirmation shall be without prejudice to the obligations set out in Article 8 and in point (f) of Article 46.
3. The requirement set out in point (b) of paragraph 2 of this Article shall not apply if the exporting country is included in the list referred to in Article 111b.
4. Exceptionally and where necessary to ensure the availability of medicinal products, when a plant manufacturing an active substance for export has been inspected by a Member State and was found to comply with the principles and guidelines of good manufacturing practice laid down pursuant to the third paragraph of Article 47, the requirement set out in point (b) of paragraph 2 of this Article may be waived by any Member State for a period not exceeding the validity of the certificate of Good Manufacturing Practice. Member States that make use of the possibility of such waiver, shall communicate this to the Commission.
▼B
Article 47
▼M7 The principles and guidelines of good manufacturing practices for medicinal products referred to in Article 46(f) shall be adopted in the form of a directive. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a).
▼B Detailed guidelines in line with those principles will be published by the Commission and revised necessary to take account of technical and scientific progress.
▼M11 The Commission shall adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a and subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c, the principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances referred to in the first paragraph of point (f) of Article 46 and in Article 46b.
The principles of good distribution practices for active substances referred to in the first paragraph of point (f) of Article 46 shall be adopted by the Commission in the form of guidelines.
The Commission shall adopt guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients referred to in the second paragraph of point (f) of Article 46.
Article 47a
1. The safety features referred to in point (o) of Article 54 shall not be removed or covered, either fully or partially, unless the following conditions are fulfilled:
(a) the manufacturing authorisation holder verifies, prior to partly or fully removing or covering those safety features, that the medicinal product concerned is authentic and that it has not been tampered with;
▼M11
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(b) the manufacturing authorisation holder complies with point (o) of Article 54 by replacing those safety features with safety features which are equivalent as regards the possibility to verify the auth enticity, identification and to provide evidence of tampering of the medicinal product. Such replacement shall be conducted without opening the immediate packaging as defined in point 23 of Article 1.
Safety features shall be considered equivalent if they:
(i) comply with the requirements set out in the delegated acts adopted pursuant to Article 54a(2); and
(ii) are equally effective in enabling the verification of authenticity and identification of medicinal products and in providing evidence of tampering with medicinal products;
(c) the replacement of the safety features is conducted in accordance with applicable good manufacturing practice for medicinal products; and
(d) the replacement of the safety features is subject to supervision by the competent authority.
2. Manufacturing authorisation holders, including those performing the activities referred to in paragraph 1 of this Article, shall be regarded as producers and therefore held liable for damages in the cases and under the conditions set forth in Directive 85/374/EEC.
▼B
Article 48
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the holder of the manufacturing authorization has permanently and continuously at his disposal the services of at least one qualified person, in accordance with the conditions laid down in Article 49, responsible in particular for carrying out the duties specified in Article 51.
2. If he personally fulfils the conditions laid down in Article 49, the holder of the authorization may himself assume the responsibility referred to in paragraph 1.
Article 49
1. Member States shall ensure that the qualified person referred to in Article 48 fulfils the ►M4 __________ ◄ conditions of qualifi cation set out in paragraphs 2 and 3.
2. A qualified person shall be in possession of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course of study, or a course recognized as equivalent by the Member State concerned, extending over a period of at least four years of theoretical and practical study in one of the following scientific disciplines: pharmacy, medicine, veterinary medicine, chemistry, phar maceutical chemistry and technology, biology.
However, the minimum duration of the university course may be three and a half years where the course is followed by a period of theoretical and practical training of a minimum duration of one year and including a training period of at least six months in a pharmacy open to the public, corroborated by an examination at university level.
▼M11
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Where two university courses or two courses recognized by the State as equivalent co-exist in a Member State and where one of these extends over four years and the other over three years, the three-year course leading to a diploma, certificate or other evidence of formal qualifi cations awarded on completion of a university course or its recognized equivalent shall be considered to fulfil the condition of duration referred to in the second subparagraph in so far as the diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications awarded on completion of both courses are recognized as equivalent by the State in question.
The course shall include theoretical and practical study bearing upon at least the following basic subjects:
— ►M4 Experimental physics ◄
— General and inorganic chemistry
— Organic chemistry
— Analytical chemistry
— Pharmaceutical chemistry, including analysis of medicinal products
— General and applied biochemistry (medical)
— Physiology
— Microbiology
— Pharmacology
— Pharmaceutical technology
— Toxicology
— Pharmacognosy (study of the composition and effects of the natural active substances of plant and animal origin).
Studies in these subjects should be so balanced as to enable the person concerned to fulfil the obligations specified in Article 51.
In so far as certain diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications mentioned in the first subparagraph do not fulfil the criteria laid down in this paragraph, the competent authority of the Member State shall ensure that the person concerned provides evidence of adequate knowledge of the subjects involved.
3. The qualified person shall have acquired practical experience over at least two years, in one or more undertakings which are authorized to manufacture medicinal products, in the activities of qualitative analysis of medicinal products, of quantitative analysis of active substances and of the testing and checking necessary to ensure the quality of medicinal products.
The duration of practical experience may be reduced by one year where a university course lasts for at least five years and by a year and a half where the course lasts for at least six years.
▼B
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Article 50
1. A person engaging in the activities of the person referred to in Article 48 from the time of the application of Directive 75/319/EEC, in a Member State without complying with the provisions of Article 49 shall be eligible to continue to engage in those activities ►M4 within the Community ◄.
2. The holder of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course — or a course recognized as equivalent by the Member State concerned — in a scientific discipline allowing him to engage in the activities of the person referred to in Article 48 in accordance with the laws of that State may — if he began his course prior to 21 May 1975 — be considered as qualified to carry out in that State the duties of the person referred to in Article 48 provided that he has previously engaged in the following activities for at least two years before 21 May 1985 following notifi cation of this directive in one or more undertakings authorized to manu facture: production supervision and/or qualitative and quantitative analysis of active substances, and the necessary testing and checking under the direct authority of the person referred to in Article 48 to ensure the quality of the medicinal products.
If the person concerned has acquired the practical experience referred to in the first subparagraph before 21 May 1965, a further one year's practical experience in accordance with the conditions referred to in the first subparagraph will be required to be completed immediately before he engages in such activities.
Article 51
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the qualified person referred to in Article 48, without prejudice to his relationship with the holder of the manufacturing authorization, is responsible, in the context of the procedures referred to in Article 52, for securing:
(a) in the case of medicinal products manufactured within the Member States concerned, that each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the laws in force in that Member State and in accordance with the requirements of the marketing authorization;
▼M4 (b) in the case of medicinal products coming from third countries,
irrespective of whether the product has been manufactured in the Community, that each production batch has undergone in a Member State a full qualitative analysis, a quantitative analysis of at least all the active substances and all the other tests or checks necessary to ensure the quality of medicinal products in accordance with the requirements of the marketing authorisation.
▼M11 The qualified person referred to in Article 48 shall in the case of medicinal products intended to be placed on the market in the Union, ensure that the safety features referred to in point (o) of Article 54 have been affixed on the packaging.
▼B The batches of medicinal products which have undergone such controls in a Member State shall be exempt from the controls if they are marketed in another Member State, accompanied by the control reports signed by the qualified person.
▼B
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2. In the case of medicinal products imported from a third country, where appropriate arrangements have been made by the Community with the exporting country to ensure that the manufacturer of the medicinal product applies standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the Community, and to ensure that the controls referred to under point (b) of the first subparagraph of paragraph 1 have been carried out in the exporting country, the qualified person may be relieved of responsibility for carrying out those controls.
3. In all cases and particularly where the medicinal products are released for sale, the qualified person must certify in a register or equivalent document provided for that purpose, that each production batch satisfies the provisions of this Article; the said register or equivalent document must be kept up to date as operations are carried out and must remain at the disposal of the agents of the competent authority for the period specified in the provisions of the Member State concerned and in any event for at least five years.
Article 52
Member States shall ensure that the duties of qualified persons referred to in Article 48 are fulfilled, either by means of appropriate adminis trative measures or by making such persons subject to a professional code of conduct.
Member States may provide for the temporary suspension of such a person upon the commencement of administrative or disciplinary procedures against him for failure to fulfil his obligations.
▼M11
Article 52a
1. Importers, manufacturers and distributors of active substances who are established in the Union shall register their activity with the competent authority of the Member State in which they are established.
2. The registration form shall include, at least, the following information:
(i) name or corporate name and permanent address;
(ii) the active substances which are to be imported, manufactured or distributed;
(iii) particulars regarding the premises and the technical equipment for their activity.
3. The persons referred to in paragraph 1 shall submit the registration form to the competent authority at least 60 days prior to the intended commencement of their activity.
4. The competent authority may, based on a risk assessment, decide to carry out an inspection. If the competent authority notifies the applicant within 60 days of the receipt of the registration form that an inspection will be carried out, the activity shall not begin before the competent authority has notified the applicant that he may commence the activity. If within 60 days of the receipt of the regis tration form the competent authority has not notified the applicant that an inspection will be carried out, the applicant may commence the activity.
▼B
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5. The persons referred to in paragraph 1 shall communicate annually to the competent authority an inventory of the changes which have taken place as regards the information provided in the registration form. Any changes that may have an impact on the quality or safety of the active substances that are manufactured, imported or distributed must be notified immediately.
6. Persons referred to in paragraph 1 who had commenced their activity before 2 January 2013 shall submit the registration form to the competent authority by 2 March 2013.
7. Member States shall enter the information provided in accordance with paragraph 2 of this Article in the Union database referred to in Article 111(6).
8. This Article shall be without prejudice to Article 111.
Article 52b
1. Notwithstanding Article 2(1), and without prejudice to Title VII, Member States shall take the necessary measures in order to prevent medicinal products that are introduced into the Union, but are not intended to be placed on the market of the Union, from entering into circulation if there are sufficient grounds to suspect that those products are falsified.
2. In order to establish what the necessary measures referred to in paragraph 1 of this Article are, the Commission may adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a, and subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c, measures supple menting paragraph 1 of this Article as regards the criteria to be considered and the verifications to be made when assessing the potential falsified character of medicinal products introduced into the Union but not intended to be placed on the market.
▼B
Article 53
The provisions of this Title shall also apply to homeopathic medicinal products.
TITLE V
LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Article 54
The following particulars shall appear on the outer packaging of medicinal products or, where there is no outer packaging, on the immediate packaging:
▼M4 (a) the name of the medicinal product followed by its strength and
pharmaceutical form, and, if appropriate, whether it is intended for babies, children or adults; where the product contains up to three active substances, the international non-proprietary name (INN) shall be included, or, if one does not exist, the common name;
▼M11
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(b) a statement of the active substances expressed qualitatively and quantitatively per dosage unit or according to the form of adminis tration for a given volume or weight, using their common names;
(c) the pharmaceutical form and the contents by weight, by volume or by number of doses of the product;
(d) a list of those excipients known to have a recognized action or effect and included in the ►M4 detailed guidance ◄ published pursuant to Article 65. However, if the product is injectable, or a topical or eye preparation, all excipients must be stated;
▼M4 (e) the method of administration and, if necessary, the route of
administration. Space shall be provided for the prescribed dose to be indicated;
(f) a special warning that the medicinal product must be stored out of the reach and sight of children;
▼B (g) a special warning, if this is necessary for the medicinal product;
(h) the expiry date in clear terms (month/year);
(i) special storage precautions, if any;
▼M4 (j) specific precautions relating to the disposal of unused medicinal
products or waste derived from medicinal products, where appro priate, as well as reference to any appropriate collection system in place;
(k) the name and address of the marketing authorisation holder and, where applicable, the name of the representative appointed by the holder to represent him;
▼B (l) the number of the authorization for placing the medicinal product
on the market;
(m) the manufacturer's batch number;
▼M4 (n) in the case of non-prescription medicinal products, instructions for
use;
▼M11 (o) for medicinal products other than radiopharmaceuticals referred to
in Article 54a(1), safety features enabling wholesale distributors and persons authorised or entitled to supply medicinal products to the public to:
— verify the authenticity of the medicinal product, and
— identify individual packs,
as well as a device allowing verification of whether the outer packaging has been tampered with.
▼B
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Article 54a
1. Medicinal products subject to prescription shall bear the safety features referred to in point (o) of Article 54, unless they have been listed in accordance with the procedure pursuant to point (b) of paragraph 2 of this Article.
Medicinal products not subject to prescription shall not bear the safety features referred to in point (o) of Article 54, unless, by way of exception, they have been listed in accordance with the procedure pursuant to point (b) of paragraph 2 of this Article, after having been assessed to be at risk of falsification.
2. The Commission shall adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a and subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c, measures supplementing point (o) of Article 54 with the objective of establishing the detailed rules for the safety features referred to in point (o) of Article 54.
Those delegated acts shall set out:
(a) the characteristics and technical specifications of the unique identifier of the safety features referred to in point (o) of Article 54 that enables the authenticity of medicinal products to be verified and individual packs to be identified. When establishing the safety features due consideration shall be given to their cost-effectiveness;
(b) the lists containing the medicinal products or product categories which, in the case of medicinal products subject to prescription shall not bear the safety features, and in the case of medicinal products not subject to prescription shall bear the safety features referred to in point (o) of Article 54. Those lists shall be established considering the risk of and the risk arising from falsification relating to medicinal products or categories of medicinal products. To this end, at least the following criteria shall be applied:
(i) the price and sales volume of the medicinal product;
(ii) the number and frequency of previous cases of falsified medicinal products being reported within the Union and in third countries and the evolution of the number and frequency of such cases to date;
(iii) the specific characteristics of the medicinal products concerned;
(iv) the severity of the conditions intended to be treated;
(v) other potential risks to public health;
(c) the procedures for the notification to the Commission provided for in paragraph 4 and a rapid system for evaluating and deciding on such notification for the purpose of applying point (b);
(d) the modalities for the verification of the safety features referred to in point (o) of Article 54 by the manufacturers, wholesalers, phar macists and persons authorised or entitled to supply medicinal products to the public and by the competent authorities. Those modalities shall allow the verification of the authenticity of each supplied pack of the medicinal products bearing the safety features referred to in point (o) of Article 54 and determine the extent of such verification. When establishing those modalities, the particular characteristics of the supply chains in Member States, and the need to ensure that the impact of verification measures on particular actors in the supply chains is proportionate, shall be taken into account;
▼M11
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(e) provisions on the establishment, management and accessibility of the repositories system in which information on the safety features, enabling the verification of the authenticity and identification of medicinal products, as provided for in point (o) of Article 54, shall be contained. The costs of the repositories system shall be borne by the manufacturing authorisation holders of medicinal products bearing the safety features.
3. When adopting the measures referred to in paragraph 2, the Commission shall take due account of at least the following:
(a) the protection of personal data as provided for in Union law;
(b) the legitimate interests to protect information of a commercially confidential nature;
(c) the ownership and confidentiality of the data generated by the use of the safety features; and
(d) the cost-effectiveness of the measures.
4. The national competent authorities shall notify the Commission of non-prescription medicinal products which they judge to be at risk of falsification and may inform the Commission of medicinal products which they deem not to be at risk according to the criteria set out in point (b) of paragraph 2 of this Article.
5. Member States may, for the purposes of reimbursement or phar macovigilance, extend the scope of application of the unique identifier referred to in point (o) of Article 54 to any medicinal product subject to prescription or subject to reimbursement.
Member States may, for the purposes of reimbursement, pharmaco vigilance or pharmacoepidemiology, use the information contained in the repositories system referred to in point (e) of paragraph 2 of this Article.
Member States may, for the purposes of patient safety, extend the scope of application of the anti-tampering device referred to in point (o) of Article 54 to any medicinal product.
▼B
Article 55
1. The particulars laid down ►M4 in Article 54 ◄ shall appear on immediate packagings other than those referred to in paragraphs 2 and 3.
2. The following particulars at least shall appear on immediate pack agings which take the form of blister packs and are placed in an outer packaging that complies with the requirements laid down in Articles 54 and 62.
▼M4 — the name of the medicinal product as laid down in point (a) of
Article 54,
▼B — the name of the holder of the authorization for placing the product
on the market,
— the expiry date,
— the batch number.
▼M11
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3. The following particulars at least shall appear on small immediate packaging units on which the particulars laid down in Articles 54 and 62 cannot be displayed:
▼M4 — the name of the medicinal product as laid down in point (a) of
Article 54 and, if necessary, the route of administration,
▼B — the method of administration,
— the expiry date,
— the batch number,
— the contents by weight, by volume or by unit.
Article 56
The particulars referred to in Articles 54, 55 and 62 shall be easily legible, clearly comprehensible and indelible.
▼M4
Article 56a
The name of the medicinal product, as referred to in Article 54, point (a) must also be expressed in Braille format on the packaging. The marketing authorisation holder shall ensure that the package information leaflet is made available on request from patients' organi sations in formats appropriate for the blind and partially-sighted.
▼B
Article 57
Notwithstanding Article 60, Member States may require the use of certain forms of labelling of the medicinal product making it possible to ascertain:
— the price of the medicinal product,
— the reimbursement conditions of social security organizations,
— the legal status for supply to the patient, in accordance with Title VI,
▼M11 — authenticity and identification in accordance with Article 54a(5).
▼M4 For medicinal products authorised under Regulation (EC) No 726/2004, Member States shall, when applying this Article, observe the detailed guidance referred to in Article 65 of this Directive.
▼B
Article 58
The inclusion in the packaging of all medicinal products of a package leaflet shall be obligatory unless all the information required by Articles 59 and 62 is directly conveyed on the outer packaging or on the immediate packaging.
▼B
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Article 59
1. The package leaflet shall be drawn up in accordance with the summary of the product characteristics; it shall include, in the following order:
(a) for the identification of the medicinal product:
(i) the name of the medicinal product followed by its strength and pharmaceutical form, and, if appropriate, whether it is intended for babies, children or adults. The common name shall be included where the product contains only one active substance and if its name is an invented name;
(ii) the pharmaco-therapeutic group or type of activity in terms easily comprehensible for the patient;
(b) the therapeutic indications;
(c) a list of information which is necessary before the medicinal product is taken:
(i) contra-indications;
(ii) appropriate precautions for use;
(iii) forms of interaction with other medicinal products and other forms of interaction (e.g. alcohol, tobacco, foodstuffs) which may affect the action of the medicinal product;
(iv) special warnings;
(d) the necessary and usual instructions for proper use, and in particular:
(i) the dosage,
(ii) the method and, if necessary, route of administration;
(iii) the frequency of administration, specifying if necessary the appropriate time at which the medicinal product may or must be administered;
and, as appropriate, depending on the nature of the product:
(iv) the duration of treatment, where it should be limited;
(v) the action to be taken in case of an overdose (such as symptoms, emergency procedures);
(vi) what to do when one or more doses have not been taken;
(vii) indication, if necessary, of the risk of withdrawal effects;
(viii) a specific recommendation to consult the doctor or the phar macist, as appropriate, for any clarification on the use of the product;
▼M10 (e) a description of the adverse reactions which may occur under
normal use of the medicinal product and, if necessary, the action to be taken in such a case;
▼M4
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(f) a reference to the expiry date indicated on the label, with:
(i) a warning against using the product after that date;
(ii) where appropriate, special storage precautions;
(iii) if necessary, a warning concerning certain visible signs of deterioration;
(iv) the full qualitative composition (in active substances and excipients) and the quantitative composition in active substances, using common names, for each presentation of the medicinal product;
(v) for each presentation of the product, the pharmaceutical form and content in weight, volume or units of dosage;
(vi) the name and address of the marketing authorisation holder and, where applicable, the name of his appointed represen tatives in the Member States;
(vii) the name and address of the manufacturer;
(g) where the medicinal product is authorised in accordance with Articles 28 to 39 under different names in the Member States concerned, a list of the names authorised in each Member State;
(h) the date on which the package leaflet was last revised.
▼M10 For medicinal products included in the list referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004, the following additional statement shall be included ‘This medicinal product is subject to additional monitoring’. This statement shall be preceded by the black symbol referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004 and followed by an appro priate standardised explanatory sentence.
For all medicinal products, a standardised text shall be included, expressly asking patients to communicate any suspected adverse reaction to his/her doctor, pharmacist, healthcare professional or directly to the national spontaneous reporting system referred to in Article 107a(1), and specifying the different ways of reporting available (electronic reporting, postal address and/or others) in compliance with the second subparagraph of Article 107a(1).
▼M4 2. The list set out in point (c) of paragraph 1 shall:
(a) take into account the particular condition of certain categories of users (children, pregnant or breastfeeding women, the elderly, persons with specific pathological conditions);
(b) mention, if appropriate, possible effects on the ability to drive vehicles or to operate machinery;
(c) list those excipients knowledge of which is important for the safe and effective use of the medicinal product and which are included in the detailed guidance published pursuant to Article 65.
▼M4
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3. The package leaflet shall reflect the results of consultations with target patient groups to ensure that it is legible, clear and easy to use.
▼M10 4. By 1 January 2013, the Commission shall present to the European Parliament and the Council an assessment report on current short comings in the summary of product characteristics and the package leaflet and how they could be improved in order to better meet the needs of patients and healthcare professionals. The Commission shall, if appropriate, and on the basis of the report, and consultation with appropriate stakeholders, present proposals in order to improve the readability, layout and content of these documents.
▼B
Article 60
Member States may not prohibit or impede the placing on the market of medicinal products within their territory on grounds connected with labelling or the package leaflet where these comply with the requirements of this Title.
Article 61
▼M4 1. One or more mock-ups of the outer packaging and the immediate packaging of a medicinal product, together with the draft package leaflet, shall be submitted to the authorities competent for authorising marketing when the marketing authorisation is requested. The results of assessments carried out in cooperation with target patient groups shall also be provided to the competent authority.
▼B 2. The competent authority shall refuse the marketing authorization if the labelling or the package leaflet do not comply with the provisions of this Title or if they are not in accordance with the particulars listed in the summary of product characteristics.
3. All proposed changes to an aspect of the labelling or the package leaflet covered by this Title and not connected with the summary of product characteristics shall be submitted to the authorities competent for authorizing marketing. If the competent authorities have not opposed a proposed change within 90 days following the introduction of the request, the applicant may put the change into effect.
4. The fact that the competent authority do not refuse a marketing authorization pursuant to paragraph 2 or a change to the labelling or the package leaflet pursuant to paragraph 3 does not alter the general legal liability of the manufacturer ►M4 and ◄ the marketing authorization holder.
Article 62
The outer packaging and the package leaflet may include symbols or pictograms designed to clarify certain information mentioned in Articles 54 and 59(1) and other information compatible with the summary of the product characteristics which is useful ►M4 to the patient ◄, to the exclusion of any element of a promotional nature.
▼M4
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Article 63
▼M12 1. The particulars for labelling listed in Articles 54, 59 and 62 shall appear in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market, as specified, for the purposes of this Directive, by that Member State.
▼B The first subparagraph shall not prevent these particulars from being indicated in several languages, provided that the same particulars appear in all the languages used.
▼M4 In the case of certain orphan medicinal products, the particulars listed in Article 54 may, on reasoned request, appear in only one of the official languages of the Community.
▼M12 2. The package leaflet must be written and designed in such a way as to be clear and understandable, enabling users to act appropriately, when necessary with the help of health professionals. The package leaflet must be clearly legible in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market, as specified, for the purposes of this Directive, by that Member State.
▼M4 The first subparagraph shall not prevent the package leaflet from being printed in several languages, provided that the same information is given in all the languages used.
▼M12 3. Where the medicinal product is not intended to be delivered directly to the patient, or where there are severe problems in respect of the availability of the medicinal product, the competent authorities may, subject to measures they consider necessary to safeguard human health, grant an exemption to the obligation that certain particulars should appear on the labelling and in the package leaflet. They may also grant a full or partial exemption to the obligation that the labelling and the package leaflet must be in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market, as specified, for the purposes of this Directive, by that Member State.
▼B
Article 64
Where the provisions of this Title are not complied with, and a notice served on the person concerned has remained without effect, the competent authorities of the Member States may suspend the marketing authorization, until the labelling and the package leaflet of the medicinal product in question have been made to comply with the requirements of this Title.
▼M4
Article 65
In consultation with the Member States and the parties concerned, the Commission shall draw up and publish detailed guidance concerning in particular:
(a) the wording of certain special warnings for certain categories of medicinal products;
(b) the particular information needs relating to non-prescription medicinal products;
(c) the legibility of particulars on the labelling and package leaflet;
▼B
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(d) the methods for the identification and authentication of medicinal products;
(e) the list of excipients which must feature on the labelling of medicinal products and the way in which these excipients must be indicated;
(f) harmonised provisions for the implementation of Article 57.
▼B
Article 66
1. The outer carton and the container of medicinal products containing radionuclides shall be labelled in accordance with the regu lations for the safe transport of radioactive materials laid down by the International Atomic Energy Agency. Moreover, the labelling shall comply with the provisions set out in paragraphs 2 and 3.
2. The label on the shielding shall include the particulars mentioned in Article 54. In addition, the labelling on the shielding shall explain in full, the codings used on the vial and shall indicate, where necessary, for a given time and date, the amount of radioactivity per dose or per vial and the number of capsules, or, for liquids, the number of millilitres in the container.
3. The vial shall be labelled with the following information:
— the name or code of the medicinal product, including the name or chemical symbol of the radionuclide,
— the batch identification and expiry date,
— the international symbol for radioactivity,
▼M4 — the name and address of the manufacturer,
▼B — the amount of radioactivity as specified in paragraph 2.
Article 67
The competent authority shall ensure that a detailed instruction leaflet is enclosed with the packaging of radiopharmaceuticals, radionuclide generators, radionuclide kits or radionuclide precursors. The text of this leaflet shall be established in accordance with the provisions of Article 59. In addition, the leaflet shall include any precautions to be taken by the user and the patient during the preparation and adminis tration of the medicinal product and special precautions for the disposal of the packaging and its unused contents.
Article 68
Without prejudice to the provisions of Article 69, homeopathic medicinal products shall be labelled in accordance with the provisions of this title and shall be identified by a reference on their labels, in clear and legible form, to their homeopathic nature.
▼M4
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Article 69
1. In addition to the clear mention of the words ‘homeopathic medicinal product’, the labelling and, where appropriate, the package insert for the medicinal products referred to in Article 14(1) shall bear the following, and no other, information:
▼M4 — the scientific name of the stock or stocks followed by the degree of
dilution, making use of the symbols of the pharmacopoeia used in accordance with Article 1(5); if the homeopathic medicinal product is composed of two or more stocks, the scientific names of the stocks on the labelling may be supplemented by an invented name,
▼B — name and address of the registration holder and, where appropriate,
of the manufacturer,
— method of administration and, if necessary, route,
— expiry date, in clear terms (month, year),
— pharmaceutical form,
— contents of the sales presentation,
— special storage precautions, if any,
— a special warning if necessary for the medicinal product,
— manufacturer's batch number,
— registration number,
— ‘homeopathic medicinal product without approved therapeutic indi cations’,
▼M4 — a warning advising the user to consult a doctor if the symptoms
persist.
▼B 2. Notwithstanding paragraph 1, Member States may require the use of certain types of labelling in order to show:
— the price of the medicinal product,
— the conditions for refunds by social security bodies.
TITLE VI
CLASSIFICATION OF MEDICINAL PRODUCTS
Article 70
1. When a marketing authorization is granted, the competent auth orities shall specify the classification of the medicinal product into:
— a medicinal product subject to medical prescription,
— a medicinal product not subject to medical prescription.
To this end, the criteria laid down in Article 71(1) shall apply.
▼B
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2. The competent authorities may fix sub-categories for medicinal products which are available on medical prescription only. In that case, they shall refer to the following classification:
▼M4 (a) medicinal products on medical prescription for renewable or
non-renewable delivery;
▼B (b) medicinal products subject to special medical prescription;
▼M4 (c) medicinal products on ‘restricted’ medical prescription, reserved
for use in certain specialised areas.
▼B
Article 71
1. Medicinal products shall be subject to medical prescription where they:
— are likely to present a danger either directly or indirectly, even when used correctly, if utilized without medical supervision, or
— are frequently and to a very wide extent used incorrectly, and as a result are likely to present a direct or indirect danger to human health, or
— contain substances or preparations thereof, the activity and/or adverse reactions of which require further investigation, or
— are normally prescribed by a doctor to be administered parenterally.
2. Where Member States provide for the sub-category of medicinal products subject to special medical prescription, they shall take account of the following factors:
— the medicinal product contains, in a non-exempt quantity, a substance classified as a narcotic or a psychotropic substance within the meaning of the international conventions in force, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971, or
— the medicinal product is likely, if incorrectly used, to present a substantial risk of medicinal abuse, to lead to addiction or be misused for illegal purposes, or
— the medicinal product contains a substance which, by reason of its novelty or properties, could be considered as belonging to the group envisaged in the second indent as a precautionary measure.
3. Where Member States provide for the sub-category of medicinal products subject to restricted prescription, they shall take account of the following factors:
— the medicinal product, because of its pharmaceutical characteristics or novelty or in the interests of public health, is reserved for treatments which can only be followed in a hospital environment,
▼B
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— the medicinal product is used in the treatment of conditions which must be diagnosed in a hospital environment or in institutions with adequate diagnostic facilities, although administration and follow-up may be carried out elsewhere, or
— the medicinal product is intended for outpatients but its use may produce very serious adverse reactions requiring a prescription drawn up as required by a specialist and special supervision throughout the treatment.
4. A competent authority may waive application of paragraphs 1, 2 and 3 having regard to:
(a) the maximum single dose, the maximum daily dose, the strength, the pharmaceutical form, certain types of packaging; and/or
(b) other circumstances of use which it has specified.
5. If a competent authority does not designate medicinal products into sub-categories referred to in Article 70(2), it shall nevertheless take into account the criteria referred to in paragraphs 2 and 3 of this Article in determining whether any medicinal product shall be classified as a prescription-only medicine.
Article 72
Medicinal products not subject to prescription shall be those which do not meet the criteria listed in Article 71.
Article 73
The competent authorities shall draw up a list of the medicinal products subject, on their territory, to medical prescription, specifying, if necessary, the category of classification. They shall update this list annually.
▼M4
Article 74
When new facts are brought to their attention, the competent authorities shall examine and, as appropriate, amend the classification of a medicinal product by applying the criteria listed in Article 71.
Article 74a
Where a change of classification of a medicinal product has been auth orised on the basis of significant pre-clinical tests or clinical trials, the competent authority shall not refer to the results of those tests or trials when examining an application by another applicant for or holder of marketing authorisation for a change of classification of the same substance for one year after the initial change was authorised.
▼B
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Article 75
Each year, Member States shall communicate to the Commission and to the other Member States, the changes that have been made to the list referred to in Article 73.
TITLE VII
▼M11 WHOLESALE DISTRIBUTION AND BROKERING OF MEDICINAL
PRODUCTS
▼B
Article 76
►M4 1. ◄ Without prejudice to Article 6, Member States shall take all appropriate action to ensure that only medicinal products in respect of which a marketing authorization has been granted in accordance with Community law are distributed on their territory.
▼M4 2. In the case of wholesale distribution and storage, medicinal products shall be covered by a marketing authorisation granted pursuant to Regulation (EC) No 726/2004 or by the competent auth orities of a Member State in accordance with this Directive.
▼M11 3. Any distributor, not being the marketing authorisation holder, who imports a medicinal product from another Member State shall notify the marketing authorisation holder and the competent authority in the Member State to which the medicinal product will be imported of his intention to import that product. In the case of medicinal products which have not been granted an authorisation pursuant to Regulation (EC) No 726/2004, the notification to the competent authority shall be without prejudice to additional procedures provided for in the legislation of that Member State and to fees payable to the competent authority for examining the notification.
4. In the case of medicinal products which have been granted an authorisation pursuant to Regulation (EC) No 726/2004, the distributor shall submit the notification in accordance with paragraph 3 of this Article to the marketing authorisation holder and the Agency. A fee shall be payable to the Agency for checking that the conditions laid down in Union legislation on medicinal products and in the marketing authorisations are observed.
▼B
Article 77
▼M11 1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the wholesale distribution of medicinal products is subject to the possession of an authorisation to engage in activity as a wholesaler in medicinal products, stating the premises located on their territory for which it is valid.
▼B 2. Where persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public may also, under national law, engage in wholesale business, such persons shall be subject to the authorization provided for in paragraph 1.
▼B
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3. Possession of a manufacturing authorization shall include auth orization to distribute by wholesale the medicinal products covered by that authorization. Possession of an authorization to engage in activity as a wholesaler in medicinal products shall not give dispensation from the obligation to possess a manufacturing authorization and to comply with the conditions set out in that respect, even where the manufac turing or import business is secondary.
▼M11 4. Member States shall enter the information relating to the auth orisations referred to in paragraph 1 of this Article in the Union database referred to in Article 111(6). At the request of the Commission or any Member State, Member States shall provide all appropriate information concerning the individual authorisations which they have granted under paragraph 1 of this Article.
5. Checks on the persons authorised to engage in activity as a wholesaler in medicinal products, and the inspection of their premises, shall be carried out under the responsibility of the Member State which granted the authorisation for premises located on its territory.
▼B 6. The Member State which granted the authorization referred to in paragraph 1 shall suspend or revoke that authorization if the conditions of authorization cease to be met. It shall forthwith inform the other Member States and the Commission thereof.
7. Should a Member State consider that, in respect of a person holding an authorization granted by another Member State under the terms of paragraph 1, the conditions of authorization are not, or are no longer met, it shall forthwith inform the Commission and the other Member State involved. The latter shall take the measures necessary and shall inform the Commission and the first Member State of the decisions taken and the reasons for those decisions.
Article 78
Member States shall ensure that the time taken for the procedure for examining the application for the distribution authorization does not exceed 90 days from the day on which the competent authority of the Member State concerned receives the application.
The competent authority may, if need be, require the applicant to supply all necessary information concerning the conditions of authorization. Where the authority exercises this option, the period laid down in the first paragraph shall be suspended until the requisite additional data have been supplied.
Article 79
In order to obtain the distribution authorization, applicants must fulfil the following minimum requirements:
(a) they must have suitable and adequate premises, installations and equipment, so as to ensure proper conservation and distribution of the medicinal products;
▼B
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(b) they must have staff, and in particular, a qualified person designated as responsible, meeting the conditions provided for by the legis lation of the Member State concerned;
(c) they must undertake to fulfil the obligations incumbent on them under the terms of Article 80.
Article 80
Holders of the distribution authorization must fulfil the following minimum requirements:
(a) they must make the premises, installations and equipment referred to in Article 79(a) accessible at all times to the persons responsible for inspecting them;
(b) they must obtain their supplies of medicinal products only from persons who are themselves in possession of the distribution auth orization or who are exempt from obtaining such authorization under the terms of Article 77(3);
(c) they must supply medicinal products only to persons who are themselves in possession of the distribution authorization or who are authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned;
▼M11 (ca) they must verify that the medicinal products received are not
falsified by checking the safety features on the outer packaging, in accordance with the requirements laid down in the delegated acts referred to in Article 54a(2);
▼B (d) they must have an emergency plan which ensures effective imple
mentation of any recall from the market ordered by the competent authorities or carried out in cooperation with the manufacturer or marketing authorization holder for the medicinal product concerned;
▼M11 (e) they must keep records either in the form of purchase/sales
invoices or on computer, or in any other form, giving for any transaction in medicinal products received, dispatched or brokered at least the following information:
— date,
— name of the medicinal product,
— quantity received, supplied or brokered,
— name and address of the supplier or consignee, as appropriate,
— batch number of the medicinal products at least for products bearing the safety features referred to in point (o) of Article 54;
▼B (f) they must keep the records referred to under (e) available to the
competent authorities, for inspection purposes, for a period of five years;
(g) they must comply with the principles and guidelines of good distribution practice for medicinal products as laid down in Article 84;
▼B
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(h) they must maintain a quality system setting out responsibilities, processes and risk management measures in relation to their activ ities;
(i) they must immediately inform the competent authority and, where applicable, the marketing authorisation holder, of medicinal products they receive or are offered which they identify as falsified or suspect to be falsified.
For the purposes of point (b), where the medicinal product is obtained from another wholesale distributor, wholesale distribution authorisation holders must verify compliance with the principles and guidelines of good distribution practices by the supplying wholesale distributor. This includes verifying whether the supplying wholesale distributor holds a wholesale distribution authorisation.
Where the medicinal product is obtained from the manufacturer or importer, wholesale distribution authorisation holders must verify that the manufacturer or importer holds a manufacturing authorisation.
Where the medicinal product is obtained through brokering, the wholesale distribution authorisation holders must verify that the broker involved fulfils the requirements set out in this Directive.
▼M4
Article 81
With regard to the supply of medicinal products to pharmacists and persons authorised or entitled to supply medicinal products to the public, Member States shall not impose upon the holder of a distribution authorisation which has been granted by another Member State any obligation, in particular public service obligations, more stringent than those they impose on persons whom they have themselves authorised to engage in equivalent activities.
The holder of a marketing authorisation for a medicinal product and the distributors of the said medicinal product actually placed on the market in a Member State shall, within the limits of their responsibilities, ensure appropriate and continued supplies of that medicinal product to pharmacies and persons authorised to supply medicinal products so that the needs of patients in the Member State in question are covered.
The arrangements for implementing this Article should, moreover, be justified on grounds of public health protection and be proportionate in relation to the objective of such protection, in compliance with the Treaty rules, particularly those concerning the free movement of goods and competition.
▼B
Article 82
For all supplies of medicinal products to a person authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned, the authorized wholesaler must enclose a document that makes it possible to ascertain:
— the date,
▼M11
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— the name and pharmaceutical form of the medicinal product,
▼B — the quantity supplied,
— the name and address of the supplier and consignor,
▼M11 — batch number of the medicinal products at least for products bearing
the safety features referred to in point (o) of Article 54.
▼B Member States shall take all appropriate measures to ensure that persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public are able to provide information that makes it possible to trace the distribution path of every medicinal product.
Article 83
The provisions of this Title shall not prevent the application of more stringent requirements laid down by Member States in respect of the wholesale distribution of:
— narcotic or psychotropic substances within their territory,
— medicinal products derived from blood,
— immunological medicinal products,
— radiopharmaceuticals.
▼M4
Article 84
The Commission shall publish guidelines on good distribution practice. To this end, it shall consult the Committee for Medicinal Products for Human Use and the Pharmaceutical Committee established by Council Decision 75/320/EEC (1).
Article 85
This Title shall apply to homeopathic medicinal products.
▼M12
Article 85a
In the case of wholesale distribution of medicinal products to third countries, Article 76 and point (c) of the first paragraph of Article 80 shall not apply. Moreover, points (b) and (ca) of the first paragraph of Article 80 shall not apply where a product is directly received from a third country but not imported. However, in that case wholesale distributors shall ensure that the medicinal products are obtained only from persons who are authorised or entitled to supply medicinal products in accordance with the applicable legal and administrative provisions of the third country concerned. Where wholesale distributors supply medicinal products to persons in third countries, they shall ensure that such supplies are only made to persons who are authorised or entitled to receive medicinal products for wholesale distribution or supply to the public in accordance with the applicable legal and admin istrative provisions of the third country concerned. The requirements set out in Article 82 shall apply to the supply of medicinal products to persons in third countries authorised or entitled to supply medicinal products to the public.
▼M4
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(1) OJ L 147, 9.6.1975, p. 23.
Article 85b
1. Persons brokering medicinal products shall ensure that the brokered medicinal products are covered by a marketing authorisation granted pursuant to Regulation (EC) No 726/2004 or by the competent authorities of a Member State in accordance with this Directive.
Persons brokering medicinal products shall have a permanent address and contact details in the Union, so as to ensure accurate identification, location, communication and supervision of their activities by competent authorities.
The requirements set out in points (d) to (i) of Article 80 shall apply mutatis mutandis to the brokering of medicinal products.
2. Persons may only broker medicinal products if they are registered with the competent authority of the Member State of their permanent address referred to in paragraph 1. Those persons shall submit, at least, their name, corporate name and permanent address in order to register. They shall notify the competent authority of any changes thereof without unnecessary delay.
Persons brokering medicinal products who had commenced their activity before 2 January 2013 shall register with the competent authority by 2 March 2013.
The competent authority shall enter the information referred to in the first subparagraph in a register that shall be publicly accessible.
3. The guidelines referred to in Article 84 shall include specific provisions for brokering.
4. This Article shall be without prejudice to Article 111. Inspections referred to in Article 111 shall be carried out under the responsibility of the Member State where the person brokering medicinal products is registered.
If a person brokering medicinal products does not comply with the requirements set out in this Article, the competent authority may decide to remove that person from the register referred to in paragraph 2. The competent authority shall notify that person thereof.
TITLE VIIA
SALE AT A DISTANCE TO THE PUBLIC
Article 85c
1. Without prejudice to national legislation prohibiting the offer for sale at a distance of prescription medicinal products to the public by means of information society services, Member States shall ensure that medicinal products are offered for sale at a distance to the public by means of information society services as defined in Directive 98/34/EC of the European Parliament and of the Council of 22 June 1998 laying down a procedure for the provision of information in the field of technical standards and regulations and of rules on Information Society services (1) under the following conditions:
(a) the natural or legal person offering the medicinal products is auth orised or entitled to supply medicinal products to the public, also at a distance, in accordance with national legislation of the Member State in which that person is established;
▼M11
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(1) OJ L 204, 21.7.1998, p. 37.
(b) the person referred to in point (a) has notified the Member State in which that person is established of at least the following information:
(i) name or corporate name and permanent address of the place of activity from where those medicinal products are supplied;
(ii) the starting date of the activity of offering medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services;
(iii) the address of the website used for that purpose and all relevant information necessary to identify that website;
(iv) if applicable, the classification in accordance with Title VI of the medicinal products offered for sale at a distance to the public by means of information society services.
Where appropriate, that information shall be updated;
(c) the medicinal products comply with the national legislation of the Member State of destination in accordance with Article 6(1);
(d) without prejudice to the information requirements set out in Directive 2000/31/EC of the European Parliament and of the Council of 8 June 2000 on certain legal aspects of information society services, in particular electronic commerce, in the Internal Market (Directive on electronic commerce) (1), the website offering the medicinal products contains at least:
(i) the contact details of the competent authority or the authority notified pursuant to point (b);
(ii) a hyperlink to the website referred to in paragraph 4 of the Member State of establishment;
(iii) the common logo referred to in paragraph 3 clearly displayed on every page of the website that relates to the offer for sale at a distance to the public of medicinal products. The common logo shall contain a hyperlink to the entry of the person in the list referred to in point (c) of paragraph 4.
2. Member States may impose conditions, justified on grounds of public health protection, for the retail supply on their territory of medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services.
3. A common logo shall be established that is recognisable throughout the Union, while enabling the identification of the Member State where the person offering medicinal products for sale at a distance to the public is established. That logo shall be clearly displayed on websites offering medicinal products for sale at a distance to the public in accordance with point (d) of paragraph 1.
In order to harmonise the functioning of the common logo, the Commission shall adopt implementing acts regarding:
(a) the technical, electronic and cryptographic requirements for verifi cation of the authenticity of the common logo;
▼M11
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(1) OJ L 178, 17.7.2000, p. 1.
(b) the design of the common logo.
Those implementing acts shall, where necessary, be amended to take account of technical and scientific progress. Those implementing acts shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).
4. Each Member State shall set up a website providing at least the following:
(a) information on the national legislation applicable to the offering of medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services, including information on the fact that there may be differences between Member States regarding classifi cation of medicinal products and the conditions for their supply;
(b) information on the purpose of the common logo;
(c) the list of persons offering the medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services in accordance with paragraph 1 as well as their website addresses;
(d) background information on the risks related to medicinal products supplied illegally to the public by means of information society services.
This website shall contain a hyperlink to the website referred to in paragraph 5.
5. The Agency shall set up a website providing the information referred to in points (b) and (d) of paragraph 4, information on the Union legislation applicable to falsified medicinal products as well as hyperlinks to the Member States’ websites referred to in paragraph 4. The Agency’s website shall explicitly mention that the Member States’ websites contain information on persons authorised or entitled to supply medicinal products at a distance to the public by means of information society services in the Member State concerned.
6. Without prejudice to Directive 2000/31/EC and the requirements set out in this Title, Member States shall take the necessary measures to ensure that other persons than those referred to in paragraph 1 that offer medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services and that operate on their territory are subject to effective, proportionate and dissuasive penalties.
Article 85d
Without prejudice to the competences of the Member States, the Commission shall, in cooperation with the Agency and Member State authorities, conduct or promote information campaigns aimed at the general public on the dangers of falsified medicinal products. Those campaigns shall raise consumer awareness of the risks related to medicinal products supplied illegally at a distance to the public by means of information society services and of the functioning of the common logo, the Member States’ websites and the Agency’s website.
▼M11
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TITLE VIII
ADVERTISING
Article 86
1. For the purposes of this Title, ‘advertising of medicinal products’ shall include any form of door-to-door information, canvassing activity or inducement designed to promote the prescription, supply, sale or consumption of medicinal products; it shall include in particular:
— the advertising of medicinal products to the general public,
— advertising of medicinal products to persons qualified to prescribe or supply them,
— visits by medical sales representatives to persons qualified to prescribe medicinal products,
— the supply of samples,
— the provision of inducements to prescribe or supply medicinal products by the gift, offer or promise of any benefit or bonus, whether in money or in kind, except when their intrinsic value is minimal,
— sponsorship of promotional meetings attended by persons qualified to prescribe or supply medicinal products,
— sponsorship of scientific congresses attended by persons qualified to prescribe or supply medicinal products and in particular payment of their travelling and accommodation expenses in connection therewith.
2. The following are not covered by this Title:
— the labelling and the accompanying package leaflets, which are subject to the provisions of Title V,
— correspondence, possibly accompanied by material of a non- promotional nature, needed to answer a specific question about a particular medicinal product,
— factual, informative announcements and reference material relating, for example, to pack changes, adverse-reaction warnings as part of general drug precautions, trade catalogues and price lists, provided they include no product claims,
▼M4 — information relating to human health or diseases, provided that there
is no reference, even indirect, to medicinal products.
▼B
Article 87
1. Member States shall prohibit any advertising of a medicinal product in respect of which a marketing authorization has not been granted in accordance with Community law.
▼B
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2. All parts of the advertising of a medicinal product must comply with the particulars listed in the summary of product characteristics.
3. The advertising of a medicinal product:
— shall encourage the rational use of the medicinal product, by pres enting it objectively and without exaggerating its properties,
— shall not be misleading.
▼M4
Article 88
1. Member States shall prohibit the advertising to the general public of medicinal products which:
(a) are available on medical prescription only, in accordance with Title VI;
(b) contain substances defined as psychotropic or narcotic by inter national convention, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971.
2. Medicinal products may be advertised to the general public which, by virtue of their composition and purpose, are intended and designed for use without the intervention of a medical practitioner for diagnostic purposes or for the prescription or monitoring of treatment, with the advice of the pharmacist, if necessary.
3. Member States shall be entitled to ban, on their territory, adver tising to the general public of medicinal products the cost of which may be reimbursed.
4. The prohibition contained in paragraph 1 shall not apply to vacci nation campaigns carried out by the industry and approved by the competent authorities of the Member States.
5. The prohibition referred to in paragraph 1 shall apply without prejudice to Article 14 of Directive 89/552/EEC.
6. Member States shall prohibit the direct distribution of medicinal products to the public by the industry for promotional purposes.
TITLE VIIIa
INFORMATION AND ADVERTISING
Article 88a
Within three years of the entry into force of Directive 2004/726/EC, the Commission shall, following consultations with patients' and consumers' organisations, doctors' and pharmacists' organisations, Member States and other interested parties, present to the European Parliament and the Council a report on current practice with regard to information provision — particularly on the Internet — and its risks and benefits for patients.
▼B
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Following analysis of the above data, the Commission shall, if appro priate, put forward proposals setting out an information strategy to ensure good-quality, objective, reliable and non-promotional information on medicinal products and other treatments and shall address the question of the information source's liability.
▼B
Article 89
1. Without prejudice to Article 88, all advertising to the general public of a medicinal product shall:
(a) be set out in such a way that it is clear that the message is an advertisement and that the product is clearly identified as a medicinal product;
(b) include the following minimum information:
— the name of the medicinal product, as well as the common name if the medicinal product contains only one active substance,
— the information necessary for correct use of the medicinal product,
— an express, legible invitation to read carefully the instructions on the package leaflet or on the outer packaging, as the case may be.
▼M4 2. Member States may decide that the advertising of a medicinal product to the general public may, notwithstanding paragraph 1, include only the name of the medicinal product or its international non-proprietary name, where this exists, or the trademark if it is intended solely as a reminder.
▼B
Article 90
The advertising of a medicinal product to the general public shall not contain any material which:
(a) gives the impression that a medical consultation or surgical operation is unnecessary, in particular by offering a diagnosis or by suggesting treatment by mail;
(b) suggests that the effects of taking the medicine are guaranteed, are unaccompanied by adverse reactions or are better than, or equivalent to, those of another treatment or medicinal product;
(c) suggests that the health of the subject can be enhanced by taking the medicine;
(d) suggests that the health of the subject could be affected by not taking the medicine; this prohibition shall not apply to the vacci nation campaigns referred to in Article 88(4);
(e) is directed exclusively or principally at children;
(f) refers to a recommendation by scientists, health professionals or persons who are neither of the foregoing but who, because of their celebrity, could encourage the consumption of medicinal products;
▼M4
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(g) suggests that the medicinal product is a foodstuff, cosmetic or other consumer product;
(h) suggests that the safety or efficacy of the medicinal product is due to the fact that it is natural;
(i) could, by a description or detailed representation of a case history, lead to erroneous self-diagnosis;
(j) refers, in improper, alarming or misleading terms, to claims of recovery;
(k) uses, in improper, alarming or misleading terms, pictorial represen tations of changes in the human body caused by disease or injury, or of the action of a medicinal product on the human body or parts thereof.
▼M4 __________
▼B
Article 91
1. Any advertising of a medicinal product to persons qualified to prescribe or supply such products shall include:
— essential information compatible with the summary of product char acteristics;
— the supply classification of the medicinal product.
Member States may also require such advertising to include the selling price or indicative price of the various presentations and the conditions for reimbursement by social security bodies.
▼M4 2. Member States may decide that the advertising of a medicinal product to persons qualified to prescribe or supply such products may, notwithstanding paragraph 1, include only the name of the medicinal product, or its international non-proprietary name, where this exists, or the trademark, if it is intended solely as a reminder.
▼B
Article 92
1. Any documentation relating to a medicinal product which is trans mitted as part of the promotion of that product to persons qualified to prescribe or supply it shall include, as a minimum, the particulars listed in Article 91(1) and shall state the date on which it was drawn up or last revised.
2. All the information contained in the documentation referred to in paragraph 1 shall be accurate, up-to-date, verifiable and sufficiently complete to enable the recipient to form his or her own opinion of the therapeutic value of the medicinal product concerned.
3. Quotations as well as tables and other illustrative matter taken from medical journals or other scientific works for use in the documen tation referred to in paragraph 1 shall be faithfully reproduced and the precise sources indicated.
▼B
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Article 93
1. Medical sales representatives shall be given adequate training by the firm which employs them and shall have sufficient scientific knowledge to be able to provide information which is precise and as complete as possible about the medicinal products which they promote.
2. During each visit, medical sales representatives shall give the persons visited, or have available for them, summaries of the product characteristics of each medicinal product they present together, if the legislation of the Member State so permits, with details of the price and conditions for reimbursement referred to in Article 91(1).
3. Medical sales representatives shall transmit to the scientific service referred to in Article 98(1) any information about the use of the medicinal products they advertise, with particular reference to any adverse reactions reported to them by the persons they visit.
Article 94
1. Where medicinal products are being promoted to persons qualified to prescribe or supply them, no gifts, pecuniary advantages or benefits in kind may be supplied, offered or promised to such persons unless they are inexpensive and relevant to the practice of medicine or pharmacy.
▼M4 2. Hospitality at sales promotion events shall always be strictly limited to their main purpose and must not be extended to persons other than health-care professionals.
▼B 3. Persons qualified to prescribe or supply medicinal products shall not solicit or accept any inducement prohibited under paragraph 1 or contrary to paragraph 2.
4. Existing measures or trade practices in Member States relating to prices, margins and discounts shall not be affected by paragraphs 1, 2 and 3.
▼M4
Article 95
The provisions of Article 94(1) shall not prevent hospitality being offered, directly or indirectly, at events for purely professional and scientific purposes; such hospitality shall always be strictly limited to the main scientific objective of the event; it must not be extended to persons other than health-care professionals.
▼B
Article 96
1. Free samples shall be provided on an exceptional basis only to persons qualified to prescribe them and on the following conditions:
(a) the number of samples for each medicinal product each year on prescription shall be limited;
▼B
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(b) any supply of samples shall be in response to a written request, signed and dated, from the prescribing agent;
(c) those supplying samples shall maintain an adequate system of control and accountability;
▼M4 (d) each sample shall be no larger than the smallest presentation on the
market;
▼B (e) each sample shall be marked ‘free medical sample — not for sale’
or shall show some other wording having the same meaning;
(f) each sample shall be accompanied by a copy of the summary of product characteristics;
(g) no samples of medicinal products containing psychotropic or narcotic substances within the meaning of international conventions, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971, may be supplied.
2. Member States may also place further restrictions on the distribution of samples of certain medicinal products.
Article 97
1. Member States shall ensure that there are adequate and effective methods to monitor the advertising of medicinal products. Such methods, which may be based on a system of prior vetting, shall in any event include legal provisions under which persons or organizations regarded under national law as having a legitimate interest in prohibiting any advertisement inconsistent with this Title, may take legal action against such advertisement, or bring such advertisement before an administrative authority competent either to decide on complaints or to initiate appropriate legal proceedings.
2. Under the legal provisions referred to in paragraph 1, Member States shall confer upon the courts or administrative authorities powers enabling them, in cases where they deem such measures to be necessary, taking into account all the interests involved, and in particular the public interest:
— to order the cessation of, or to institute appropriate legal proceedings for an order for the cessation of, misleading advertising, or
— if misleading advertising has not yet been published but publication is imminent, to order the prohibition of, or to institute appropriate legal proceedings for an order for the prohibition of, such publication,
even without proof of actual loss or damage or of intention or negligence on the part of the advertiser.
3. Member States shall make provision for the measures referred to in the second subparagraph to be taken under an accelerated procedure, either with interim effect or with definitive effect.
It shall be for each Member State to decide which of the two options set out in the first subparagraph to select.
▼B
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4. Member States may confer upon the courts or administrative auth orities powers enabling them, with a view to eliminating the continuing effects of misleading advertising the cessation of which has been ordered by a final decision:
— to require publication of that decision in full or in part and in such form as they deem adequate,
— to require in addition the publication of a corrective statement.
5. Paragraphs 1 to 4 shall not exclude the voluntary control of adver tising of medicinal products by self-regulatory bodies and recourse to such bodies, if proceedings before such bodies are possible in addition to the judicial or administrative proceedings referred to in paragraph 1.
Article 98
1. The marketing authorization holder shall establish, within his undertaking, a scientific service in charge of information about the medicinal products which he places on the market.
2. The marketing authorization holder shall:
— keep available for, or communicate to, the authorities or bodies responsible for monitoring advertising of medicinal products, a sample of all advertisements emanating from his undertaking together with a statement indicating the persons to whom it is addressed, the method of dissemination and the date of first dissemi nation,
— ensure that advertising of medicinal products by his undertaking conforms to the requirements of this Title,
— verify that medical sales representatives employed by his under taking have been adequately trained and fulfill the obligations imposed upon them by Article 93(2) and (3),
— supply the authorities or bodies responsible for monitoring adver tising of medicinal products with the information and assistance they require to carry out their responsibilities,
— ensure that the decisions taken by the authorities or bodies responsible for monitoring advertising of medicinal products are immediately and fully complied with.
▼M4 3. The Member States shall not prohibit the co-promotion of a medicinal product by the holder of the marketing authorisation and one or more companies nominated by him.
▼B
Article 99
Member States shall take the appropriate measures to ensure that the provisions of this Title are applied and shall determine in particular what penalties shall be imposed should the provisions adopted in the execution of Title be infringed.
▼B
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Article 100
Advertising of the homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) shall be subject to the provisions of this Title with the exception of Article 87(1).
However, only the information specified in Article 69(1) may be used in the advertising of such medicinal products.
▼M10
TITLE IX
PHARMACOVIGILANCE
CHAPTER 1
General provisions
Article 101
1. Member States shall operate a pharmacovigilance system for the fulfilment of their pharmacovigilance tasks and their participation in Union pharmacovigilance activities.
The pharmacovigilance system shall be used to collect information on the risks of medicinal products as regards patients’ or public health. That information shall in particular refer to adverse reactions in human beings, arising from use of the medicinal product within the terms of the marketing authorisation as well as from use outside the terms of the marketing authorisation, and to adverse reactions associated with occupational exposure.
2. Member States shall, by means of the pharmacovigilance system referred to in paragraph 1, evaluate all information scientifically, consider options for risk minimisation and prevention and take regu latory action concerning the marketing authorisation as necessary. They shall perform a regular audit of their pharmacovigilance system and report the results to the Commission on 21 September 2013 at the latest and then every 2 years thereafter.
3. Each Member State shall designate a competent authority for the performance of pharmacovigilance tasks.
4. The Commission may request Member States to participate, under the coordination of the Agency, in international harmonisation and standardisation of technical measures in relation to pharmacovigilance.
Article 102
The Member States shall:
(a) take all appropriate measures to encourage patients, doctors, phar macists and other healthcare professionals to report suspected adverse reactions to the national competent authority; for these tasks, organisations representing consumers, patients and healthcare professionals may be involved as appropriate;
▼M4
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(b) facilitate patient reporting through the provision of alternative reporting formats in addition to web-based formats;
(c) take all appropriate measures to obtain accurate and verifiable data for the scientific evaluation of suspected adverse reaction reports;
(d) ensure that the public is given important information on pharmaco vigilance concerns relating to the use of a medicinal product in a timely manner through publication on the web-portal and through other means of publicly available information as necessary;
(e) ensure, through the methods for collecting information and where necessary through the follow-up of suspected adverse reaction reports, that all appropriate measures are taken to identify clearly any biological medicinal product prescribed, dispensed, or sold in their territory which is the subject of a suspected adverse reaction report, with due regard to the name of the medicinal product, in accordance with Article 1(20), and the batch number;
(f) take the necessary measures to ensure that a marketing authorisation holder who fails to discharge the obligations laid down in this Title is subject to effective, proportionate and dissuasive penalties.
For the purposes of point (a) and (e) of the first paragraph the Member States may impose specific obligations on doctors, pharmacists and other health-care professionals.
Article 103
A Member State may delegate any of the tasks entrusted to it under this Title to another Member State subject to a written agreement of the latter. Each Member State may represent no more than one other Member State.
The delegating Member State shall inform the Commission, the Agency and all other Member States of the delegation in writing. The delegating Member State and the Agency shall make that information public.
Article 104
1. The marketing authorisation holder shall operate a pharmaco vigilance system for the fulfilment of his pharmacovigilance tasks equivalent to the relevant Member State’s pharmacovigilance system provided for under Article 101(1).
2. The marketing authorisation holder shall by means of the phar macovigilance system referred to in paragraph 1 evaluate all information scientifically, consider options for risk minimisation and prevention and take appropriate measures as necessary.
▼M10
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The marketing authorisation holder shall perform a regular audit of his pharmacovigilance system. He shall place a note concerning the main findings of the audit on the pharmacovigilance system master file and, based on the audit findings, ensure that an appropriate corrective action plan is prepared and implemented. Once the corrective actions have been fully implemented, the note may be removed.
3. As part of the pharmacovigilance system, the marketing authori sation holder shall:
(a) have permanently and continuously at his disposal an appropriately qualified person responsible for pharmacovigilance;
(b) maintain and make available on request a pharmacovigilance system master file;
(c) operate a risk management system for each medicinal product;
(d) monitor the outcome of risk minimisation measures which are contained in the risk management plan or which are laid down as conditions of the marketing authorisation pursuant to Articles 21a, 22 or 22a;
(e) update the risk management system and monitor pharmacovigilance data to determine whether there are new risks or whether risks have changed or whether there are changes to the benefit-risk balance of medicinal products.
The qualified person referred to in point (a) of the first subparagraph shall reside and operate in the Union and shall be responsible for the establishment and maintenance of the pharmacovigilance system. The marketing authorisation holder shall submit the name and contact details of the qualified person to the competent authority and the Agency.
4. Notwithstanding the provisions of paragraph 3, national competent authorities may request the nomination of a contact person for phar macovigilance issues at national level reporting to the qualified person responsible for pharmacovigilance activities.
Article 104a
1. Without prejudice to paragraphs 2, 3 and 4 of this Article, holders of marketing authorisations granted before 21 July 2012 shall, by way of derogation from Article 104(3)(c), not be required to operate a risk management system for each medicinal product.
2. The national competent authority may impose an obligation on a marketing authorisation holder to operate a risk management system, as referred to in Article 104(3)(c), if there are concerns about the risks affecting the risk-benefit balance of an authorised medicinal product. In that context, the national competent authority shall also oblige the marketing authorisation holder to submit a detailed description of the risk-management system which he intends to introduce for the medicinal product concerned.
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The imposition of such obligations shall be duly justified, notified in writing and shall include the timeframe for submission of the detailed description of the risk-management system.
3. The national competent authority shall provide the marketing auth orisation holder with an opportunity to present written observations in response to the imposition of the obligation within a time limit which it shall specify, if the marketing authorisation holder so requests within 30 days of receipt of the written notification of the obligation.
4. On the basis of the written observations submitted by the marketing authorisation holder, the national competent authority shall withdraw or confirm the obligation. Where the national competent authority confirms the obligation, the marketing authorisation shall be varied accordingly to include the measures to be taken as part of the risk management system as conditions of the marketing authorisation referred to in point (a) of Article 21a.
Article 105
The management of funds intended for activities connected with phar macovigilance, the operation of communication networks and market surveillance shall be under the permanent control of the national competent authorities in order to guarantee their independence in the performance of those pharmacovigilance activities.
The first paragraph shall not preclude the national competent authorities from charging fees to marketing authorisation holders for performing those activities by the national competent authorities on the condition that their independence in the performance of those pharmacovigilance activities is strictly guaranteed.
CHAPTER 2
Transparency and communications
Article 106
Each Member State shall set up and maintain a national medicines web-portal which shall be linked to the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004. By means of the national medicines web-portals, the Member States shall make publicly available at least the following:
(a) public assessment reports, together with a summary thereof;
(b) summaries of product characteristics and package leaflets;
(c) summaries of risk management plans for medicinal products auth orised in accordance with this Directive;
(d) the list of medicinal products referred to in Article 23 of Regu lation (EC) No 726/2004;
(e) information on the different ways of reporting suspected adverse reactions to medicinal products to national competent authorities by healthcare professionals and patients, including the web-based structured forms referred to in Article 25 of Regulation (EC) No 726/2004.
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Article 106a
1. As soon as the marketing authorisation holder intends to make a public announcement relating to information on pharmacovigilance concerns in relation to the use of a medicinal product, and in any event at the same time or before the public announcement is made, he shall be required to inform the national competent authorities, the Agency and the Commission.
The marketing authorisation holder shall ensure that information to the public is presented objectively and is not misleading.
2. Unless urgent public announcements are required for the protection of public health, the Member States, the Agency and the Commission shall inform each other not less than 24 hours prior to a public announcement relating to information on pharmacovigilance concerns.
3. For active substances contained in medicinal products authorised in more than one Member State, the Agency shall be responsible for the coordination between national competent authorities of safety announcements and shall provide timetables for the information being made public.
Under the coordination of the Agency, the Member States shall make all reasonable efforts to agree on a common message in relation to the safety of the medicinal product concerned and the timetables for their distribution. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall, at the request of the Agency, provide advice on those safety announce ments.
4. When the Agency or national competent authorities make public information referred to in paragraphs 2 and 3, any information of a personal or commercially confidential nature shall be deleted unless its public disclosure is necessary for the protection of public health.
CHAPTER 3
Recording, reporting and assessment of pharmacovigilance data
S e c t i o n 1
R e c o r d i n g a n d r e p o r t i n g o f s u s p e c t e d a d v e r s e r e a c t i o n s
Article 107
1. Marketing authorisation holders shall record all suspected adverse reactions in the Union or in third countries which are brought to their attention, whether reported spontaneously by patients or healthcare professionals, or occurring in the context of a post-authorisation study.
Marketing authorisation holders shall ensure that those reports are accessible at a single point within the Union.
By way of derogation from the first subparagraph, suspected adverse reactions occurring in the context of a clinical trial shall be recorded and reported in accordance with Directive 2001/20/EC.
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2. Marketing authorisation holders shall not refuse to consider reports of suspected adverse reactions received electronically or by any other appropriate means from patients and healthcare professionals.
3. Marketing authorisation holders shall submit electronically to the database and data-processing network referred to in Article 24 of Regu lation (EC) No 726/2004 (hereinafter referred to as the ‘Eudravigilance database’) information on all serious suspected adverse reactions that occur in the Union and in third countries within 15 days following the day on which the marketing authorisation holder concerned gained knowledge of the event.
Marketing authorisation holders shall submit electronically to the Eudra vigilance database information on all non-serious suspected adverse reactions that occur in the Union, within 90 days following the day on which the marketing authorisation holder concerned gained knowledge of the event.
For medicinal products containing the active substances referred to in the list of publications monitored by the Agency pursuant to Article 27 of Regulation (EC) No 726/2004, marketing authorisation holders shall not be required to report to the Eudravigilance database the suspected adverse reactions recorded in the listed medical literature, but they shall monitor all other medical literature and report any suspected adverse reactions.
4. Marketing authorisation holders shall establish procedures in order to obtain accurate and verifiable data for the scientific evaluation of suspected adverse reaction reports. They shall also collect follow-up information on these reports and submit the updates to the Eudra vigilance database.
5. Marketing authorisation holders shall collaborate with the Agency and the Member States in the detection of duplicates of suspected adverse reaction reports.
Article 107a
1. Each Member State shall record all suspected adverse reactions that occur in its territory which are brought to its attention from healthcare professionals and patients. Member States shall involve patients and healthcare professionals, as appropriate, in the follow-up of any reports they receive in order to comply with Article 102(c) and (e).
Member States shall ensure that reports of such reactions may be submitted by means of the national medicines web-portals or by other means.
2. For reports submitted by a marketing authorisation holder, Member States on whose territory the suspected adverse reaction occurred may involve the marketing authorisation holder in the follow-up of the reports.
3. Member States shall collaborate with the Agency and the marketing authorisation holders in the detection of duplicates of suspected adverse reaction reports.
4. Member States shall, within 15 days following the receipt of the reports of serious suspected adverse reactions referred to in paragraph 1, submit the reports electronically to the Eudravigilance database.
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They shall, within 90 days from the receipt of reports referred to in paragraph 1, submit reports of non-serious suspected adverse reactions electronically to the Eudravigilance database.
Marketing authorisation holders shall access those reports through the Eudravigilance database.
5. Member States shall ensure that reports of suspected adverse reactions arising from an error associated with the use of a medicinal product that are brought to their attention are made available to the Eudravigilance database and to any authorities, bodies, organisations and/or institutions, responsible for patient safety within that Member State. They shall also ensure that the authorities responsible for medicinal products within that Member State are informed of any suspected adverse reactions brought to the attention of any other authority within that Member State. These reports shall be appropriately identified in the forms referred to in Article 25 of Regulation (EC) No 726/2004.
6. Unless there are justifiable grounds resulting from pharmaco vigilance activities, individual Member States shall not impose any additional obligations on marketing authorisation holders for the reporting of suspected adverse reactions.
S e c t i o n 2
P e r i o d i c s a f e t y u p d a t e r e p o r t s
Article 107b
1. Marketing authorisation holders shall submit to the Agency periodic safety update reports containing:
(a) summaries of data relevant to the benefits and risks of the medicinal product, including results of all studies with a consideration of their potential impact on the marketing authorisation;
(b) a scientific evaluation of the risk-benefit balance of the medicinal product;
(c) all data relating to the volume of sales of the medicinal product and any data in possession of the marketing authorisation holder relating to the volume of prescriptions, including an estimate of the popu lation exposed to the medicinal product.
The evaluation referred to in point (b) shall be based on all available data, including data from clinical trials in unauthorised indications and populations.
The periodic safety update reports shall be submitted electronically.
2. The Agency shall make available the reports referred to in paragraph 1 to the national competent authorities, the members of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Committee for Medicinal Products for Human Use and the coordination group by means of the repository referred to in Article 25a of Regulation (EC) No 726/2004.
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3. By way of derogation from paragraph 1 of this Article, the holders of marketing authorisations for medicinal products referred to in Article 10(1), or Article 10a, and the holders of registrations for medicinal products referred to in Articles 14 or 16a, shall submit periodic safety update reports for such medicinal products in the following cases:
(a) where such obligation has been laid down as a condition in the marketing authorisation in accordance with Article 21a or Article 22; or
(b) when requested by a competent authority on the basis of concerns relating to pharmacovigilance data or due to the lack of periodic safety update reports relating to an active substance after the marketing authorisation has been granted. The assessment reports of the requested periodic safety update reports shall be communicated to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, which shall consider whether there is a need for a single assessment report for all marketing authorisations for medicinal products containing the same active substance and inform the coordination group or the Committee for Medicinal Products for Human Use accordingly, in order to apply the procedures laid down in Article 107c(4) and Article 107e.
Article 107c
1. The frequency with which the periodic safety update reports are to be submitted shall be specified in the marketing authorisation.
The dates of submission according to the specified frequency shall be calculated from the date of the authorisation.
2. Holders of marketing authorisations which were granted before 21 July 2012, and for which the frequency and dates of submission of the periodic safety update reports are not laid down as a condition to the marketing authorisation, shall submit the periodic safety update reports in accordance with the second subparagraph of this paragraph until another frequency or other dates of submission of the reports are laid down in the marketing authorisation or determined in accordance with paragraphs 4, 5 or 6.
Periodic safety update reports shall be submitted to the competent auth orities immediately upon request or in accordance with the following:
(a) where a medicinal product has not yet been placed on the market, at least every 6 months following authorisation and until the placing on the market;
(b) where a medicinal product has been placed on the market, at least every 6 months during the first 2 years following the initial placing on the market, once a year for the following 2 years and at three-yearly intervals thereafter.
3. Paragraph 2 shall also apply to medicinal products which are authorised only in one Member State and for which paragraph 4 does not apply.
4. Where medicinal products that are subject to different marketing authorisations contain the same active substance or the same combination of active substances, the frequency and dates of submission of the periodic safety update reports resulting from the application of paragraphs 1 and 2 may be amended and harmonised to enable a single assessment to be made in the context of a periodic safety update report work-sharing procedure and to set a Union reference date from which the submission dates are calculated.
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This harmonised frequency for the submission of the reports and the Union reference date may be determined, after consultation of the Phar macovigilance Risk Assessment Committee, by one of the following:
(a) the Committee for Medicinal Products for Human Use, where at least one of the marketing authorisations for the medicinal products containing the active substance concerned has been granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004;
(b) the coordination group, in other cases than those referred to in point (a).
The harmonised frequency for the submission of the reports determined pursuant to the first and second subparagraphs shall be made public by the Agency. Marketing authorisation holders shall submit an application for a variation of the marketing authorisation accordingly.
5. For the purposes of paragraph 4, the Union reference date for medicinal products containing the same active substance or the same combination of active substances shall be one of the following:
(a) the date of the first marketing authorisation in the Union of a medicinal product containing that active substance or that combination active substances;
(b) if the date referred to in point (a) cannot be ascertained, the earliest of the known dates of the marketing authorisations for a medicinal product containing that active substance or that combination of active substances.
6. Marketing authorisation holders shall be allowed to submit requests to the Committee for Medicinal Products for Human Use or the coordination group, as appropriate, to determine Union reference dates or to change the frequency of submission periodic safety update reports on one of the following grounds:
(a) for reasons relating to public health;
(b) in order to avoid a duplication of the assessment;
(c) in order to achieve international harmonisation.
Such requests shall be submitted in writing and shall be duly justified. The Committee for Medicinal Products for Human Use or the coor dination group shall, following the consultation with the Pharmaco vigilance Risk Assessment Committee, shall either approve or deny such requests. Any change in the dates or the frequency of submission of periodic safety update reports shall be made public by the Agency. The marketing authorisation holders shall accordingly submit an appli cation for a variation of the marketing authorisation.
7. The Agency shall make public a list of Union reference dates and frequency of submission of periodic safety update reports by means of the European medicines web-portal.
Any change to the dates of submission and frequency of periodic safety update reports specified in the marketing authorisation as a result of the application of paragraphs 4, 5 and 6 shall take effect 6 months after the date of such publication.
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Article 107d
The national competent authorities shall assess periodic safety update reports to determine whether there are new risks or whether risks have changed or whether there are changes to the risk-benefit balance of medicinal products.
Article 107e
1. A single assessment of periodic safety update reports shall be performed for medicinal products authorised in more than one Member State and, in the cases of paragraphs 4 to 6 of Article 107c, for all medicinal products containing the same active substance or the same combination of active substances and for which a Union reference date and frequency of periodic safety update reports has been estab lished.
The single assessment shall be conducted by either of the following:
(a) a Member State appointed by the coordination group where none of the marketing authorisations concerned has been granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004; or
(b) a rapporteur appointed by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, where at least one of the marketing authorisations concerned has been granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004.
When selecting the Member State in accordance with point (a) of the second subparagraph, the coordination group shall take into account whether any Member State is acting as a reference Member State, in accordance with Article 28(1).
2. The Member State or rapporteur, as appropriate, shall prepare an assessment report within 60 days of receipt of the periodic safety update report and send it to the Agency and to the Member States concerned. The Agency shall send the report to the marketing authorisation holder.
Within 30 days of receipt of the assessment report, the Member States and the marketing authorisation holder may submit comments to the Agency and to the rapporteur or Member State.
3. Following the receipt of the comments referred to in paragraph 2, the rapporteur or Member State shall within 15 days update the assessment report taking into account any comments submitted, and forward it to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall adopt the assessment report with or without further changes at its next meeting and issue a recommendation. The recommendation shall mention the divergent positions with the grounds on which they are based. The Agency shall include the adopted assessment report and the recommen dation in the repository set up under Article 25a of Regulation (EC) No 726/2004 and forward both to the marketing authorisation holder.
Article 107f
Following the assessment of periodic safety update reports, the national competent authorities shall consider whether any action concerning the marketing authorisation for the medicinal product concerned is necessary.
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They shall maintain, vary, suspend or revoke the marketing authori sation as appropriate.
Article 107g
1. In the case of a single assessment of periodic safety update reports that recommends any action concerning more than one marketing auth orisation in accordance with Article 107e(1) which does not include any marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group shall, within 30 days of receipt of the report of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the report and reach a position on the maintenance, variation, suspension or revocation of the marketing authorisations concerned, including a timetable for the implementation of the agreed position.
2. If, within the coordination group, the Member States represented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the Member States. The Member States shall adopt necessary measures to maintain, vary, suspend or revoke the marketing authori sations concerned in accordance with the timetable for implementation determined in the agreement.
In the event of a variation, the marketing authorisation holder shall submit to the national competent authorities an appropriate application for a modification, including an updated summary of product character istics and package leaflet within the determined timetable for implemen tation.
If an agreement by consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall be forwarded to the Commission which shall apply the procedure laid down in Articles 33 and 34.
Where the agreement reached by the Member States represented within the coordination group or the position of the majority of Member States differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coordination group shall attach to the agreement or the majority position a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation.
3. In the case of a single assessment of periodic safety update reports that recommends any action concerning more than one marketing auth orisation in accordance with Article 107e(1) which includes at least one marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days of receipt of the report of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the report and adopt an opinion on the maintenance, variation, suspension or revocation of the marketing authorisations concerned, including a timetable for the implementation of the opinion.
Where this opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall attach to its opinion a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation.
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4. On the basis of the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use referred to in paragraph 3, the Commission shall:
(a) adopt a decision addressed to the Member States concerning the measures to be taken in respect of marketing authorisations granted by the Member States and concerned by the procedure provided for in this section; and
(b) where the opinion states that regulatory action concerning the marketing authorisation is necessary, adopt a decision to vary, suspend or revoke the marketing authorisations granted in accordance with the centralised procedure provided for in Regulation (EC) No 726/2004 and concerned by the procedure provided for in this section.
Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the adoption of the decision referred to in point (a) of the first subparagraph of this paragraph and to its implementation by the Member States.
Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to the decision referred to in point (b) of the first subparagraph of this paragraph. Where the Commission adopts such decision, it may also adopt a decision addressed to the Member States pursuant to Article 127a of this Directive.
S e c t i o n 3
S i g n a l d e t e c t i o n
Article 107h
1. Regarding medicinal products authorised in accordance with this Directive, national competent authorities in collaboration with the Agency, shall take the following measures:
(a) monitor the outcome of risk minimisation measures contained in risk management plans and of the conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a;
(b) assess updates to the risk management system;
(c) monitor the data in the Eudravigilance database to determine whether there are new risks or whether risks have changed and whether those risks impact on the risk-benefit balance.
2. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall perform the initial analysis and prioritisation of signals of new risks or risks that have changed or changes to the risk-benefit balance. Where it considers that follow-up action may be necessary, the assessment of those signals and agreement on any subsequent action concerning the marketing auth orisation shall be conducted in a timescale commensurate with the extent and seriousness of the issue.
3. The Agency and national competent authorities and the marketing authorisation holder shall inform each other in the event of new risks or risks that have changed or changes to the risk-benefit balance being detected.
Member States shall ensure that marketing authorisation holders inform the Agency and national competent authorities in the event of new risks or risks that have changed or when changes to the risk-benefit balance have been detected.
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S e c t i o n 4
U r g e n t U n i o n p r o c e d u r e
Article 107i
▼M12 1. A Member State or the Commission, as appropriate, shall, on the basis of concerns resulting from the evaluation of data from pharmaco vigilance activities, initiate the procedure provided for in this section by informing the other Member States, the Agency and the Commission where:
(a) it considers suspending or revoking a marketing authorisation;
(b) it considers prohibiting the supply of a medicinal product;
(c) it considers refusing the renewal of a marketing authorisation; or
(d) it is informed by the marketing authorisation holder that, on the basis of safety concerns, the holder has interrupted the placing on the market of a medicinal product or has taken action to have a marketing authorisation withdrawn, or intends to take such action or has not applied for the renewal of a marketing authorisation.
1a. A Member State or the Commission, as appropriate, shall, on the basis of concerns resulting from the evaluation of data from pharmaco vigilance activities, inform the other Member States, the Agency and the Commission where it considers that a new contraindication, a reduction in the recommended dose or a restriction to the indications of a medicinal product is necessary. The information shall outline the action considered and the reasons therefor.
Any Member State or the Commission, as appropriate, shall, when urgent action is considered necessary, initiate the procedure provided for in this section in any of the cases referred to in this paragraph.
Where the procedure provided for in this section is not initiated, for medicinal products authorised in accordance with the procedures laid down in Chapter 4 of Title III, the case shall be brought to the attention of the coordination group.
Article 31 shall be applicable where the interests of the Union are involved.
1b. Where the procedure provided for in this section is initiated, the Agency shall verify whether the safety concern relates to medicinal products other than the one covered by the information, or whether it is common to all products belonging to the same range or therapeutic class.
Where the medicinal product involved is authorised in more than one Member State, the Agency shall without undue delay inform the initiator of the procedure of the outcome of this verification, and the procedures laid down in Articles 107j and 107k shall apply. Otherwise, the safety concern shall be addressed by the Member State concerned. The Agency or the Member State, as applicable, shall make the information that the procedure has been initiated available to marketing authorisation holders.
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2. Without prejudice to the provisions of ►M12 paragraphs 1 and 1a of this Article, ◄ and Articles 107j and 107k, a Member State may, where urgent action is necessary to protect public health, suspend the marketing authorisation and prohibit the use of the medicinal product concerned on its territory until a definitive decision is adopted. It shall inform the Commission, the Agency and the other Member States no later than the following working day of the reasons for its action.
3. At any stage of the procedure laid down in Articles 107j to 107k, the Commission may request Member States in which the medicinal product is authorised to take temporary measures immediately.
Where the scope of the procedure, as determined ►M12 in accordance with paragraphs 1 and 1a ◄, includes medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, the Commission may, at any stage of the procedure initiated under this section, take temporary measures immediately in relation to those marketing authorisations.
4. The information referred to in this Article may relate to individual medicinal products or to a range of medicinal products or a therapeutic class.
If the Agency identifies that the safety concern relates to more medicinal products than those which are covered by the information or that it is common to all medicinal products belonging to the same range or therapeutic class, it shall extend the scope of the procedure accordingly.
Where the scope of the procedure initiated under this Article concerns a range of medicinal products or therapeutic class, medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 which belong to that range or class shall also be included in the procedure.
5. At the time of the information referred to ►M12 in paragraphs 1 and 1a, ◄ the Member State shall make available to the Agency all relevant scientific information that it has at its disposal and any assessment by the Member State.
Article 107j
1. Following receipt of the information referred to ►M12 in para graphs 1 and 1a of Article 107i, ◄ the Agency shall publicly announce the initiation of the procedure by means of the European medicines web-portal. In parallel, Member States may publicly announce the initiation on their national medicines web-portals.
The announcement shall specify the matter submitted to the Agency in accordance with Article 107i, and the medicinal products and, where applicable, the active substances concerned. It shall contain information on the right of the marketing authorisation holders, healthcare profes sionals and the public to submit to the Agency information relevant to the procedure and it shall state how such information may be submitted.
2. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall assess the matter which has been submitted to the Agency in accordance with Article 107i. The rapporteur shall closely collaborate with the rapporteur appointed by the Committee for Medicinal Products for Human Use and the Reference Member State for the medicinal products concerned.
▼M10
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For the purposes of that assessment, the marketing authorisation holder may submit comments in writing.
Where the urgency of the matter permits, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee may hold public hearings, where it considers that this is appropriate on justified grounds particularly with regard to the extent and seriousness of the safety concern. The hearings shall be held in accordance with the modalities specified by the Agency and shall be announced by means of the European medicines web-portal. The announcement shall specify the modalities of participation.
In the public hearing, due regard shall be given to the therapeutic effect of the medicinal product.
The Agency shall, in consultation with the parties concerned, draw up Rules of Procedure on the organisation and conduct of public hearings, in accordance with Article 78 of Regulation (EC) No 726/2004.
Where a marketing authorisation holder or another person intending to submit information has confidential data relevant to the subject matter of the procedure, he may request permission to present that data to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee in a non-public hearing.
3. Within 60 days of the information being submitted, the Pharmaco vigilance Risk Assessment Committee shall make a recommendation, stating the reasons on which it is based, having due regard to the therapeutic effect of the medicinal product. The recommendation shall mention the divergent positions and the grounds on which they are based. In the case of urgency, and on the basis of a proposal by its chairman, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee may agree to a shorter deadline. The recommendation shall include any or a combination of the following conclusions:
(a) no further evaluation or action is required at Union level;
(b) the marketing authorisation holder should conduct further evaluation of data together with the follow-up of the results of that evaluation;
(c) the marketing authorisation holder should sponsor a post-authori sation safety study together with the follow up evaluation of the results of that study;
(d) the Member States or marketing authorisation holder should implement risk minimisation measures;
(e) the marketing authorisation should be suspended, revoked or not renewed;
(f) the marketing authorisation should be varied.
For the purposes of point (d) of the first subparagraph, the recommen dation shall specify the risk minimisation measures recommended and any conditions or restrictions to which the marketing authorisation should be made subject.
Where, in the cases referred to in point (f) of the first subparagraph, it is recommended to change or add information in the summary of product characteristics or the labelling or package leaflet, the recommendation shall suggest the wording of such changed or added information and where in the summary of the product characteristics, labelling or package leaflet such wording should be placed.
▼M10
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Article 107k
1. Where the scope of the procedure, as determined in accordance with Article 107i(4), does not include any marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group shall, within 30 days of receipt of the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the recom mendation and reach a position on the maintenance, variation, suspension, revocation or refusal of the renewal of the marketing auth orisation concerned, including a timetable for the implementation of the agreed position. Where an urgent adoption of the position is necessary, and on the basis of a proposal by its chairman, the coordination group may agree to a shorter deadline.
2. If, within the coordination group, the Member States represented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the Member States. The Member States shall adopt necessary measures to maintain, vary, suspend, revoke or refuse renewal of the marketing authorisation concerned in accordance with the implemen tation timetable determined in the agreement.
In the event that a variation is agreed upon, the marketing authorisation holder shall submit to the national competent authorities an appropriate application for a variation, including an updated summary of product characteristics and package leaflet within the determined timetable for implementation.
If an agreement by consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall be forwarded to the Commission which shall apply the procedure laid down in Articles 33 and 34. However, by way of dero gation from Article 34(1), the procedure referred to in Article 121(2) shall apply.
Where the agreement reached by the Member States represented within the coordination group or the position of the majority of the Member States represented within the coordination group differs from the recom mendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coordination group shall attach to the agreement or majority position a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation.
3. Where the scope of the procedure, as determined in accordance with Article 107i(4), includes at least one marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days of receipt of the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the recommendation and adopt an opinion on the maintenance, variation, suspension, revocation or refusal of the renewal of the marketing authorisations concerned. Where an urgent adoption of the opinion is necessary, and on the basis of a proposal by its chairman, the Committee for Medicinal Products for Human Use may agree to a shorter deadline.
Where the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall attach to its opinion a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation.
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4. On the basis of the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use referred to in paragraph 3, the Commission shall:
(a) adopt a decision addressed to the Member States concerning the measures to be taken in respect of marketing authorisations that are granted by the Member States and that are subject to the procedure provided for in this section; and
(b) where the opinion is that regulatory action is necessary, adopt a decision to vary, suspend, revoke or refuse renewal of the marketing authorisations granted in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 and subject to the procedure provided for in this section.
Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the adoption of the decision referred to in point (a) of the first subparagraph of this paragraph and to its implementation by the Member States. However, by way of derogation from Article 34(1) of this Directive, the procedure referred to in Article 121(2) thereof shall apply.
Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to the decision referred to in point (b) of the first subparagraph of this paragraph. However, by way of derogation from Article 10(2) of that Regulation, the procedure referred to in Article 87(2) thereof shall apply. Where the Commission adopts such decision, it may also adopt a decision addressed to the Member States pursuant to Article 127a of this Directive.
S e c t i o n 5
P u b l i c a t i o n o f a s s e s s m e n t s
Article 107l
The Agency shall make public the final assessment conclusions, recom mendations, opinions and decisions referred to in Articles 107b to 107k by means of the European medicines web-portal.
CHAPTER 4
Supervision of post-authorisation safety studies
Article 107m
1. This Chapter applies to non-interventional post-authorisation safety studies which are initiated, managed or financed by the marketing authorisation holder voluntarily or pursuant to obligations imposed in accordance with Articles 21a or 22a, and which involve the collection of safety data from patients or healthcare professionals.
2. This Chapter is without prejudice to national and Union requirements for ensuring the well-being and rights of participants in non-interventional post-authorisation safety studies.
3. The studies shall not be performed where the act of conducting the study promotes the use of a medicinal product.
4. Payments to healthcare professionals for participating in non-interventional post-authorisation safety studies shall be restricted to the compensation for time and expenses incurred.
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5. The national competent authority may require the marketing auth orisation holder to submit the protocol and the progress reports to the competent authorities of the Member States in which the study is conducted.
6. The marketing authorisation holder shall send the final report to the competent authorities of the Member States in which the study was conducted within 12 months of the end of data collection.
7. While a study is being conducted, the marketing authorisation holder shall monitor the data generated and consider its implications for the risk-benefit balance of the medicinal product concerned.
Any new information which might influence the evaluation of the risk-benefit balance of the medicinal product shall be communicated to the competent authorities of the Member State in which the medicinal product has been authorised in accordance with Article 23.
The obligation laid down in the second subparagraph is without prejudice to the information on the results of studies that the marketing authorisation holder shall make available by means of the periodic safety update reports as laid down in Article 107b.
8. Articles 107n to 107q shall apply exclusively to studies referred to in paragraph 1 which are conducted pursuant to an obligation imposed in accordance with Articles 21a or 22a.
Article 107n
1. Before a study is conducted, the marketing authorisation holder shall submit a draft protocol to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, except for studies to be conducted in only one Member State that requests the study according to Article 22a. For such studies, the marketing authorisation holder shall submit a draft protocol to the national competent authority of the Member State in which the study is conducted.
2. Within 60 days of the submission of the draft protocol the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate, shall issue:
(a) a letter endorsing the draft protocol;
(b) a letter of objection, which shall set out in detail the grounds for the objection, in any of the following cases:
(i) it considers that the conduct of the study promotes the use of a medicinal product;
(ii) it considers that the design of the study does not fulfil the study objectives; or
(c) a letter notifying the marketing authorisation holder that the study is a clinical trial falling under the scope of Directive 2001/20/EC.
3. The study may commence only when the written endorsement from the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate, has been issued.
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Where a letter of endorsement as referred to in paragraph 2(a) has been issued, the marketing authorisation holder shall forward the protocol to the competent authorities of the Member States in which the study is to be conducted and may thereafter commence the study according to the endorsed protocol.
Article 107o
After a study has been commenced, any substantial amendments to the protocol shall be submitted, before their implementation, to the national competent authority or to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate. The national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate, shall assess the amendments and inform the marketing authorisation holder of its endorsement or objection. Where applicable, the marketing auth orisation holder shall inform Member States in which the study is conducted.
Article 107p
1. Upon completion of the study, a final study report shall be submitted to the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee within 12 months of the end of data collection unless a written waiver has been granted by the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate.
2. The marketing authorisation holder shall evaluate whether the results of the study have an impact on the marketing authorisation and shall, if necessary, submit to the national competent authorities an application to vary the marketing authorisation.
3. Together with the final study report, the marketing authorisation holder shall electronically submit an abstract of the study results to the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee.
Article 107q
1. Based on the results of the study and after consultation of the marketing authorisation holder, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee may make recommendations concerning the marketing auth orisation, stating the reasons on which they are based. The recommen dations shall mention the divergent positions and the grounds on which they are based.
2. When recommendations for the variation, suspension or revocation of the marketing authorisation are made for a medicinal product auth orised by the Member States pursuant to this Directive, the Member States represented within the coordination group shall agree a position on the matter taking into account the recommendation referred to in paragraph 1 and including a timetable for the implementation of the agreed position.
If, within the coordination group, the Member States represented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the Member States. The Member States shall adopt necessary measures to vary, suspend or revoke the marketing authorisation concerned in accordance with the implementation timetable determined in the agreement.
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In the event that a variation is agreed upon, the marketing authorisation holder shall submit to the national competent authorities an appropriate application for a variation, including an updated summary of product characteristics and package leaflet within the determined timetable for implementation.
The agreement shall be made public on the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004.
If an agreement by consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall be forwarded to the Commission, which shall apply the procedure laid down in Articles 33 and 34.
Where the agreement reached by the Member States represented within the coordination group or the position of the majority of Member States differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coordination group shall attach to the agreement or majority position a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation.
CHAPTER 5
Implementation, Delegation and Guidance
Article 108
In order to harmonise the performance of the pharmacovigilance activities provided for in this Directive, the Commission shall adopt implementing measures in the following areas for which pharmaco vigilance activities are provided for in Article 8(3), and in Articles 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n and 107p:
(a) the content and maintenance of the pharmacovigilance system master file kept by the marketing authorisation holder;
(b) the minimum requirements for the quality system for the performance of pharmacovigilance activities by the national competent authorities and the marketing authorisation holder;
(c) the use of internationally agreed terminology, formats and standards for the performance of pharmacovigilance activities;
(d) the minimum requirements for the monitoring of data in the Eudra vigilance database to determine whether there are new risks or whether risks have changed;
(e) the format and content of the electronic transmission of suspected adverse reactions by Member States and the marketing authorisation holder;
(f) the format and content of electronic periodic safety update reports and risk management plans;
(g) the format of protocols, abstracts and final study reports for the post-authorisation safety studies.
▼M10
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Those measures shall take account of the work on international harmon isation carried out in the area of pharmacovigilance and shall, where necessary, be revised to take account of technical and scientific progress. Those measures shall be adopted in accordance with the regu latory procedure referred to in Article 121(2).
Article 108a
In order to facilitate the performance of pharmacovigilance activities within the Union, the Agency shall, in cooperation with competent authorities and other interested parties, draw up:
(a) guidance on good pharmacovigilance practices for both competent authorities and marketing authorisation holders;
(b) scientific guidance on post-authorisation efficacy studies.
Article 108b
The Commission shall make public a report on the performance of pharmacovigilance tasks by the Member States on 21 July 2015 at the latest and then every 3 years thereafter.
▼B
TITLE X
SPECIAL PROVISIONS ON MEDICINAL PRODUCTS DERIVED FROM HUMAN BLOOD AND PLASMA
▼M1
Article 109
For the collection and testing of human blood and human plasma, Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC (1) shall apply.
▼B
Article 110
Member States shall take the necessary measures to promote Community self-sufficiency in human blood or human plasma. For this purpose, they shall encourage the voluntary unpaid donation of blood and plasma and shall take the necessary measures to develop the production and use of products derived from human blood or human plasma coming from voluntary unpaid donations. They shall notify the Commission of such measures.
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(1) OJ L 33, 8.2.2003, p. 30.
TITLE XI
SUPERVISION AND SANCTIONS
Article 111
▼M11 1. The competent authority of the Member State concerned shall, in cooperation with the Agency, ensure that the legal requirements governing medicinal products are complied with, by means of inspec tions, if necessary unannounced, and, where appropriate, by asking an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory designated for that purpose to carry out tests on samples. This cooperation shall consist in sharing information with the Agency on both inspections that are planned and that have been conducted. Member States and the Agency shall cooperate in the coordination of inspections in third countries. The inspections shall include but not be limited to the ones mentioned in paragraphs 1a to 1f.
1a. Manufacturers, located in the Union or in third countries, and wholesale distributors of medicinal products shall be subject to repeated inspections.
1b. The competent authority of the Member State concerned shall have a system of supervision including by inspections at an appropriate frequency based on risk, at the premises of the manufacturers, importers, or distributors of active substances, located on its territory, and effective follow-up thereof.
Whenever it considers that there are grounds for suspecting non-compliance with the legal requirements laid down in this Directive, including the principles and guidelines of good manufacturing practice and good distribution practices referred to in point (f) of Article 46 and in Article 47, the competent authority may carry out inspections at the premises of:
(a) manufacturers or distributors of active substances located in third countries;
(b) manufacturers or importers of excipients.
1c. Inspections referred to in paragraphs 1a and 1b may also be carried out in the Union and in third countries at the request of a Member State, the Commission or the Agency.
1d. Inspections may also take place at the premises of marketing authorisation holders and of brokers of medicinal products.
1e. In order to verify whether the data submitted in order to obtain a conformity certificate comply with the monographs of the European Pharmacopoeia, the standardisation body of the nomenclatures and the quality norms within the meaning of the Convention relating to the elaboration of the European Pharmacopoeia (the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare) may ask the Commission or the Agency to request such an inspection when the starting material concerned is the subject of a European Pharmacopoeia monograph.
1f. The competent authority of the Member State concerned may carry out inspections of starting material manufacturers at the specific request of the manufacturer.
▼B
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1g. Inspections shall be carried out by officials representing the competent authority who shall be empowered to:
(a) inspect the manufacturing or commercial establishments of manu facturers of medicinal products, of active substances or of excipients, and any laboratories employed by the holder of the manufacturing authorisation to carry out checks pursuant to Article 20;
(b) take samples including with a view to independent tests being carried out by an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory designated for that purpose by a Member State;
(c) examine any documents relating to the object of the inspection, subject to the provisions in force in the Member States on 21 May 1975 placing restrictions on these powers with regard to the description of the manufacturing method;
(d) inspect the premises, records, documents and pharmacovigilance system master file of the marketing authorisation holder or any firms employed by the marketing authorisation holder to perform the activities described in Title IX.
1h. Inspections shall be carried out in accordance with the guidelines referred to in Article 111a.
▼B 2. Member States shall take all appropriate steps to ensure that the manufacturing processes used in the manufacture of immunological products are properly validated and attain batch-to-batch consistency.
▼M11 3. After every inspection as referred to in paragraph 1, the competent authority shall report on whether the inspected entity complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice and good distribution practices referred to in Articles 47 and 84, as applicable, or on whether the marketing authorisation holder complies with the requirements laid down in Title IX.
The competent authority which carried out the inspection shall communicate the content of those reports to the inspected entity.
Before adopting the report, the competent authority shall give the inspected entity concerned the opportunity to submit comments.
4. Without prejudice to any arrangements which may have been concluded between the Union and third countries, a Member State, the Commission or the Agency may require a manufacturer established in a third country to submit to an inspection as referred to in this Article.
5. Within 90 days of an inspection as referred to in paragraph 1, a certificate of good manufacturing practice or good distribution practices shall, when applicable, be issued to the inspected entity if the outcome of the inspection shows that it complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice or good distribution practices as provided for by Union legislation.
If inspections are performed as part of the certification procedure for the monographs of the European Pharmacopoeia, a certificate shall be drawn up.
▼M11
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6. Member States shall enter the certificates of good manufacturing practice and good distribution practices which they issue in a Union database managed by the Agency on behalf of the Union. Pursuant to Article 52a(7), Member States shall also enter information in that database regarding the registration of importers, manufacturers and distributors of active substances. The database shall be publicly accessible.
▼M10 7. If the outcome of the inspection as referred to in points (a), (b) and (c) of ►M11 paragraph 1g ◄ or the outcome of an inspection of a distributor of medicinal products or active substances or a manu facturer of excipients ►M11 __________ ◄ is that the inspected entity does not comply with the legal requirements and/or the principles and guidelines of good manufacturing practice or good distribution practices as provided for by Union law, the information shall be entered in the Union database as provided for in paragraph 6.
8. If the outcome of the inspection referred to in ►M11 point (d) of paragraph 1g ◄ is that the marketing authorisation holder does not comply with the pharmacovigilance system as described in the phar macovigilance system master file and with Title IX, the competent authority of the Member State concerned shall bring the deficiencies to the attention of the marketing authorisation holder and give him the opportunity to submit comments.
In such case the Member State concerned shall inform the other Member States, the Agency and the Commission.
Where appropriate, the Member State concerned shall take the necessary measures to ensure that a marketing authorisation holder is subject to effective, proportionate and dissuasive penalties.
▼M11
Article 111a
The Commission shall adopt detailed guidelines laying down the prin ciples applicable to inspections referred to in Article 111.
Member States shall, in cooperation with the Agency, establish the form and content of the authorisation referred to in Articles 40(1) and 77(1), of the reports referred to in Article 111(3), of the certificates of good manufacturing practice and of the certificates of good distribution practices referred to in Article 111(5).
Article 111b
1. At the request of a third country, the Commission shall assess whether that country’s regulatory framework applicable to active substances exported to the Union and the respective control and enforcement activities ensure a level of protection of public health equivalent to that of the Union. If the assessment confirms such equiv alence, the Commission shall adopt a decision to include the third
▼M11
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country in a list. The assessment shall take the form of a review of relevant documentation and, unless arrangements as referred to in Article 51(2) of this Directive are in place that cover this area of activity, that assessment shall include an on-site review of the third country’s regulatory system and, if necessary, an observed inspection of one or more of the third country’s manufacturing sites for active substances. In the assessment particular account shall be taken of:
(a) the country’s rules for good manufacturing practice;
(b) the regularity of inspections to verify compliance with good manu facturing practice;
(c) the effectiveness of enforcement of good manufacturing practice;
(d) the regularity and rapidity of information provided by the third country relating to non-compliant producers of active substances.
2. The Commission shall adopt the necessary implementing acts to apply the requirements set out in points (a) to (d) of paragraph 1 of this Article. Those implementing acts shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).
3. The Commission shall verify regularly whether the conditions laid down in paragraph 1 are fulfilled. The first verification shall take place no later than 3 years after the country has been included in the list referred to in paragraph 1.
4. The Commission shall perform the assessment and verification referred to in paragraphs 1 and 3 in cooperation with the Agency and the competent authorities of the Member States.
▼B
Article 112
Member States shall take all appropriate measures to ensure that the holder of the marketing authorization for a medicinal product and, where appropriate, the holder of the manufacturing authorization, furnish proof of the controls carried out on the medicinal product and/or the ingredients and of the controls carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, in accordance with the methods laid down in Article 8(3)(h).
Article 113
For the purpose of implementing Article 112, Member States may require manufacturers of immunological products to submit to a competent authority copies of all the control reports signed by the qualified person in accordance with Article 51.
Article 114
1. Where it considers it necessary in the interests of public health, a Member State may require the holder of an authorization for marketing:
— live vaccines,
— immunological medicinal products used in the primary immunization of infants or of other groups at risk,
▼M11
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— immunological medicinal products used in public health immunization programmes,
— new immunological medicinal products or immunological medicinal products manufactured using new or altered kinds of technology or new for a particular manufacturer, during a transitional period normally specified in the marketing authorization,
to submit samples from each batch of the bulk and/or the medicinal product for examination ►M4 by an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designated for that purpose ◄ before release on to the market unless, in the case of a batch manufactured in another Member State, the competent authority of that Member State has previously examined the batch in question and declared it to be in conformity with the approved specifications. Member States shall ensure that any such examination is completed within 60 days of the receipt of the samples.
2. Where, in the interests of public health, the laws of a Member State so provide, the competent authorities may require the marketing authorization holder for medicinal products derived from human blood or human plasma to submit samples from each batch of the bulk and/or the medicinal product for testing ►M4 by an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designated for that purpose ◄ before being released into free circulation, unless the competent authorities of another Member State have previously examined the batch in question and declared it to be in conformity with the approved specifications. Member States shall ensure that any such examination is completed within 60 days of the receipt of the samples.
Article 115
Member States shall take all necessary measures to ensure that the manufacturing and purifying processes used in the preparation of medicinal products derived from human blood or human plasma are properly validated, attain batch-to-batch consistency and guarantee, insofar as the state of technology permits, the absence of specific viral contamination. To this end manufacturers shall notify the competent authorities of the method used to reduce or eliminate pathogenic viruses liable to be transmitted by medicinal products derived from human blood or human plasma. The competent authority may submit samples of the bulk and/or the medicinal product for testing by a State laboratory or a laboratory designated for that purpose, either during the examination of the application pursuant to Article 19, or after a marketing authorization has been granted.
▼M10
Article 116
The competent authorities shall suspend, revoke or vary a marketing authorisation if the view is taken that the medicinal product is harmful or that it lacks therapeutic efficacy, or that the risk-benefit balance is not favourable, or that its qualitative and quantitative composition is not as declared. Therapeutic efficacy shall be considered to be lacking when it is concluded that therapeutic results cannot be obtained from the medicinal product.
▼B
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►C2 A marketing authorisation may also be suspended, revoked or varied where the particulars supporting the application as provided for in Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c or 11 ◄ are incorrect or have not been amended in accordance with Article 23, or where any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a have not been fulfilled or where the controls referred to in Article 112 have not been carried out.
▼M11 The second paragraph of this Article also applies in cases where the manufacture of the medicinal product is not carried out in compliance with the particulars provided pursuant to point (d) of Article 8(3), or where controls are not carried out in compliance with the control methods described pursuant to point (h) of Article 8(3).
▼B
Article 117
▼M4 1. Without prejudice to the measures provided for in Article 116, Member States shall take all appropriate steps to ensure that the supply of the medicinal product is prohibited and the medicinal product withdrawn from the market, if the view is taken that:
▼M10 (a) the medicinal product is harmful; or
▼M4 (b) it lacks therapeutic efficacy; or
▼M10 (c) the risk-benefit balance is not favourable; or
▼M4 (d) its qualitative and quantitative composition is not as declared; or
(e) the controls on the medicinal product and/or on the ingredients and the controls at an intermediate stage of the manufacturing process have not been carried out or if some other requirement or obligation relating to the grant of the manufacturing authorisation has not been fulfilled.
▼B 2. The competent authority may limit the prohibition to supply the product, or its withdrawal from the market, to those batches which are the subject of dispute.
▼M10 3. The competent authority may, for a medicinal product for which the supply has been prohibited or which has been withdrawn from the market in accordance with paragraphs 1 and 2, in exceptional circum stances during a transitional period allow the supply of the medicinal product to patients who are already being treated with the medicinal product.
▼M11
Article 117a
1. Member States shall have a system in place which aims at preventing medicinal products that are suspected to present a danger to health from reaching the patient.
▼M10
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2. The system referred to in paragraph 1 shall cover the receipt and handling of notifications of suspected falsified medicinal products as well as of suspected quality defects of medicinal products. The system shall also cover recalls of medicinal products by marketing authorisation holders or withdrawals of medicinal products from the market ordered by national competent authorities from all relevant actors in the supply chain both during and outside normal working hours. The system shall also make it possible to recall, where necessary with the assistance of health professionals, medicinal products from patients who received such products.
3. If the medicinal product in question is suspected of presenting a serious risk to public health, the competent authority of the Member State in which that product was first identified shall, without any delay, transmit a rapid alert notification to all Member States and all actors in the supply chain in that Member State. In the event of such medicinal products being deemed to have reached patients, urgent public announcements shall be issued within 24 hours in order to recall those medicinal products from the patients. Those announcements shall contain sufficient information on the suspected quality defect or falsification and the risks involved.
4. Member States shall by 22 July 2013 notify the Commission of the details of their respective national systems referred to in this Article.
▼B
Article 118
1. The competent authority shall suspend or revoke the marketing authorization for a category of preparations or all preparations where any one of the requirements laid down in Article 41 is no longer met.
2. In addition to the measures specified in Article 117, the competent authority may suspend manufacture or imports of medicinal products coming from third countries, or suspend or revoke the manufacturing authorization for a category of preparations or all preparations where Articles 42, 46, 51 and 112 are not complied with.
▼M11
Article 118a
1. The Member States shall lay down the rules on penalties applicable to infringements of the national provisions adopted pursuant to this Directive and shall take all necessary measures to ensure that those penalties are implemented. The penalties must be effective, proportionate and dissuasive.
Those penalties shall not be inferior to those applicable to infringements of national law of similar nature and importance.
2. The rules referred to in paragraph 1 shall address, inter alia, the following:
(a) the manufacturing, distribution, brokering, import and export of falsified medicinal products, as well as the sale of falsified medicinal products at a distance to the public by means of information society services;
▼M11
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(b) non-compliance with the provisions laid down in this Directive on manufacturing, distribution, import and export of active substances;
(c) non-compliance with the provisions laid down in this Directive on the use of excipients.
Where relevant, the penalties shall take into account the risk to public health presented by the falsification of medicinal products.
3. The Member States shall notify the national provisions adopted pursuant to this Article to the Commission by 2 January 2013 and shall notify any subsequent amendment of those provisions without delay.
By 2 January 2018, the Commission shall submit a report to the European Parliament and to the Council giving an overview of the transposition measures of Member States as regards this Article, together with an evaluation of the effectiveness of those measures.
Article 118b
Member States shall organise meetings involving patients ‘and consumers’ organisations and, as necessary, Member States’ enforcement officers, in order to communicate public information about the actions undertaken in the area of prevention and enforcement to combat the falsification of medicinal products.
Article 118c
Member States, in applying this Directive, shall take the necessary measures to ensure cooperation between competent authorities for medicinal products and customs authorities.
▼M4
Article 119
The provisions of this Title shall apply to homeopathic medicinal products.
▼B
TITLE XII
STANDING COMMITTEE
▼M7
Article 120
The Commission shall adopt any changes which are necessary in order to adapt Annex I to take account of scientific and technical progress. Those measures, designed to amend non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a).
▼M4
Article 121
1. The Commission shall be assisted by the Standing Committee on Medicinal Products for Human Use, hereinafter called ‘the Standing Committee’, in the task of adapting to technical progress the directives on the removal of technical barriers to trade in the medicinal products sector.
▼M11
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2. Where reference is made to this paragraph, Articles 5 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof.
The period laid down in Article 5(6) of Decision 1999/468/EC shall be set at three months.
▼M7 2a. Where reference is made to this paragraph, Article 5a(1) to (4) and Article 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof.
▼M4 3. Where reference is made to this paragraph, Articles 4 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof.
The period laid down in Article 4(3) of Decision 1999/468/EC shall be set at one month.
▼M7 4. The rules of procedure of the Standing Committee shall be made public.
▼M10
Article 121a
1. The power to adopt the delegated acts referred to in ►M11 Articles 22b, 47, 52b and 54a ◄ shall be conferred on the Commission for a period of 5 years from 20 January 2011. The Commission shall draw up a report in respect of the delegated powers not later than 6 months before the end of the 5 year period. The delegation of powers shall be automatically extended for periods of an identical duration, unless the European Parliament or the Council revokes it in accordance with Article 121b.
2. As soon as it adopts a delegated act, the Commission shall notify it simultaneously to the European Parliament and to the Council.
3. The power to adopt delegated acts is conferred on the Commission subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c.
Article 121b
1. The delegation of powers referred to in ►M11 Articles 22b, 47, 52b and 54a ◄ may be revoked at any time by the European Parliament or by the Council.
2. The institution which has commenced an internal procedure for deciding whether to revoke the delegation of powers shall endeavour to inform the other institution and the Commission within a reasonable time before the final decision is taken, indicating the delegated powers which could be subject to revocation and possible reasons for a revocation.
3. The decision of revocation shall put an end to the delegation of the powers specified in that decision. It shall take effect immediately or at a later date specified therein. It shall not affect the validity of the delegated acts already in force. It shall be published in the Official Journal of the European Union.
▼M4
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Article 121c
1. The European Parliament or the Council may object to a delegated act within a period of 2 months from the date of notification.
At the initiative of the European Parliament or the Council that period shall be extended by 2 months.
2. If, on expiry of the period referred to in paragraph 1, neither the European Parliament nor the Council has objected to the delegated act, it shall be published in the Official Journal of the European Union and shall enter into force on the date stated therein.
The delegated act may be published in the Official Journal of the European Union and enter into force before the expiry of that period if the European Parliament and the Council have both informed the Commission of their intention not to raise objections.
3. If either the European Parliament or the Council objects to the delegated act within the period referred to in paragraph 1, it shall not enter into force. The institution which objects shall state the reasons for objecting to the delegated act.
▼B
TITLE XIII
GENERAL PROVISIONS
▼M4
Article 122
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the competent authorities concerned communicate to each other such information as is appropriate to guarantee that the requirements placed on the authorisations referred to in Articles 40 and 77, on the certificates referred to in Article 111(5) or on the marketing authorisations are fulfilled.
▼M10 2. Upon reasoned request, Member States shall send electronically the reports referred to in Article 111(3) to the competent authorities of another Member State or to the Agency.
▼M4 3. The conclusions reached in accordance with Article 111(1) shall be valid throughout the Community.
However, in exceptional cases, if a Member State is unable, for reasons relating to public health, to accept the conclusions reached following an inspection under Article 111(1), that Member State shall forthwith inform the Commission and the Agency. The Agency shall inform the Member States concerned.
When the Commission is informed of these divergences of opinion, it may, after consulting the Member States concerned, ask the inspector who performed the original inspection to perform a new inspection; the inspector may be accompanied by two other inspectors from Member States which are not parties to the disagreement.
▼M10
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Article 123
1. Each Member State shall take all the appropriate measures to ensure that decisions authorizing marketing, refusing or revoking a marketing authorization, cancelling a decision refusing or revoking a marketing authorization, prohibiting supply, or withdrawing a product from the market, together with the reasons on which such decisions are based, are brought to the attention of the Agency forthwith.
▼M12 2. The marketing authorisation holder shall be obliged to notify the Member States concerned forthwith of any action taken by the holder to suspend the marketing of a medicinal product, to withdraw a medicinal product from the market, to request the withdrawal of a marketing authorisation or not to apply for the renewal of a marketing authori sation, together with the reasons for such action. The marketing auth orisation holder shall in particular declare if such action is based on any of the grounds set out in Article 116 or Article 117(1).
2a. The marketing authorisation holder shall also make the notifi cation pursuant to paragraph 2 of this Article in cases where the action is taken in a third country and where such action is based on any of the grounds set out in Article 116 or Article 117(1).
2b. The marketing authorisation holder shall furthermore notify the Agency where the action referred to in paragraph 2 or 2a of this Article is based on any of the grounds referred to in Article 116 or Article 117(1).
2c. The Agency shall forward notifications received in accordance with paragraph 2b to all Member States without undue delay.
▼B 3. Member States shall ensure that appropriate information about action taken pursuant to paragraphs 1 and 2 which may affect the protection of public health in third countries is forthwith brought to the attention of the World Health Organization, with a copy to the Agency.
▼M12 4. Each year, the Agency shall make public a list of the medicinal products for which marketing authorisations have been refused, revoked or suspended in the Union, whose supply has been prohibited or which have been withdrawn from the market, including the reasons for such action.
▼B
Article 124
Member States shall communicate to each other all the information necessary to guarantee the quality and safety of homeopathic medicinal products manufactured and marketed within the Community, and in particular the information referred to in Articles 122 and 123.
Article 125
Every decision referred to in this Directive which is taken by the competent authority of a Member State shall state in detail the reasons on which it is based.
▼B
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Such decision shall be notified to the party concerned, together with information as to the redress available to him under the laws in force and of the time-limit allowed for access to such redress.
▼M4 Decisions to grant or revoke a marketing authorisation shall be made publicly available.
▼B
Article 126
An authorization to market a medicinal product shall not be refused, suspended or revoked except on the grounds set out in this Directive.
No decision concerning suspension of manufacture or of importation of medicinal products coming from third countries, prohibition of supply or withdrawal from the market of a medicinal product may be taken except on the grounds set out in Articles 117 and 118.
▼M4
Article 126a
1. In the absence of a marketing authorisation or of a pending appli cation for a medicinal product authorised in another Member State in accordance with this Directive, a Member State may for justified public health reasons authorise the placing on the market of the said medicinal product.
▼M10 2. When a Member State avails itself of this possibility, it shall adopt the necessary measures in order to ensure that the requirements of this Directive are complied with, in particular those referred to in Titles V, VI, VIII, IX and XI. Member States may decide that Article 63(1) and (2) shall not apply to medicinal products authorised under paragraph 1.
3. Before granting such a marketing authorisation, a Member State:
(a) shall notify the marketing authorisation holder, in the Member State in which the medicinal product concerned is authorised, of the proposal to grant a marketing authorisation under this Article in respect of the medicinal product concerned.
(b) may request the competent authority in that Member State to submit copies of the assessment report referred to in Article 21(4) and of the marketing authorisation in force in respect of the medicinal product concerned. If so requested, the competent authority in that Member State shall supply, within 30 days of receipt of the request, a copy of the assessment report and the marketing authorisation in respect of the medicinal product concerned.
▼M4 4. The Commission shall set up a publicly accessible register of medicinal products authorised under paragraph 1. Member States shall notify the Commission if any medicinal product is authorised, or ceases to be authorised, under paragraph 1, including the name or corporate name and permanent address of the authorisation holder. The Commission shall amend the register of medicinal products accordingly and make this register available on their website.
▼B
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5. No later than 30 April 2008, the Commission shall present a report to the European Parliament and the Council concerning the application of this provision with a view to proposing any necessary amendments.
Article 126b
In order to guarantee independence and transparency, the Member States shall ensure that members of staff of the competent authority responsible for granting authorisations, rapporteurs and experts concerned with the authorisation and surveillance of medicinal products have no financial or other interests in the pharmaceutical industry which could affect their impartiality. These persons shall make an annual declaration of their financial interests.
In addition, the Member States shall ensure that the competent authority makes publicly accessible its rules of procedure and those of its committees, agendas for its meetings and records of its meetings, accompanied by decisions taken, details of votes and explanations of votes, including minority opinions.
▼B
Article 127
1. At the request of the manufacturer, the exporter or the authorities of an importing third country, Member States shall certify that a manu facturer of medicinal products is in possession of the manufacturing authorization. When issuing such certificates Member States shall comply with the following conditions:
(a) they shall have regard to the prevailing administrative arrangements of the World Health Organization;
(b) for medicinal products intended for export which are already auth orized on their territory, they shall supply the summary of the product characteristics as approved in accordance with Article 21.
2. When the manufacturer is not in possession of a marketing auth orization he shall provide the authorities responsible for establishing the certificate referred to in paragraph 1, with a declaration explaining why no marketing authorization is available.
▼M10
Article 127a
When a medicinal product is to be authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, and the Committee for Medicinal Products for Human Use in its opinion refers to recommended conditions or restrictions as provided for in points (c), (ca), (cb) or (cc) of Article 9(4) thereof, the Commission may adopt a decision addressed to the Member States, in accordance with Articles 33 and 34 of this Directive, for the implementation of those conditions or restrictions.
▼M4
Article 127b
Member States shall ensure that appropriate collection systems are in place for medicinal products that are unused or have expired.
▼M4
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TITLE XIV
FINAL PROVISIONS
Article 128
Directives 65/65/EEC, 75/318/EEC, 75/319/EEC, 89/342/EEC, 89/343/EEC, 89/381/EEC, 92/25/EEC, 92/26/EEC, 92/27/EEC, 92/28/EEC and 92/73/EEC, amended by the Directives referred to in Annex II, Part A, are repealed, without prejudice to the obligations of the Member States concerning the time-limits for implementation set out in Annex II, Part B.
References to the repealed Directives shall be construed as references to this Directive and shall be read in accordance with the correlation table in Annex III.
Article 129
This Directive shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Communities.
Article 130
This Directive is addressed to the Member States.
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ANNEX I
ANALYTICAL, PHARMACOTOXICOLOGICAL AND CLINICAL STANDARDS AND PROTOCOLS IN RESPECT OF THE TESTING OF MEDICINAL PRODUCTS
TABLE OF CONTENTS
Introduction and general principles Part I: Standardised marketing authorisation dossier requirements 1. Module 1: Administrative information 1.1. Table of contents 1.2. Application form 1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet 1.3.1. Summary of product characteristics 1.3.2. Labelling and package leaflet 1.3.3. Mock-ups and specimens 1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States 1.4. Information about the experts 1.5. Specific requirements for different types of applications 1.6. Environmental risk assessment 2. Module 2: Summaries 2.1. Overall table of contents 2.2. Introduction 2.3. Quality overall summary 2.4. Non-clinical overview 2.5. Clinical overview 2.6. Non-clinical summary 2.7. Clinical Summary 3. Module 3: Chemical, pharmaceutical and biological information for medicinal products containing chemical
and/or biological active substances 3.1. Format and presentation 3.2. Content: basic principles and requirements 3.2.1. Active substance(s) 3.2.1.1. General information and information related to the starting and raw materials 3.2.1.2. Manufacturing process of the active substance(s) 3.2.1.3. Characterisation of the active substance(s) 3.2.1.4. Control of active substance(s) 3.2.1.5. Reference standards or materials 3.2.1.6. Container and closure system of the active substance 3.2.1.7. Stability of the active substance(s) 3.2.2. Finished medicinal product 3.2.2.1. Description and composition of the finished medicinal product 3.2.2.2. Pharmaceutical development 3.2.2.3. Manufacturing process of the finished medicinal product 3.2.2.4. Control of excipients 3.2.2.5. Control of the finished medicinal product 3.2.2.6. Reference standards or materials 3.2.2.7. Container and closure of the finished medicinal product 3.2.2.8. Stability of the finished medicinal product 4. Module 4: Non-clinical reports 4.1. Format and Presentation 4.2. Content: basic principles and requirements 4.2.1. Pharmacology
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4.2.2. Pharmaco-kinetics
4.2.3. Toxicology
5. Module 5: Clinical study reports
5.1. Format and Presentation
5.2. Content: basic principles and requirements
5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies
5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials
5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies
5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies
5.2.5. Reports of efficacy and safety studies
5.2.5.1. Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication
5.2.5.2. Study reports of uncontrolled clinical studies reports of analyses of data from more than one study and other clinical study reports
5.2.6. Reports of post-marketing experience
5.2.7. Case reports forms and individual patient listings
Part II: Specific marketing authorisation dossiers and requirements
1. Well-established medicinal use
2. Essentially similar medicinal products
3. Additional data required in specific situations
4. Similar biological medicinal products
5. Fixed combination medicinal products
6. Documentation for applications in exceptional circumstances
7. Mixed marketing authorisation applications
Part III: Particular medicinal products
1. Biological medicinal products
1.1. Plasma-derived medicinal product
1.2. Vaccines
2. Radio-pharmaceuticals and precursors
2.1. Radio-pharmaceuticals
2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes
3. Homeopathic medicinal products
4. Herbal medicinal products
5. Orphan Medicinal Products
Part IV: Advanced therapy medicinal products
1. Introduction
2. Definitions
2.1. Gene therapy medicinal product
2.2. Somatic cell therapy medicinal product
3. Specific requirements regarding Module 3
3.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products
3.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products
3.2.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials
3.2.1.1. Gene therapy medicinal product containing recombinant nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es)
3.2.1.2. Gene therapy medicinal product containing genetically modified cells
3.2.1.3.
3.2.1.4.
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3.2.1.5. 3.2.2. Specific requirements 3.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products 3.3.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials 3.3.2. Specific requirements 3.3.2.1. Starting materials 3.3.2.2. Manufacturing process 3.3.2.3. Characterisation and control strategy 3.3.2.4. Excipients 3.3.2.5. Developmental studies 3.3.2.6. Reference materials 3.4. Specific requirements for advanced therapy medicinal products containing devices 3.4.1. Advanced therapy medicinal product containing devices as referred to in Article 7 of Regulation (EC)
No 1394/2007 3.4.2. Combined advanced therapy medicinal products as defined in Article 2(1)(d) of Regulation (EC)
No 1394/2007 4. Specific requirements regarding module 4 4.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products 4.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products 4.2.1. Pharmacology 4.2.2. Pharmacokinetics 4.2.3. Toxicology 4.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products 4.3.1. Pharmacology 4.3.2. Pharmacokinetics 4.3.3. Toxicology 5. Specific requirements regarding module 5 5.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products 5.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products 5.2.1. Human pharmacokinetic studies 5.2.2. Human pharmacodynamic studies 5.2.3. Safety studies 5.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products 5.3.1. Somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined
active biomolecule(s) 5.3.2. Biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product
components 5.3.3. Safety studies 5.4. Specific requirements for tissue engineered products 5.4.1. Pharmacokinetic studies 5.4.2. Pharmacodynamic studies 5.4.3. Safety studies
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Introduction and general principles
(1) The particulars and documents accompanying an application for marketing authorisation pursuant to Articles 8 and 10 (1) shall be presented in accordance with the requirements set out in this Annex and shall follow the guidance published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).
(2) The particulars and documents shall be presented as five modules: Module 1 provides European Community specific administrative data; Module 2 provides quality, non-clinical and clinical summaries, Module 3 provides chemical, pharmaceutical and biological information, Module 4 provides non-clinical reports and Module 5 provides clinical study reports. This presentation implements a common format for all ICH (1) regions (European Community, United States of America, Japan). These five Modules shall be presented in strict accordance with the format, content and numbering system delineated in details in Volume 2 B of the Notice to Applicants referred to above.
(3) The European Community-CTD-presentation is applicable for all types of marketing authorisation applications irrespective of the procedure to be applied (i.e. centralised, mutual recognition or national) and of whether they are based on a full or abridged application. It is also applicable for all types of products including new chemical entities (NCE), radio-pharmaceuticals, plasma derivatives, vaccines, herbal medicinal products, etc.
(4) In assembling the dossier for application for marketing authorisation, applicants shall also take into account the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use as adopted by the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) and published by the European Medicine Evaluation Agency (EMEA) and the other pharmaceutical Community guidelines published by the Commission in the different volumes of The rules governing medicinal products in the European Community.
(5) With respect to the quality part (chemical, pharmaceutical and biological) of the dossier, all monographs including general mono graphs and general chapters of the European Pharmacopoeia are appli cable.
(6) The manufacturing process shall comply with the requirements of Commission Directive 91/356/EEC laying down the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice (GMP) for medicinal products for human use (2) and with the principles and guidelines on GMP, published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 4.
(7) All information, which is relevant to the evaluation of the medicinal product concerned, shall be included in the application, whether favourable or unfavourable to the product. In particular, all relevant details shall be given of any incomplete or abandoned pharmaco-toxicological or clinical test or trial relating to the medicinal product and/or completed trials concerning therapeutic indi cations not covered by the application.
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(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
(2) OJ L 193, 17.7.1991, p. 30.
(8) All clinical trials, conducted within the European Community, must comply with the requirements of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (1). To be taken into account during the assessment of an application, clinical trials, conducted outside the European Community, which relate to medicinal products intended to be used in the European Community, shall be designed, implemented and reported on what good clinical practice and ethical principles are concerned, on the basis of principles, which are equivalent to the provisions of Directive 2001/20/EC. They shall be carried out in accordance with the ethical principles that are reflected, for example, in the Declaration of Helsinki.
(9) Non-clinical (pharmaco-toxicological) studies shall be carried out in conformity with the provisions related to Good Laboratory Practice laid down in Council Directives 87/18/EEC on the harmonisation of regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their application for tests in chemical substances (2) and 88/320/EEC on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP) (3).
(10) Member States shall also ensure that all tests on animals are conducted in accordance with Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulation and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals for experimental and other scientific purposes.
(11) In order to monitor the benefit/risk assessment, any new information not in the original application and all pharmaco-vigilance information shall be submitted to the competent authority. After marketing auth orisation has been granted, any change to the data in the dossier shall be submitted to the competent authorities in accordance with the requirements of Commission Regulations (EC) No 1084/2003 (4) and (EC) No 1085/2003 (5) of the Commission or, if relevant, in accordance with national provisions, as well as the requirements in Volume 9 of Commission publication The rules governing medicinal products in the European Community.
This Annex is divided in four different parts:
— Part I describes the application format, the summary of product characteristics, the labelling, the leaflet and presentation requirements for standard applications (Modules 1 to 5).
— Part II provides derogation for ‘Specific applications’, i.e. well-established medicinal use, essentially similar products, fixed combinations, similar biological products, exceptional circum stances and mixed applications (part bibliographic and part own studies).
— Part III deals with ‘Particular application requirements’ for biological medicinal products (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radio-pharmaceuticals, homeopathic medicinal products, herbal medicinal products and orphan medicinal products.
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(1) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34. (2) OJ L 15, 17.1.1987, p. 29. (3) OJ L 145, 11.6.1988, p. 35. (4) See p. 1 of this Official Journal. (5) See p. 24 of this Official Journal.
— Part IV deals with ‘Advanced therapy medicinal products’ and concerns specific requirements for gene therapy medicinal products (using human autologous or allogeneic system, or xenogeneic system) and cell therapy medicinal products both of human or animal origin and xenogeneic transplantation medicinal products.
PART I
STANDARDISED MARKETING AUTHORISATION DOSSIER REQUIREMENTS
1. MODULE 1: ADMINISTRATIVE INFORMATION
1.1. Table of contents
A comprehensive table of contents of Modules 1 to 5 of the dossier submitted for marketing authorisation application shall be presented.
1.2. Application form
The medicinal product, which is the subject of the application, shall be identified by name and name of the active substance(s), together with the pharmaceutical form, the route of administration, the strength and the final presentation, including packaging.
The name and address of the applicant shall be given, together with the name and address of the manufacturers and the sites involved in the different stages of the manufacture (including the manufacturer of the finished product and the manufacturer(s) of the active substance(s)), and where relevant the name and address of the importer.
The applicant shall identify the type of application and indicate what samples, if any, are also provided.
Annexed to the administrative data shall be copies of the manufacturing authorisation as defined in Article 40, together with a list of countries in which authorisation has been granted, copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Article 11 as approved by Member States and a list of countries in which an application has been submitted.
As outlined in the application form, the applicants shall provide, inter alia, details of the medicinal product subject of the application, the legal basis of the application, the proposed marketing authorisation holder and manufacture(s), information on orphan medicinal product status, scientific advice and paediatric development program.
1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet
1.3.1. Summary of product characteristics
The applicant shall propose a summary of the product characteristics, in accordance with Article 11.
1.3.2. Labelling and package leaflet
A proposed labelling text for immediate and outer packaging as well as for the package leaflet shall be provided. These shall be in accordance with all mandatory items listed in Title V on the labelling of medicinal products for human use (Article 63) and on package leaflet (Article 59).
1.3.3. Mock-ups and specimens
The applicant shall provide specimen and/or mock-ups of the immediate and outer packaging, labels and package leaflets for the medicinal product concerned.
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1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States
Annexed to the administrative data of the application form shall be copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Articles 11 and 21 as approved by Member States, where applicable and a list of countries in which an application has been submitted.
1.4. Information about the experts
In accordance with Article 12 (2) experts must provide detailed reports of their observations on the documents and particulars which constitute the marketing authorisation dossier and in particular on Modules 3, 4 and 5 (chemical, pharmaceutical and biological documentation, non-clinical documentation and clinical documentation, respectively). The experts are required to address the critical points related to the quality of the medicinal product and of the investigations carried out on animals and human beings and bring out all the data relevant for evaluation.
These requirements shall be met by providing a quality overall summary, a non-clinical overview (data from studies carried out in animals) and a clinical overview that shall be located in Module 2 of the marketing authorisation application dossier. A declaration signed by the experts together with brief information on their educational back ground, training and occupational experience shall be presented in Module 1. The experts shall have suitable technical or professional qualifications. The professional relationship of the expert to the applicant shall be declared.
1.5. Specific requirements for different types of applications
Specific requirements for different types of applications are addressed in Part II of the present Annex.
1.6. Environmental risk assessment
Where applicable, applications for marketing authorisations shall include a risk assessment overview evaluating possible risks to the environment due to the use and/or disposal of the medicinal product and make proposals for appropriate labelling provisions. Environmental risk connected with the release of medicinal products containing or consisting of GMOs (Genetically Modified Organisms) within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC (1) shall be addressed.
Information pertaining to the environmental risk shall appear as an appendix to Module 1.
The information shall be presented in accordance with the provisions of Directive 2001/18/EC, taking into account any guidance documents published by the Commission in connection with the implementation of the said Directive.
The information shall consist of:
— an introduction;
— a copy of any written consent or consents to the deliberate release into the environment of the GMO(s) for research and development purposes according to Part B of Directive 2001/18/EC;
— the information requested in Annexes II to IV of the Directive 2001/18/EC, including detection and identification methods as well as unique code of the GMO, plus any additional information on the GMO or the product of relevance to evaluating the environ mental risk;
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(1) OJ L 106, 17.4.2001, p. 1.
— an environment risk assessment (ERA) report prepared on basis of the information specified in Annexes III and IV of Directive 2001/18/EC and in accordance with Annex II of Directive 2001/18/EC;
— taking into account the above information and the ERA, a conclusion which proposes an appropriate risk management strategy which includes, as relevant to the GMO and product in question, a post-market monitoring plan and the identification of any special particulars which need to appear in the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet;
— appropriate measures in order to inform the public.
A dated signature of the author, information on the author's educational, training and occupational experience, and a statement of the author's relationship with the applicant, shall be included.
2. MODULE 2: SUMMARIES
This Module aims to summarise the chemical, pharmaceutical and biological data, the non-clinical data and the clinical data presented in Modules 3, 4 and 5 of the dossier for marketing authorisation, and to provide the reports/overviews described in Article 12 of this Directive.
Critical points shall be addressed and analysed. Factual summaries including tabular formats shall be provided. Those reports shall provide cross-references to tabular formats or to the information contained in the main documentation presented in Module 3 (chemical, pharmaceutical and biological documentation), Module 4 (non-clinical documentation) and Module 5 (clinical documentation).
Information contained in Module 2 shall be presented in accordance with the format, content and numbering system delineated in the Volume 2 of the Notice to Applicants. The overviews and summaries shall comply with the basic principles and requirements as laid down herewith:
2.1. Overall table of contents
Module 2 shall contain a table of contents for the scientific documen tation submitted in Modules 2 to 5.
2.2. Introduction
Information on the pharmacological class, mode of action and proposed clinical use of the medicinal product for which a marketing authori sation is requested shall be supplied.
2.3. Quality overall summary
A review of the information related to the chemical, pharmaceutical and biological data shall be provided in a quality overall summary.
Key critical parameters and issues related to quality aspects shall be emphasised as well as justification in cases where the relevant guidelines are not followed. This document shall follow the scope and outline of the corresponding detailed data presented in Module 3.
2.4. Non-clinical overview
An integrated and critical assessment of the non-clinical evaluation of the medicinal product in animals/in vitro shall be required. Discussion and justification of the testing strategy and of deviation from the relevant guidelines shall be included.
Except for biological medicinal products, an assessment of the impurities and degradation products shall be included along with their potential pharmacological and toxicological effects. The impli cations of any differences in the chirality, chemical form, and impurity profile between the compound used in the non-clinical studies and the product to be marketed shall be discussed.
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For biological medicinal products, comparability of material used in non-clinical studies, clinical studies, and the medicinal product for marketing shall be assessed.
Any novel excipient shall be the subject of a specific safety assessment.
The characteristics of the medicinal product, as demonstrated by the non-clinical studies shall be defined and the implications of the findings for the safety of the medicinal product for the intended clinical use in human shall be discussed.
2.5. Clinical overview
The clinical overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data included in the clinical summary and Module 5. The approach to the clinical development of the medicinal product, including critical study design, decisions related to and performance of the studies shall be provided.
A brief overview of the clinical findings, including important limi tations as well as an evaluation of benefits and risks based on the conclusions of the clinical studies shall be provided. An interpretation of the way the efficacy and safety findings support the proposed dose and target indications and an evaluation of how the summary of product characteristics and other approaches will optimise the benefits and manage the risks is required.
Efficacy or safety issues encountered in development and unresolved issues shall be explained.
2.6. Non-clinical summary
The results of pharmacology, pharmaco-kinetics and toxicology studies carried out in animals/in vitro shall be provided as factual written and tabulated summaries which shall be presented in the following order:
— Introduction
— Pharmacology Written Summary
— Pharmacology Tabulated Summary
— Pharmaco-kinetics Written Summary
— Pharmaco-kinetics Tabulated Summary
— Toxicology Written Summary
— Toxicology Tabulated Summary.
2.7. Clinical Summary
A detailed, factual summary of the clinical information on the medicinal product included in Module 5 shall be provided. This shall include the results of all bio-pharmaceutics studies, of clinical phar macology studies, and of clinical efficacy and safety studies. A synopsis of the individual studies is required.
Summarised clinical information shall be presented in the following order:
— Summary of Bio-pharmaceutics and Associated Analytical Methods
— Summary of Clinical Pharmacology Studies
— Summary of Clinical Efficacy
— Summary of Clinical Safety
— Synopses of Individual Studies
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3. MODULE 3: CHEMICAL, PHARMACEUTICAL AND BIOLOGICAL INFORMATION FOR MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING CHEMICAL AND/OR BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES
3.1. Format and presentation
The general outline of Module 3 is as follows:
— Table of contents
— Body of data
— Active substance
G e n e r a l I n f o r m a t i o n
— Nomenclature
— Structure
— General Properties
M a n u f a c t u r e
— Manufacturer(s)
— Description of Manufacturing Process and Process Controls
— Control of Materials
— Controls of Critical Steps and Intermediates
— Process Validation and/or Evaluation
— Manufacturing Process Development
C h a r a c t e r i s a t i o n
— Elucidation of Structure and other Characteristics
— Impurities
C o n t r o l o f A c t i v e S u b s t a n c e
— Specification
— Analytical Procedures
— Validation of Analytical Procedures
— Batch Analyses
— Justification of Specification
R e f e r e n c e S t a n d a r d s o r M a t e r i a l s
C o n t a i n e r C l o s u r e S y s t e m
S t a b i l i t y
— Stability Summary and Conclusions
— Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
— Stability Data
— Finished Medicinal Product
D e s c r i p t i o n a n d C o m p o s i t i o n o f t h e M e d i c i n a l P r o d u c t
P h a r m a c e u t i c a l D e v e l o p m e n t
— Components of the Medicinal Product
— Active Substance
— Excipients
— Medicinal Product
— Formulation Development
— Overages
— Physicochemical and Biological Properties
— Manufacturing Process Development
— Container Closure System
— Microbiological Attributes
— Compatibility
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M a n u f a c t u r e
— Manufacturer(s)
— Batch Formula
— Description of Manufacturing Process and Process Controls
— Controls of Critical Steps and Intermediates
— Process Validation and/or Evaluation
C o n t r o l o f E x c i p i e n t s
— Specifications
— Analytical Procedures
— Validation of Analytical Procedures
— Justification of Specifications
— Excipients of Human or Animal Origin
— Novel Excipients
C o n t r o l o f F i n i s h e d M e d i c i n a l P r o d u c t
— Specification(s)
— Analytical Procedures
— Validation of Analytical Procedures
— Batch Analyses
— Characterisation of Impurities
— Justification of Specification(s)
R e f e r e n c e S t a n d a r d s o r M a t e r i a l s
C o n t a i n e r C l o s u r e S y s t e m
S t a b i l i t y
— Stability Summary and Conclusion
— Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
— Stability Data
— Appendices
— Facilities and Equipment (Biological Medicinal Products only)
— Adventitious Agents Safety Evaluation
— Excipients
— European Community Additional Information
— Process Validation Scheme for the Medicinal Product
— Medical Device
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— Certificate(s) of Suitability
— Medicinal products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin (TSE procedure)
— Literature References
3.2. Content: basic principles and requirements
(1) The chemical, pharmaceutical and biological data that shall be provided shall include for the active substance(s) and for the finished medicinal product all of relevant information on: the development, the manufacturing process, the characterisation and properties, the quality control operations and requirements, the stability as well as a description of the composition and presen tation of the finished medicinal product.
(2) Two main sets of information shall be provided, dealing with the active substance(s) and with the finished medicinal product, respectively.
(3) This Module shall in addition supply detailed information on the starting and raw materials used during the manufacturing oper ations of the active substance(s) and on the excipients incor porated in the formulation of the finished medicinal product.
(4) All the procedures and methods used for manufacturing and controlling the active substance and the finished medicinal product shall be described in sufficient details to enable them to be repeated in control tests, carried out at the request of the competent authority. All test procedures shall correspond to the state of scientific progress at the time and shall be validated. Results of the validation studies shall be provided. In the case of test procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).
(5) The monographs of the European Pharmacopoeia shall be applicable to all substances, preparations and pharmaceutical forms appearing in it. In respect of other substances, each Member State may require observance of its own national phar macopoeia.
However, where a material in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State has been prepared by a method liable to leave impurities not controlled in the phar macopoeia monograph, these impurities and their maximum tolerance limits must be declared and a suitable test procedure must be described. In cases where a specification contained in a monograph of the European Pharmacopoeia or in the national pharmacopoeia of a Member State might be insufficient to ensure the quality of the substance, the competent authorities may request more appropriate specifications from the marketing authorisation holder. The competent authorities shall inform the authorities responsible for the pharmacopoeia in question. The marketing authorisation holder shall provide the authorities of that pharmacopoeia with the details of the alleged insufficiency and the additional specifications applied.
In the case of analytical procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced in each relevant section by the appropriate detailed reference to the mono graph(s) and general chapter(s).
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(6) In case where starting and raw materials, active substance(s) or excipient(s) are described neither in the European Pharmacopoeia nor in the pharmacopoeia of a Member State, compliance with the monograph of a third country pharmacopoeia can be accepted. In such cases, the applicant shall submit a copy of the monograph accompanied by the validation of the analytical procedures contained in the monograph and by a translation where appro priate.
(7) Where the active substance and/or a raw and starting material or excipient(s) are the subject of a monograph of the European Phar macopoeia, the applicant can apply for a certificate of suitability that, where granted by the European Directorate for the Quality of Medicines, shall be presented in the relevant section of this Module. Those certificates of suitability of the monograph of the European Pharmacopoeia are deemed to replace the relevant data of the corresponding sections described in this Module. The manufacturer shall give the assurance in writing to the applicant that the manufacturing process has not been modified since the granting of the certificate of suitability by the European Direc torate for the Quality of Medicines.
(8) For a well-defined active substance, the active substance manu facturer or the applicant may arrange for the
(i) detailed description of the manufacturing process,
(ii) quality control during manufacture, and
(iii) process validation
to be supplied in a separate document directly to the competent authorities by the manufacturer of the active substance as an Active Substance Master File.
In this case, the manufacturer shall, however, provide the applicant with all of the data, which may be necessary for the latter to take responsibility for the medicinal product. The manu facturer shall confirm in writing to the applicant that he shall ensure batch to batch consistency and not modify the manufac turing process or specifications without informing the applicant. Documents and particulars supporting the application for such a change shall be supplied to the competent authorities; these documents and particulars will be also supplied to the applicant when they concern the open part of the active substance master file.
(9) Specific measures concerning the prevention of the transmission of animal spongiform encephalopathies (materials from ruminant origin): at each step of the manufacturing process, the applicant must demonstrate the compliance of the materials used with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. Demonstration of compliance with the said Note for Guidance can be done by submitting either, preferably a certificate of suitability to the relevant monograph of the European Pharmacopoeia that has been granted by the European Directorate for the Quality of Medicines or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.
(10) For adventitious agents, information assessing the risk with respect to potential contamination with adventitious agents, whether they are non-viral or viral, as laid down in relevant guidelines as well as in relevant general monograph and general chapter of the European Pharmacopoeia, shall be provided.
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(11) Any special apparatus and equipment, which may be used at any stage of the manufacturing process and control operations of the medicinal product, shall be described in adequate details.
(12) Where applicable and if needed, a CE marking which is required by Community legislation on medical devices shall be provided.
Special attention shall be paid to the following selected elements.
3.2.1. Active substance(s)
3.2.1.1. G e n e r a l i n f o r m a t i o n a n d i n f o r m a t i o n r e l a t e d t o t h e s t a r t i n g a n d r a w m a t e r i a l s
a) Information on the nomenclature of the active substance shall be provided, including recommended International Non-proprietary Name (INN), European Pharmacopoeia name if relevant, chemical name(s).
The structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass shall be provided. For biotechnological medicinal products if appropriate, the schematic amino acid sequence and relative molecular mass shall be provided.
A list shall be provided of physicochemical and other relevant properties of the active substance, including biological activity for biological medicinal products.
b) For the purposes of this Annex, starting materials shall mean all the materials from which the active substance is manufactured or extracted.
For biological medicinal products, starting materials shall mean any substance of biological origin such as micro-organisms, organs and tissues of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood or plasma) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs (cell substrates, whether they are recombinant or not, including primary cells).
A biological medicinal product is a product, the active substance of which is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by or extracted from a biological source and that needs for its characterisation and the determination of its quality a combination of physico-chemical-biological testing, together with the production process and its control. The following shall be considered as biological medicinal products: immuno logical medicinal products and medicinal products derived from human blood and human plasma as defined, respectively in para graphs (4) and (10) of Article 1; medicinal products falling within the scope of Part A of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93; advanced therapy medicinal products as defined in Part IV of this Annex.
Any other substances used for manufacturing or extracting the active substance(s) but from which this active substance is not directly derived, such as reagents, culture media, foetal calf serum, additives, and buffers involved in chromatography, etc. are known as raw materials.
3.2.1.2. M a n u f a c t u r i n g p r o c e s s o f t h e a c t i v e s u b s t a n c e ( s )
a) The description of the active substance manufacturing process represents the applicant's commitment for the manufacture of the active substance. To adequately describe the manufacturing process and process controls, appropriate information as laid down in guidelines published by the Agency shall be provided.
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b) All materials needed in order to manufacture the active substance(s) shall be listed, identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.
Raw materials shall be listed and their quality and controls shall also be documented.
The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.
c) For biological medicinal products, the following additional requirements shall apply.
The origin and history of starting materials shall be described and documented.
Regarding the specific measures for the prevention of the Trans mission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate that the active substance complies with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.
When cell banks are used, the cell characteristics shall be shown to have remained unchanged at the passage level used for the production and beyond.
Seed materials, cell banks, pools of serum or plasma and other materials of biological origin and, whenever possible, the materials from which they are derived shall be tested for adventitious agents.
If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the corresponding material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation, and this shall be validated.
Whenever possible, vaccine production shall be based on a seed lot system and on established cell banks. For bacterial and viral vaccines, the characteristics of the infectious agent shall be demon strated on the seed. In addition, for live vaccines, the stability of the attenuation characteristics shall be demonstrated on the seed; if this proof is not sufficient, the attenuation characteristics shall also be demonstrated at the production stage.
For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedures for collection, transportation and storage of the starting material shall be described and docu mented in accordance with provisions laid down in Part III of this Annex.
The manufacturing facilities and equipment shall be described.
d) Tests and acceptance criteria carried out at every critical step, information on the quality and control of intermediates and process validation and/or evaluation studies shall be provided as appropriate.
e) If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the correspondent material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation and this shall be validated in the section dealing with viral safety evaluation.
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f) A description and discussion of the significant changes made to the manufacturing process during development and/or manufacturing site of the active substance shall be provided.
3.2.1.3. C h a r a c t e r i s a t i o n o f t h e a c t i v e s u b s t a n c e ( s )
Data highlighting the structure and other characteristics of the active substance(s) shall be provided.
Confirmation of the structure of the active substance(s) based on any physico-chemical and/or immuno-chemical and/or biological methods, as well as information on impurities shall be provided.
3.2.1.4. C o n t r o l o f a c t i v e s u b s t a n c e ( s )
Detailed information on the specifications used for routine control of active substance(s), justification for the choice of these specifications, methods of analysis and their validation shall be provided.
The results of control carried out on individual batches manufactured during development shall be presented.
3.2.1.5. R e f e r e n c e s t a n d a r d s o r m a t e r i a l s
Reference preparations and standards shall be identified and described in detail. Where relevant, chemical and biological reference material of the European Pharmacopoeia shall be used.
3.2.1.6. C o n t a i n e r a n d c l o s u r e s y s t e m o f t h e a c t i v e s u b s t a n c e
A description of the container and the closure system(s) and their specifications shall be provided.
3.2.1.7. S t a b i l i t y o f t h e a c t i v e s u b s t a n c e ( s )
a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised
b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format
c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided
3.2.2. Finished medicinal product
3.2.2.1. D e s c r i p t i o n a n d c o m p o s i t i o n o f t h e f i n i s h e d m e d i c i n a l p r o d u c t
A description of the finished medicinal product and its composition shall be provided. The information shall include the description of the pharmaceutical form and composition with all the constituents of the finished medicinal product, their amount on a per-unit basis, the function of the constituents of:
— the active substance(s),
— the constituent(s) of the excipients, whatever their nature or the quantity used, including colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilisers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc.,
— the constituents, intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products (hard capsules, soft capsules, rectal capsules, coated tablets, films-coated tablets, etc.),
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— these particulars shall be supplemented by any relevant data concerning the type of container and, where appropriate, its manner of closure, together with details of devices with which the medicinal product will be used or administered and which will be delivered with the medicinal product.
The ‘usual terminology’, to be used in describing the constituents of medicinal products, shall mean, notwithstanding the application of the other provisions in Article 8 (3) (c):
— in respect of substances which appear in the European Phar macopoeia or, failing this, in the national pharmacopoeia of one of the Member States, the main title at the head of the monograph in question, with reference to the pharmacopoeia concerned,
— in respect of other substances, the international non-proprietary name (INN) recommended by the World Health Organisation, or, failing this, the exact scientific designation; substances not having an international non-proprietary name or an exact scientific desig nation shall be described by a statement of how and from what they were prepared, supplemented, where appropriate, by any other relevant details,
— in respect of colouring matter, designation by the ‘E’ code assigned to them in Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the rules of the Member States concerning the colouring matters authorised for use in medicinal products (1) and/or European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs (2).
In order to give the ‘quantitative composition’ of the active substance(s) of the finished medicinal products, it is necessary, depending on the pharmaceutical form concerned, to specify the mass, or the number of units of biological activity, either per dosage-unit or per unit of mass or volume, of each active substance.
Active substances present in the form of compounds or derivatives shall be designated quantitatively by their total mass, and if necessary or relevant, by the mass of active entity or entities of the molecule.
For medicinal products containing an active substance, which is the subject of an application for marketing authorisation in any Member State for the first time, the quantitative statement of an active substance, which is a salt or hydrate shall be systematically expressed in terms of the mass of the active entity or entities in the molecule. All subsequently authorised medicinal products in the Member States shall have their quantitative composition stated in the same way for the same active substance.
Units of biological activity shall be used for substances, which cannot be defined molecularly. Where an International Unit of biological activity has been defined by the World Health Organisation, this shall be used. Where no International Unit has been defined, the units of biological activity shall be expressed in such a way as to provide unambiguous information on the activity of the substances by using where applicable the European Pharmacopoeia Units.
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(1) OJ L 11, 14.1.1978, p. 18. (2) OJ L 237, 10.9.1994, p. 13.
3.2.2.2. P h a r m a c e u t i c a l d e v e l o p m e n t
This chapter shall be devoted to information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the intended use specified in the marketing authorisation application dossier.
The studies described in this chapter are distinct from routine control tests conducted according to specifications. Critical parameters of the formulation and process attributes that can influence batch reproduci bility, medicinal product performance and medicinal product quality shall be identified and described. Additional supportive data, where appropriate, shall be referenced to the relevant chapters of Module 4 (Non Clinical Study Reports) and Module 5 (Clinical Study Reports) of the marketing authorisation application dossier.
a) The compatibility of the active substance with excipients as well as key physicochemical characteristics of the active substance that can influence the performance of the finished product or the compati bility of different active substances with each other in the case of combination products, shall be documented.
b) The choice of excipients, in particular relative to their respective functions and concentration shall be documented.
c) A description of the development of the finished product shall be provided, taking into consideration the proposed route of adminis tration and usage.
d) Any overages in the formulation(s) shall be warranted.
e) As far as the physiochemical and biological properties are concerned, any parameter relevant to the performance of finished product shall be addressed and documented.
f) The selection and optimisation of the manufacturing process as well as differences between the manufacturing process(es) used to produce pivotal clinical batches and the process used for manufac turing the proposed finished medicinal product shall be provided.
g) The suitability of the container and closure system used for the storage, shipping and use of the finished product shall be docu mented. A possible interaction between medicinal product and container may need to be considered.
h) The microbiological attributes of the dosage form in relation with non-sterile and sterile products shall be in accordance with and documented as prescribed in the European Pharmacopoeia.
i) In order to provide appropriate and supportive information for the labelling the compatibility of the finished product with reconsti tution diluent(s) or dosage devices shall be documented.
3.2.2.3. M a n u f a c t u r i n g p r o c e s s o f t h e f i n i s h e d m e d i c i n a l p r o d u c t
a) The description of the manufacturing method accompanying the application for Marketing Authorisation pursuant to Article 8 (3) (d), shall be drafted in such a way as to give an adequate synopsis of the nature of the operations employed.
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For this purpose it shall include at least:
— mention of the various stages of manufacture including process controls and corresponding acceptance criteria, so that an assessment can be made of whether the processes employed in producing the pharmaceutical form might have produced an adverse change in the constituents,
— in the case of continuous manufacture, full details concerning precautions taken to ensure the homogeneity of the finished product,
— experimental studies validating the manufacturing process, where a non-standard method of manufacture is used or where it is critical for the product,
— for sterile medicinal products, details of the sterilisation processes and/or aseptic procedures used,
— a detailed batch formula.
The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.
b) Particulars relating to the product control tests that may be carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, with a view to ensuring the consistency of the production process shall be included.
These tests are essential for checking the conformity of the medicinal product with the formula when, exceptionally, an applicant proposes an analytical method for testing the finished product which does not include the assay of all the active substances (or of all the excipient constituents subject to the same requirements as the active substances).
The same applies where the quality control of the finished product depends on in-process control tests, particularly if the medicinal product is essentially defined by its method of preparation.
c) Description, documentation, and results of the validation studies for critical steps or critical assays used in the manufacturing process shall be provided.
3.2.2.4. C o n t r o l o f e x c i p i e n t s
a) All the materials needed in order to manufacture the excipient(s) shall be listed identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.
Colouring matter shall, in all cases, satisfy the requirements of Directives 78/25/EEC and/or 94/36/EC. In addition, colouring matter shall meet purity criteria as laid down in Directive 95/45/EC, as amended.
b) For each excipient, the specifications and their justifications shall be detailed. The analytical procedures shall be described and duly validated.
c) Specific attention shall be paid to excipients of human or animal origin.
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Regarding the specific measures for the prevention of the Trans mission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate also for excipients that the medicinal product is manufactured in accordance with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encep halopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.
Demonstration of compliance with the aforementioned Note for Guidance can be done by submitting either preferably a certificate of suitability to the relevant monograph on Transmissible Spon giform Encephalopathies of the European Pharmacopoeia, or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.
d) Novel excipients:
For excipient(s) used for the first time in a medicinal product or by a new route of administration, full details of manufacture, char acterisation, and controls, with cross references to supporting safety data, both non-clinical and clinical, shall be provided according to the active substance format previously described.
A document containing the detailed chemical, pharmaceutical and biological information shall be presented. This information shall be formatted in the same order as the chapter devoted to Active Substance(s) of Module 3.
Information on novel excipient(s) may be presented as a stand- alone document following the format described in the former para graphs. Where the applicant differs from the novel excipient manu facturer the said stand-alone document shall be made available to the applicant for submission to the competent authority.
Additional information on toxicity studies with the novel excipient shall be provided in Module 4 of the dossier.
Clinical studies shall be provided in Module 5.
3.2.2.5. C o n t r o l o f t h e f i n i s h e d m e d i c i n a l p r o d u c t
For the control of the finished medicinal product, a batch of a medicinal product is an entity which comprises all the units of a phar maceutical form which are made from the same initial quantity of material and have undergone the same series of manufacturing and/or sterilisation operations or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time.
Unless there is appropriate justification, the maximum acceptable deviation in the active substance content of the finished product shall not exceed ± 5 % at the time of manufacture.
Detailed information on the specifications, (release and shelf life) justification for their choice, methods of analysis and their validation shall be provided.
3.2.2.6. R e f e r e n c e s t a n d a r d s o r m a t e r i a l s
Reference preparations and standards used for testing of the finished medicinal product shall be identified and described in detail, if not previously provided in the section related to the active substance.
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3.2.2.7. C o n t a i n e r a n d c l o s u r e o f t h e f i n i s h e d m e d i c i n a l p r o d u c t
A description of the container and the closure system(s) including the identity of each immediate packaging material and their specifications shall be provided. The specifications shall include description and identification. Non-pharmacopoeial methods (with validation) shall be included where appropriate.
For non-functional outer packaging materials only a brief description shall be provided. For functional outer packaging materials additional information shall be provided.
3.2.2.8. S t a b i l i t y o f t h e f i n i s h e d m e d i c i n a l p r o d u c t
a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised;
b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format; in case of vaccines, information on cumulative stability shall be provided where appropriate;
c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided.
4. MODULE 4: NON-CLINICAL REPORTS
4.1. Format and Presentation
The general outline of Module 4 is as follows:
— Table of contents
— Study reports
— Pharmacology
— Primary Pharmaco-dynamics
— Secondary Pharmaco-dynamics
— Safety Pharmacology
— Pharmaco-dynamic Interactions
— Pharmaco-kinetics
— Analytical Methods and Validation Reports
— Absorption
— Distribution
— Metabolism
— Excretion
— Pharmaco-kinetic Interactions (non-clinical)
— Other Pharmaco-kinetic Studies
— Toxicology
— Single-Dose Toxicity
— Repeat-Dose Toxicity
— Genotoxicity
— In vitro
— In vivo (including supportive toxico-kinetics evalu ations)
— Carcinogenicity
— Long-term studies
— Short- or medium-term studies
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— Other studies
— Reproductive and Developmental Toxicity
— Fertility and early embryonic development
— Embryo-fetal development
— Prenatal and postnatal development
— Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated
— Local Tolerance
— Other Toxicity Studies
— Antigenicity
— Immuno-toxicity
— Mechanistic studies
— Dependence
— Metabolites
— Impurities
— Other
— Literature references
4.2. Content: basic principles and requirements
Special attention shall be paid to the following selected elements.
(1) The pharmacological and toxicological tests must show:
a) the potential toxicity of the product and any dangerous or unde sirable toxic effects that may occur under the proposed conditions of use in human beings; these should be evaluated in relation to the pathological condition concerned;
b) the pharmacological properties of the product, in both qualitative and quantitative relationship to the proposed use in human beings. All results must be reliable and of general applicability. Whenever appropriate, mathematical and statistical procedures shall be used in designing the experimental methods and in evaluating the results.
Additionally, it is necessary for clinicians to be given information about the therapeutic and toxicological potential of the product.
(2) For biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this Module may have to be adapted for individual products; therefore the testing program carried out shall be justified by the applicant.
In establishing the testing program, the following shall be taken into consideration:
all tests requiring repeated administration of the product shall be designed to take account of the possible induction of, and inter ference by, antibodies;
examination of reproductive function, of embryo/foetal and peri-natal toxicity, of mutagenic potential and of carcinogenic potential shall be considered. Where constituents other than the active substance(s) are incriminated, validation of their removal may replace the study.
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(3) The toxicology and pharmaco-kinetics of an excipient used for the first time in the pharmaceutical field shall be investigated.
(4) Where there is a possibility of significant degradation during storage of the medicinal product, the toxicology of degradation products must be considered.
4.2.1. Pharmacology
Pharmacology study shall follow two distinct lines of approach.
— Firstly, the actions relating to the proposed therapeutic use shall be adequately investigated and described. Where possible, recognised and validated assays, both in vivo and in vitro, shall be used. Novel experimental techniques must be described in such detail as to allow them to be reproduced. The results shall be expressed in quantitative terms using, for example, dose-effect curves, time-effect curves, etc. Wherever possible, comparisons shall be made with data relating to a substance or substances with a similar therapeutic action.
— Secondly, the applicant shall investigate the potential undesirable pharmaco-dynamic effects of the substance on physiological func tions. These investigations shall be performed at exposures in the anticipated therapeutic range and above. The experimental tech niques, unless they are standard procedures, must be described in such detail as to allow them to be reproduced, and the investigator must establish their validity. Any suspected modification of responses resulting from repeated administration of the substance shall be investigated.
For the pharmaco-dynamic medicinal product interaction, tests on combinations of active substances may be prompted either by phar macological premises or by indications of therapeutic effect. In the first case, the pharmaco-dynamic study shall demonstrate those interactions, which might make the combination of value in therapeutic use. In the second case, where scientific justification for the combination is sought through therapeutic experimentation, the investigation shall determine whether the effects expected from the combination can be demonstrated in animals, and the importance of any collateral effects shall at least be investigated.
4.2.2. Pharmaco-kinetics
Pharmaco-kinetics means the study of the fate of the active substance, and its metabolites, within the organism, and covers the study of the absorption, distribution, metabolism (bio-transformation) and excretion of these substances.
The study of these different phases may be carried mainly by means of physical, chemical or possibly by biological methods, and by obser vation of the actual pharmaco-dynamic activity of the substance itself.
Information on distribution and elimination shall be necessary in all cases where such data are indispensable to determine the dosage for humans, and in respect of chemo-therapeutic substances (antibiotics, etc.) and substances whose use depends on their non-pharmaco- dynamic effects (e.g. numerous diagnostic agents, etc.).
In vitro studies also can be carried out with the advantage of using human material for comparison with animal material (i.e. protein binding, metabolism, drug-drug interaction).
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Pharmaco-kinetic investigation of all pharmacologically active substances is necessary. In the case of new combinations of known substances, which have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, pharmaco-kinetic studies may not be required, if the toxicity tests and therapeutic experimentation justify their omission.
The pharmaco-kinetic program shall be design to allow comparison and extrapolation between animal and human.
4.2.3. Toxicology
a) Single-dose toxicity
A single-dose toxicity test shall mean a qualitative and quantitative study of the toxic reactions, which may result from a single admin istration of the active substance or substances contained in the medicinal product, in the proportions and physico-chemical state in which they are present in the actual product.
The single-dose toxicity test must be carried out in accordance with the relevant guidelines published by the Agency.
b) Repeat-dose toxicity
Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or anatomo-pathological changes induced by repeated adminis tration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage.
Generally, it is desirable that two tests be performed: one short term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use. Its purpose is to describe potential adverse effects to which attention should be paid in clinical studies. The duration is defined in the relevant guidelines published by the Agency.
c) Geno-toxicity
The purposes of the study of mutagenic and clastogenic potential is to reveal the changes which a substance may cause in the genetic material of individuals or cells. Mutagenic substances may present a hazard to health since exposure to a mutagen carries the risk of inducing germ-line mutation, with the possibility of inherited disorders, and the risk of somatic mutations including those leading to cancer. These studies are obligatory for any new substance.
d) Carcino-genicity
Tests to reveal carcinogenic effects shall normally be required:
1. These studies shall be performed for any medicinal product whose expected clinical use is for a prolonged period of a patient's life, either continuously or repeatedly in an intermittent manner.
2. These studies are recommended for some medicinal products if there is concern about their carcinogenic potential, e.g. from product of the same class or similar structure, or from evidence in repeated dose toxicity studies.
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3. Studies with unequivocally geno-toxic compounds are not needed, as they are presumed to be trans-species carcinogens, implying a hazard to humans. If such a medicinal product is intended to be administered chronically to humans a chronic study may be necessary to detect early tumorigenic effects.
e) Reproductive and developmental toxicity
Investigation of possible impairment of male or female reproductive function as well as harmful effects on progeny shall be performed by appropriate tests.
These tests comprise studies of effect on adult male or female reproductive function, studies of the toxic and teratogenic effects at all stages of development from conception to sexual maturity as well as latent effects, when the medicinal product under investi gation has been administered to the female during pregnancy.
Omission of these tests must be adequately justified.
Depending on the indicated use of the medicinal product, additional studies addressing development when administering the medicinal product of the offspring may be warranted.
Embryo/foetal toxicity studies shall normally be conducted on two mammalian species, one of which shall be other than a rodent. Peri- and postnatal studies shall be conducted in at least one species. If the metabolism of a medicinal product in particular species is known to be similar to that in man, it is desirable to include this species. It is also desirable that one of the species is the same as in the repeated dose toxicity studies.
The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account when determining the study design.
f) Local tolerance
The purpose of local tolerance studies is to ascertain whether medicinal products (both active substances and excipients) are tolerated at sites in the body, which may come into contact with the medicinal product as a result of its administration in clinical use. The testing strategy shall be such that any mechanical effects of administration or purely physico-chemical actions of the product can be distinguished from toxicological or pharmaco-dynamic ones.
Local tolerance testing shall be conducted with the preparation being developed for human use, using the vehicle and/or excipients in treating the control group(s). Positive controls/reference substances shall be included where necessary.
The design of local tolerance tests (choice of species, duration, frequency and route of administration, doses) will depend upon the problem to be investigated and the proposed conditions of administration in clinical use. Reversibility of local lesions shall be performed where relevant.
Studies in animals can be substituted by validated in vitro tests provided that the test results are of comparable quality and usefulness for the purpose of safety evaluation.
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For chemicals applied to the skin (e.g. dermal, rectal, vaginal) the sensitising potential shall be evaluated in at least one of the test systems currently available (the guinea pig assay or the local lymph node assay).
5. MODULE 5: CLINICAL STUDY REPORTS
5.1. Format and Presentation
The general outline of Module 5 is as follows:
— Table of contents for clinical study reports
— Tabular listing of all clinical studies
— Clinical study reports
— Reports of Bio-pharmaceutical Studies
— Bio-availability Study Reports
— Comparative Bio-availability and Bio-equivalence Study Reports
— In vitro — In vivo Correlation Study Report
— Reports of Bio-analytical and Analytical Methods
— Reports of Studies Pertinent to Pharmaco-kinetics Using Human Bio-materials
— Plasma Protein Binding Study Reports
— Reports of Hepatic Metabolism and Interaction Studies
— Reports of Studies Using Other Human Bio-materials
— Reports of Human Pharmaco-kinetic Studies
— Healthy subjects Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports
— Patient Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports
— Intrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports
— Extrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports
— Population Pharmaco-kinetics Study Reports
— Reports of Human Pharmaco-dynamic Studies
— Healthy Subject Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/ Pharmaco-dynamic Study Reports
— Patient Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/ Pharmaco-dynamic Studies Study Reports
— Reports of Efficacy and Safety Studies
— Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication
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— Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies
— Reports of Analyses of Data from More than One Study including any formal integrated analyses, meta-analyses and bridging analyses
— Other Study Reports
— Reports of Post-marketing Experience
— Literature references
5.2. Content: basic principles and requirements
Special attention shall be paid to the following selected elements.
a) The clinical particulars to be provided pursuant to Articles 8 (3) (i) and 10 (1) must enable a sufficiently well-founded and scien tifically valid opinion to be formed as to whether the medicinal product satisfies the criteria governing the granting of a marketing authorisation. Consequently, an essential requirement is that the results of all clinical trials should be communicated, both favourable and unfavourable.
b) Clinical trials must always be preceded by adequate pharmaco logical and toxicological tests, carried out on animals in accordance with the requirements of Module 4 of this Annex. The investigator must acquaint himself with the conclusions drawn from the phar macological and toxicological studies and hence the applicant must provide him at least with the investigator's brochure, consisting of all the relevant information known prior to the onset of a clinical trial including chemical, pharmaceutical and biological data, toxi cological, pharmaco-kinetic and pharmaco-dynamic data in animals and the results of earlier clinical trials, with adequate data to justify the nature, scale and duration of the proposed trial; the complete pharmacological and toxicological reports shall be provided on request. For materials of human or animal origin, all available means shall be employed to ensure safety from transmission of infectious agents prior to the commencement of the trial.
c) Marketing authorisation holders must arrange for essential clinical trial documents (including case report forms) other than subject's medical files, to be kept by the owners of the data:
— for at least 15 years after completion or discontinuation of the trial,
— or for at least two years after the granting of the last marketing authorisation in the European Community and when there are no pending or contemplated marketing applications in the European Community,
— or for at least two years after formal discontinuation of clinical development of the investigational product.
Subject's medical files should be retained in accordance with applicable legislation and in accordance with the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.
The documents can be retained for a longer period, however, if required by the applicable regulatory requirements or by agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the hospital, institution or practice as to when these documents no longer need to be retained.
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The sponsor or other owner of the data shall retain all other docu mentation pertaining to the trial as long as the product is authorised. This documentation shall include: the protocol including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational product, the reference medicinal product and/or the placebo used; standard operating procedures; all written opinions on the protocol and procedures; the investi gator's brochure; case report forms on each trial subject; final report; audit certificate(s), if available. The final report shall be retained by the sponsor or subsequent owner, for five years after the medicinal product is no longer authorised.
In addition for trials conducted within the European Community, the marketing authorisation holder shall make any additional arrangements for archiving of documentation in accordance with the provisions of Directive 2001/20/EC and implementing detailed guidelines.
Any change of ownership of the data shall be documented.
All data and documents shall be made available if requested by relevant authorities.
d) The particulars of each clinical trial must contain sufficient detail to allow an objective judgement to be made:
— the protocol, including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investi gational medicinal product used
— audit certificate(s), if available
— the list of investigator(s), and each investigator shall give his name, address, appointments, qualifications and clinical duties, state where the trial was carried out and assemble the information in respect of each patient individually, including case report forms on each trial subject
— final report signed by the investigator and for multi-centre trials, by all the investigators or the co-ordinating (principal) investi gator.
e) The particulars of clinical trials referred to above shall be forwarded to the competent authorities. However, in agreement with the competent authorities, the applicant may omit part of this information. Complete documentation shall be provided forthwith upon request.
The investigator shall, in his conclusions on the experimental evidence, express an opinion on the safety of the product under normal conditions of use, its tolerance, its efficacy and any useful information relating to indications and contra-indications, dosage and average duration of treatment as well as any special precautions to be taken during treatment and the clinical symptoms of over dosage. In reporting the results of a multi-centre study, the principal investigator shall, in his conclusions, express an opinion on the safety and efficacy of the investigational medicinal product on behalf of all centres.
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f) The clinical observations shall be summarised for each trial indi cating:
1) the number and sex of subjects treated;
2) the selection and age-distribution of the groups of patients being investigated and the comparative tests;
3) the number of patients withdrawn prematurely from the trials and the reasons for such withdrawal;
4) where controlled trials were carried out under the above conditions, whether the control group:
— received no treatment
— received a placebo
— received another medicinal product of known effect
— received treatment other than therapy using medicinal products
5) the frequency of observed adverse reactions;
6) details concerning patients who may be at increased risk, e.g. elderly people, children, women during pregnancy or menstru ation, or whose physiological or pathological condition requires special consideration;
7) parameters or evaluation criteria of efficacy and the results in terms of these parameters;
8) a statistical evaluation of the results when this is called for by the design of the trials and the variable factors involved.
g) In addition, the investigator shall always indicate his observations on:
1) any signs of habituation, addiction or difficulty in weaning patients from the medicinal product;
2) any interactions that have been observed with other medicinal products administered concomitantly;
3) the criteria determining exclusion of certain patients from the trials;
4) any deaths which occurred during the trial or within the follow-up period.
h) Particulars concerning a new combination of medicinal substances must be identical to those required for new medicinal products and must substantiate the safety and efficacy of the combination.
i) Total or partial omission of data must be explained. Should unexpected results occur during the course of the trials, further pre clinical toxicological and pharmacological tests must be undertaken and reviewed.
j) If the medicinal product is intended for long-term administration, particulars shall be given of any modification of the pharmaco logical action following repeated administration, as well as the establishment of long-term dosage.
5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies
Bio-availability study reports, comparative bio-availability, bio-equivalence study reports, reports on in vitro and in vivo correlation study, and bio-analytical and analytical methods shall be provided.
In addition, an assessment of bio-availability shall be undertaken where necessary to demonstrate bio-equivalence for the medicinal products referred to in Article 10 (1) (a).
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5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials
For the purposes of this Annex, human bio-materials shall mean any proteins, cells, tissues and related materials derived from human sources that are used in vitro or ex vivo to assess pharmaco-kinetics properties of drug substances.
In this respect, reports of plasma protein binding study, hepatic metabolism and active substance interaction studies and studies using other human bio-materials shall be provided.
5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies
a) The following pharmaco-kinetic characteristics shall be described:
— absorption (rate and extent),
— distribution,
— metabolism,
— excretion.
Clinically significant features including the implication of the kinetic data for the dosage regimen especially for patients at risk, and differences between man and animal species used in the pre clinical studies, shall be described.
In addition to standard multiple-sample pharmaco-kinetics studies, population pharmaco-kinetics analyses based on sparse sampling during clinical studies can also address questions about the contributions of intrinsic and extrinsic factors to the variability in the dose- pharmaco-kinetics response relationship. Reports of pharmaco-kinetic and initial tolerability studies in healthy subjects and in patients, reports of pharmaco-kinetic studies to assess effects of intrinsic and extrinsic factors, and reports of population pharmaco-kinetic studies shall be provided.
b) If the medicinal product is normally to be administered concomi tantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modi fication of the pharmacological action.
Pharmaco-kinetic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.
5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies
a) The pharmaco-dynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including:
— the dose-response relationship and its time course,
— justification for the dosage and conditions of administration,
— the mode of action, if possible.
The pharmaco-dynamic action not related to efficacy shall be described.
The demonstration of pharmaco-dynamic effects in human beings shall not in itself be sufficient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect.
b) If the medicinal product is normally to be administered concomi tantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modi fication of the pharmacological action.
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Pharmaco-dynamic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.
5.2.5. Reports of efficacy and safety studies
5.2.5.1. S t u d y R e p o r t s o f C o n t r o l l e d C l i n i c a l S t u d i e s P e r t i n e n t t o t h e C l a i m e d I n d i c a t i o n
In general, clinical trials shall be done as ‘controlled clinical trials’ if possible, randomised and as appropriate versus placebo and versus an established medicinal product of proven therapeutic value; any other design shall be justified. The treatment of the control groups will vary from case to case and also will depend on ethical considerations and therapeutic area; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather than with the effect of a placebo.
(1) As far as possible, and particularly in trials where the effect of the product cannot be objectively measured, steps shall be taken to avoid bias, including methods of randomisation and blinding.
(2) The protocol of the trial must include a thorough description of the statistical methods to be employed, the number and reasons for inclusion of patients (including calculations of the power of the trial), the level of significance to be used and a description of the statistical unit. Measures taken to avoid bias, particularly methods of randomisation, shall be documented. Inclusion of a large number of subjects in a trial must not be regarded as an adequate substitute for a properly controlled trial.
The safety data shall be reviewed taking into account guidelines published by the Commission, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk shall be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of metabolism or excretion etc. The implication of the safety evaluation for the possible uses of the medicinal product shall be described.
5.2.5.2. S t u d y r e p o r t s o f u n c o n t r o l l e d c l i n i c a l s t u d i e s r e p o r t s o f a n a l y s e s o f d a t a f r o m m o r e t h a n o n e s t u d y a n d o t h e r c l i n i c a l s t u d y r e p o r t s
These reports shall be provided.
5.2.6. Reports of post-marketing experience
If the medicinal product is already authorised in third countries, information shall be given in respect of adverse reactions of the medicinal product concerned and medicinal products containing the same active substance(s), in relation to the usage rates if possible.
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5.2.7. Case reports forms and individual patient listings
When submitted in accordance with the relevant Guideline published by the Agency, case report forms and individual patient data listings shall be provided and presented in the same order as the clinical study reports and indexed by study.
PART II
SPECIFIC MARKETING AUTHORISATION DOSSIERS AND REQUIREMENTS
Some medicinal products present specific features which are such that all the requirements of the marketing authorisation application dossier as laid down in Part I of this Annex need to be adapted. To take account of these particular situations, an appropriate and adapted presentation of the dossier shall be followed by applicants.
1. WELL-ESTABLISHED MEDICINAL USE
For medicinal products the active substance(s) of which has/have a ‘well-established medicinal use’ as referred to Article 10(1)(a)(ii), with recognised efficacy and an acceptable level of safety, the following specific rules shall apply.
The applicant shall submit Modules 1, 2 and 3 as described in part I of this Annex.
For Modules 4 and 5, a detailed scientific bibliography shall address non-clinical and clinical characteristics.
The following specific rules shall apply in order to demonstrate the well-established medicinal use:
a) Factors which have to be taken into account in order to establish a well-established medicinal use of constituents of medicinal products are:
— the time over which a substance has been used,
— quantitative aspects of the use of the substance,
— the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and
— the coherence of scientific assessments.
Therefore different periods of time may be necessary for estab lishing well-established use of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a well estab lished medicinal use of a constituent of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and docu mented use of that substance as a medicinal product in the Community.
b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the safety and/or efficacy assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and post-marketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documen tation, both favourable and unfavourable, must be communicated. With respect to the provisions on ‘well-established medicinal use’ it is in particular necessary to clarify that ‘bibliographic reference’ to other sources of evidence (post marketing studies, epidemiological studies, etc.) and not just data related to tests and trials may serve as a valid proof of safety and efficacy of a product if an application explains and justifies the use of these sources of information satis factorily.
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c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety and/or efficacy can be supported although some studies are lacking.
d) The non-clinical and/or clinical overviews must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgement must be made whether the product studied can be considered as similar to the product, for which application for a marketing auth orisation has been made in spite of the existing differences.
e) Post-marketing experience with other products containing the same constituents is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.
2. ESSENTIALLY SIMILAR MEDICINAL PRODUCTS
a) Applications based upon Article 10(1) (a) (i) (essentially similar products) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex provided the applicant has been granted the consent of the holder of the original marketing authorisation to cross refer to the content of his Modules 4 and 5.
b) Applications based upon Article 10(1) (a) (iii) (essentially similar products i.e. generics) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex together with data showing bio-availability and bio-equivalence with the original medicinal product provided the latter is not a biological medicinal product (see Part II, 4 Similar biological medicinal products).
For these products the non-clinical/clinical overviews/summaries shall particularly focus on the following elements:
— the grounds for claiming essential similarity;
— a summary of impurities present in batches of the active substance(s) as well as those of the finished medicinal product (and where relevant decomposition products arising during storage) as proposed for use in the product to be marketed together with an evaluation of these impurities;
— an evaluation of the bio-equivalence studies or a justification why studies were not performed with respect to the guideline on ‘Inves tigation of Bio-availability and Bio-equivalence’;
— an update of published literature relevant to the substance and the present application. It may be acceptable for articles in ‘peer review’ journals to be annotated for this purpose;
— every claim in the summary of product characteristics not known from or inferred from the properties of the medicinal product and/or its therapeutic group should be discussed in the non clinical/clinical overviews/summaries and substantiated by published literature and/or additional studies.
— if applicable, additional data in order to demonstrate evidence on the equivalence of safety and efficacy properties of different salts, esters or derivatives of an authorised active substance should be provided by the applicant when he claims essential similarity.
3. ADDITIONAL DATA REQUIRED IN SPECIFIC SITUATIONS
Where the active substance of an essentially similar medicinal product contains the same therapeutic moiety as the original authorised product associated with a different salt/ester complex/derivative evidence that there is no change in the pharmaco-kinetics of the moiety, pharmaco-dynamics and/or in toxicity which could change the safety/ efficacy profile shall be demonstrated. Should this not be the case, this association shall be considered as a new active substance.
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Where a medicinal product is intended for a different therapeutic use or presented in a different pharmaceutical form or to be administered by different routes or in different doses or with a different posology, the results of appropriate toxicological and pharmacological tests and/or of clinical trials shall be provided.
4. SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
The provisions of Article 10(1)(a) (iii) may not be sufficient in the case of biological medicinal products. If the information required in the case of essentially similar products (generics) does not permit the demon stration of the similar nature of two biological medicinal products, additional data, in particular, the toxicological and clinical profile shall be provided.
When a biological medicinal product as defined in Part I, paragraph 3.2 of this Annex, which refers to an original medicinal product having been granted a marketing authorisation in the Community, is submitted for a marketing authorisation by an independent applicant after the expiry of data protection period, the following approach shall be applied.
— Information to be supplied shall not be limited to Modules 1, 2 and 3 (pharmaceutical, chemical and biological data), supplemented with bio-equivalence and bio-availability data. The type and amount of additional data (i.e. toxicological and other non-clinical and appropriate clinical data) shall be determined on a case by case basis in accordance with relevant scientific guidelines.
— Due to the diversity of biological medicinal products, the need for identified studies foreseen in Modules 4 and 5, shall be required by the competent authority, taking into account the specific char acteristic of each individual medicinal product.
The general principles to be applied are addressed in a guideline taking into account the characteristics of the concerned biological medicinal product published by the Agency. In case the originally authorised medicinal product has more than one indication, the efficacy and safety of the medicinal product claimed to be similar has to be justified or, if necessary, demonstrated separately for each of the claimed indications.
5. FIXED COMBINATION MEDICINAL PRODUCTS
Applications based upon Article 10 (1) (b) shall relate to new medicinal products made of at least two active substances not previously authorised as a fixed combination medicinal product.
For those applications a full dossier (Modules 1 to 5) shall be provided for the fixed combination medicinal product. Where applicable, information regarding the manufacturing sites and the adventitious agents, safety evaluation shall be provided.
6. DOCUMENTATION FOR APPLICATIONS IN EXCEPTIONAL CIRCUMSTANCES
When, as provided for in Article 22, the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal conditions of use, because:
— the indications for which the product in question is intended are encountered so rarely that the applicant cannot reasonably be expected to provide comprehensive evidence, or
— in the present state of scientific knowledge, comprehensive information cannot be provided, or
— it would be contrary to generally accepted principles of medical ethics to collect such information,
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marketing authorisation may be granted subject to certain specific obligations.
These obligations may include the following:
— the applicant shall complete an identified programme of studies within a time period specified by the competent authority, the results of which shall form the basis of a reassessment of the benefit/risk profile,
— the medicinal product in question may be supplied on medical prescription only and may in certain cases be administered only under strict medical supervision, possibly in a hospital and in the case of a radio-pharmaceutical, by an authorised person,
— the package leaflet and any medical information shall draw the attention of the medical practitioner to the fact that the particulars available concerning the medicinal product in question are as yet inadequate in certain specified respects.
7. MIXED MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS
Mixed marketing-authorisation applications shall mean marketing-authorisation application dossiers where Module 4 and/or 5 consists of a combination of reports of limited non-clinical and/or clinical studies carried out by the applicant and of bibliographical references. All other Module(s) are in accordance with the structure described in Part I of this Annex. The competent authority shall accept the proposed format presented by the applicant on a case by case basis.
PART III
PARTICULAR MEDICINAL PRODUCTS
This Part lays down specific requirements related to the nature of identified medicinal products.
1. BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
1.1. Plasma-derived medicinal product
For medicinal products derived from human blood or plasma and by derogation from the provisions of Module 3, the dossier requirements mentioned in ‘Information related to the starting and raw materials’, for starting materials made of human blood/plasma may be replaced by a Plasma Master File certified in accordance with this Part.
a) P r i n c i p l e s
For the purposes of this Annex:
— Plasma Master File shall mean a stand-alone documentation, which is separate from the dossier for marketing authorisation which provides all relevant detailed information on the characteristics of the entire human plasma used as a starting material and/or a raw material for the manufacture of sub/intermediate fractions, constituents of the excipient and active substance(s), which are part of medicinal products or medical devices referred to in Directive 2000/70/EC of the European Parliament and of the Council of 16 November 2000 amending Council Directive 93/42/EC as regards medical devices incorporating stable derivatives of human blood or human plasma (1).
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(1) OJ L 313, 13.12.2000, p. 22.
— Every centre or establishment for fractionation/processing of human plasma shall prepare and keep updated the set of detailed relevant information referred to in the Plasma Master File.
— The Plasma Master File shall be submitted to the Agency or to the competent authority by the applicant for a marketing authorisation or the holder of the marketing authorisation. Where the applicant for a marketing authorisation or the marketing authorisation holder differs from the holder of the Plasma Master File, the Plasma Master File shall be made available to the applicant or marketing authorisation holder for submission to the competent authority. In any case, the applicant or marketing authorisation holder shall take responsibility for the medicinal product.
— The competent authority that is evaluating the marketing authori sation shall await for the Agency to issue the certificate before deciding on the application.
— Any marketing authorisation dossier containing a human plasma-derived constituent shall refer to the Plasma Master File corresponding to the plasma used as a starting/raw material.
b) C o n t e n t
In accordance with the provisions of Article 109, as amended by Directive 2002/98/EC, which refers to the requirements for donors and the testing of donations, the Plasma Master File shall include information on the plasma used as starting/raw material, in particular:
(1) Plasma origin
(i) information on centres or establishments in which blood/ plasma collection is carried out, including inspection and approval, and epidemiological data on blood transmissible infections.
(ii) information on centres or establishments in which testing of donations and plasma pools is carried out, including inspection and approval status.
(iii) selection/exclusion criteria for blood/plasma donors.
(iv) system in place which enables the path taken by each donation to be traced from the blood/plasma collection estab lishment through to finished products and vice versa.
(2) Plasma quality and safety
(i) compliance with European Pharmacopoeia Monographs.
(ii) testing of blood/plasma donations and pools for infectious agents, including information on test methods and, in the case of plasma pools, validation data on the tests used.
(iii) technical characteristics of bags for blood and plasma collection, including information on anticoagulants solutions used.
(iv) conditions of storage and transport of plasma.
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(v) procedures for any inventory hold and/or quarantine period.
(vi) characterisation of the plasma pool.
(3) System in place between the plasma-derived medicinal product manufacturer and/or plasma fractionator/processor on the one hand, and blood/plasma collection and testing centres or estab lishments on the other hand, which defines the conditions of their interaction and their agreed specifications.
In addition, the Plasma Master File shall provide a list of the medicinal products for which the Plasma Master File is valid, whether the medicinal products have been granted a marketing authorisation or are in the process of being granted such an auth orisation, including medicinal products referred to in Article 2 of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.
c) E v a l u a t i o n a n d C e r t i f i c a t i o n
— For medicinal products not yet authorised, the marketing authori sation applicant shall submit a full dossier to a competent auth ority, which shall be accompanied by a separate Plasma Master File where one does not already exist.
— The Plasma Master File is subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance with Community legislation for the Plasma Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate issued shall apply throughout the Community.
— The Plasma Master File shall be updated and re-certified on an annual basis.
— Changes subsequently introduced to the terms of a Plasma Master File must follow evaluation procedure laid down by Commission Regulation (EC) No 542/95 (1) concerning the examination of vari ations to the terms of a marketing authorisation falling within the scope of Council regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (2). Conditions for the assessment of these changes are laid down by Regulation (EC) No 1085/2003.
— As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Plasma Master File on the concerned medicinal product(s).
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(1) OJ L 55, 11.3.1995, p. 15. (2) OJ L 214, 24.8.1993, p. 1.
— By derogation from the provisions of the second indent of the present point (evaluation and certification), where a Plasma Master File corresponds only to blood/plasma-derived medicinal products the marketing authorisation of which is restricted to a single Member State, the scientific and technical evaluation of the said Plasma Master File shall be carried out by the national competent authority of that Member State.
1.2. Vaccines
For vaccines for human use and by derogation from the provisions of Module 3 on ‘Active substance(s)’, the following requirements when based on the use of a Vaccine Antigen Master File system shall apply.
The marketing authorisation application dossier of a vaccine other than human influenza vaccine, shall be required to include a Vaccine Antigen Master File for every vaccine antigen that is an active substance of this vaccine.
a) P r i n c i p l e s
For the purposes of this Annex:
— Vaccine Antigen Master File shall mean a stand-alone part of the marketing authorisation application dossier for a vaccine, which contains all relevant information of biological, pharmaceutical and chemical nature concerning each of the active substances, which are part of this medicinal product. The stand-alone part may be common to one or more monovalent and/or combined vaccines presented by the same applicant or marketing authori sation holder.
— A vaccine may contain one or several distinct vaccine antigens. There are as many active substance(s) as vaccine antigen(s) present in a vaccine.
— A combined vaccine contains at least two distinct vaccine antigens aimed at preventing a single or several infectious diseases.
— A monovalent vaccine is a vaccine, which contains one vaccine antigen aimed at preventing a single infectious disease.
b) C o n t e n t
The Vaccine Antigen Master File shall contain the following information extracted from the relevant part (Active substance) of Module 3 on ‘Quality Data’ as delineated in Part I of this Annex:
Active Substance
1. General Information, including compliance with the relevant mono graph(s) of the European Pharmacopoeia.
2. Information on the manufacture of the active substance: this heading must cover the manufacturing process, information on the starting and raw materials, specific measures on TSEs and adventitious agents safety evaluation and facilities and equipment.
3. Characterisation of the active substance
4. Quality control of the active substance
5. Reference standard and materials
6. Container and closure system of the active substance
7. Stability of the active substance.
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c) E v a l u a t i o n a n d C e r t i f i c a t i o n
— For novel vaccines, which contain a novel vaccine antigen, the applicant shall submit to a competent authority a full marketing-authorisation application dossier including all the Vaccine Antigen Master Files corresponding to each single vaccine antigen that is part of the novel vaccine where no master file already exists for the single vaccine antigen. A scientific and technical evaluation of each Vaccine Antigen Master File shall be carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance to the European legislation for each Vaccine Antigen Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate shall apply throughout the Community.
— The provisions of the first indent shall also apply to every vaccine, which consists of a novel combination of vaccine antigens, irre spective of whether or not one or more of these vaccine antigens are part of vaccines already authorised in the Community.
— Changes to the content of a Vaccine Antigen Master File for a vaccine authorised in the Community shall be subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency in accordance with the procedure laid down in Commission Regulation (EC) No 1085/2003. In the case of a positive evaluation the Agency shall issue a certificate of compliance with Community legislation for the Vaccine Antigen Master File. The certificate issued shall apply throughout the Community.
— By derogation from the provisions of the first, second and third indents of the present point (evaluation and certification), where a Vaccine Antigen Master File corresponds only to a vaccine which is the subject of a marketing authorisation which has not been/will not be granted according to a Community procedure, and, provided the authorised vaccine includes vaccine antigens which have not been evaluated through a Community procedure, the scientific and technical evaluation of the said Vaccine Antigen Master File and its subsequent changes, shall be carried out by the national competent authority that has granted the marketing authorisation.
— As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Vaccine Antigen Master File on the concerned medicinal product(s).
2. RADIO-PHARMACEUTICALS AND PRECURSORS
2.1. Radio-pharmaceuticals
For the purposes of this chapter, applications based upon Articles 6 (2) and 9 shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included:
Module 3
a) In the context of a radio-pharmaceutical kit, which is to be radio-labelled after supply by the manufacturer, the active substance is considered to be that part of the formulation which is intended to carry or bind the radio-nuclide. The description of the manufacturing method of radio-pharmaceutical kits shall include details of the manufacture of the kit and details of its recommended final processing to produce the radioactive medicinal product. The necessary specifications of the radio-nuclide shall be described in accordance, where relevant, with the general monograph or specific monographs of the European Pharmacopoeia. In addition, any compounds essential for the radio-labelling shall be described. The structure of the radio-labelled compound shall also be described.
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For radio-nuclides, the nuclear reactions involved shall be discussed.
In a generator, both mother and daughter radio-nuclides shall be considered as active substances.
b) Details of the nature of the radio-nuclide, the identity of the isotope, likely impurities, the carrier, the use and the specific activity shall be provided.
c) Starting materials include irradiation target materials.
d) Considerations on chemical/radiochemical purity and its relationship to bio-distribution shall be provided.
e) Radio-nuclide purity, radiochemical purity and specific activity shall be described.
f) For generators, details on the testing for mother and daughter radio-nuclides are required. For generator-eluates, tests for mother radio-nuclides and for other constituents of the generator system shall be provided.
g) The requirement to express the content of active substances in terms of the mass of active entities shall onlyapply to radio-pharmaceutical kits. For radio-nuclides, radioactivity shall be expressed in Becquerels at a given date and, if necessary, time with reference to time zone. The type of radiation shall be indicated.
h) For kits, the specifications of the finished product shall include tests on performance of products after radio-labelling. Appropriate controls on radiochemical and radio-nuclidic purity of the radio-labelled compound shall be included. Any material essential for radio-labelling shall be identified and assayed.
i) Information on stability shall be given for radio-nuclide generators, radio-nuclide kits and radio-labelled products. The stability during use of radio-pharmaceuticals in multi-dose vials shall be docu mented.
Module 4
It is appreciated that toxicity may be associated with a radiation dose. In diagnosis, this is a consequence of the use of radio-pharmaceuticals; in therapy, it is the property desired. The evaluation of safety and efficacy of radio-pharmaceuticals shall, therefore, address requirements for medicinal products and radiation dosimetry aspects. Organ/tissue exposure to radiation shall be documented. Absorbed radiation dose estimates shall be calculated according to a specified, internationally recognised system by a particular route of administration.
Module 5
The results of clinical trials shall be provided where applicable otherwise justified in the clinical overviews.
2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes
In the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes, the primary objective shall be to present information which would address the possible consequences of poor radio-labeling efficiency or in vivo dissociation of the radio-labeled conjugate, i.e. questions related to the effects produced in the patient by free radio-nuclide. In addition, it is also necessary to present relevant information relating to occupational hazards, i.e. radiation exposure to hospital staff and to the environment.
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In particular, the following information where applicable shall be provided:
Module 3
The provisions of Module 3 shall apply to the registration of radio-pharmaceutical precursors as define above (indents a) to i)), where applicable.
Module 4
Concerning single dose and repeat dose toxicity, the results of studies carried out in conformity with the provisions related to good laboratory practice laid down in Council Directives 87/18/EEC and 88/320/EEC shall be provided, unless otherwise justified.
Mutagenicity studies on the radio-nuclide are not considered to be useful in this particular case.
Information relating to the chemical toxicity and disposition of the relevant ‘cold’ nuclide shall be presented.
Module 5
Clinical information generated from clinical studies using on the precursor itself is not considered to be relevant in the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes.
However, information demonstrating the clinical utility of the radio-pharmaceutical precursor when attached to relevant carrier molecules shall be presented.
3. HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS
This section sets out specific provisions on the application of Modules 3 and 4 to homeopathic medicinal products as defined in Article 1(5).
Module 3
The provisions of Module 3 shall apply to the documents submitted in accordance with Article 15 in the simplified registration of homeo pathic medicinal products referred to in Article 14(1) as well as to the documents for authorisation of other homeopathic medicinal products referred to in Article 16(1) with the following modifications.
a) Terminology
The Latin name of the homeopathic stock described in the marketing authorisation application dossier must be in accordance with the Latin title of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State. Where relevant the traditional name(s) used in each Member State shall be provided.
b) Control of starting materials
The particulars and documents on the starting materials, i.e. all of the materials used including raw materials and intermediates up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product, accompanying the application shall be supplemented by additional data on the homeopathic stock.
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The general quality requirements shall apply to all of the starting and raw materials as well as intermediate steps of the manufacturing process up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product. If possible, an assay is required if toxic components are present and if the quality cannot be controlled on final dilution to be incorporated because of the high dilution degree. Every step of the manufacturing process from the starting materials up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product must be fully described.
In case dilutions are involved, these dilution steps should be done in accordance with the homeopathicmanufacturing methods laid down in the relevant monograph of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State.
c) Control tests on the finished medicinal product
The general quality requirements shall apply to the homeopathic finished medicinal products, any exception needs to be duly justified by the applicant.
Identification and assay of all the toxicologically relevant consti tuents shall be carried out. If it can be justified that an identification and/or an assay on all the toxicologically relevant constituents is not possible e.g. due to their dilution in the finished medicinal product the quality shall be demonstrated by complete validation of the manufacturing and dilution process.
d) Stability tests
The stability of the finished medicinal product must be demon strated. Stability data from the homeopathic stocks are generally transferable to dilutions/triturations obtained thereof. If no identifi cation or assay of the active substance is possible due to the degree of dilution, stability data of the pharmaceutical form may be considered.
Module 4
The provisions of Module 4 shall apply to the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) with the following specifications.
Any missing information must be justified, e.g., justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety can be supported although some studies are lacking.
4. HERBAL MEDICINAL PRODUCTS
Applications for herbal medicinal products shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included.
Module 3
The provisions of Module 3, including compliance with monograph(s) of the European Pharmacopoeia, shall apply to the authorisation of herbal medicinal products. The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account.
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The following aspects specific to herbal medicinal products shall be considered:
(1) H e r b a l s u b s t a n c e s a n d h e r b a l p r e p a r a t i o n s
For the purposes of this Annex the terms ‘herbal substances and prep arations’ shall be considered equivalent to the terms ‘herbal drugs and herbal drug preparations’, as defined in the European Pharmacopoeia.
With respect to the nomencRlature of the herbal substance, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal substance, the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.
With respect to the nomenclature of the herbal preparation, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal preparation, the ratio of the herbal substance to the herbal preparation, the extraction solvent(s), the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.
To document the section of the structure for herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable, the physical form, the description of the constituents with known therapeutic activity or markers (molecular formula, relative molecular mass, structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) as well as other constituent(s) shall be provided.
To document the section on the manufacturer of the herbal substance, the name, address, and responsibility of each supplier, including contractors, and each proposed site or facility involved in production/ collection and testing of the herbal substance shall be provided, where appropriate.
To document the section on the manufacturer of the herbal preparation, the name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed manufacturing site or facility involved in manufacturing and testing of the herbal preparation shall be provided, where appropriate.
With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal substance, information shall be provided to adequately describe the plant production and plant collection, including the geographical source of the medicinal plant and culti vation, harvesting, drying and storage conditions.
With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal preparation, information shall be provided to adequately describe the manufacturing process of the herbal prep aration, including description of the processing, solvents and reagents, purification stages and standardisation.
With respect to the manufacturing process development, a brief summary describing the development of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable used in supporting biblio graphic data and the herbal substance(s) and herbal preparation(s), where applicable, contained as active substance(s) in the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.
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With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal substance, information on the botanical, macroscopical, microscopical, phyto-chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.
With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal preparation, information on the phyto- and physico chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.
The specifications for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
The analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
With respect to the validation of analytical procedures, analytical vali dation information, including experimental data for the analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal prepara tion(s) where applicable shall be provided.
With respect to batch analyses, description of batches and results of batch analyses for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, including those for pharmacopoeial substances.
Justification for the specifications of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
Information on the reference standards or reference materials used for testing of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
Where the herbal substance or the herbal preparation is the subject of a monograph, the applicant can apply for a certificate of suitability that was granted by the European Directorate for the Quality of Medicines.
(2) H e r b a l M e d i c i n a l P r o d u c t s
With respect to the formulation development, a brief summary describing the development of the herbal medicinal product should be provided, taking into consideration the proposed route of adminis tration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the products used in supporting bibliographic data and the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.
5. ORPHAN MEDICINAL PRODUCTS
— In the case of an orphan medicinal product in the meaning of Regulation (EC) No 141/2000, general provisions of Part II-6 (exceptional circumstances) can be applied. The applicant shall then justify in the non-clinical and clinical summaries the reasons for which it is not possible to provide the complete information and shall provide a justification of the benefit/risk balance for the orphan medicinal product concerned.
— When an applicant for an marketing authorisation for an orphan medicinal product invokes the provisions of Article 10 (1)(a)(ii) and Part II-1 of this Annex (well-established medicinal use), the systematic and documented use of the concerned substance can refer — as way of derogation — to the use of that substance in accordance with the provisions of Article 5 of this Directive.
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PART IV
ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS
1. INTRODUCTION
Marketing authorisation applications for advanced therapy medicinal products, as defined in point (a) of Article 2(1) of Regulation (EC) No 1394/2007, shall follow the format requirements (Modules 1, 2, 3, 4 and 5) described in Part I of this Annex.
The technical requirements for Modules 3, 4 and 5 for biological medicinal products, as described in Part I of this Annex, shall apply. The specific requirements for advanced therapy medicinal products described in sections 3, 4 and 5 of this part explain how the requirements in Part I apply to advanced therapy medicinal products. In addition, where appropriate and taking into account the specificities of advanced therapy medicinal products, additional requirements have been set.
Due to the specific nature of advanced therapy medicinal products, a risk-based approach may be applied to determine the extent of quality, non-clinical and clinical data to be included in the marketing authorisation application, in accordance with the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products referred to in point 4 of the ‘Introduction and general principles’.
The risk analysis may cover the entire development. Risk factors that may be considered include: the origin of the cells (autologous, allogeneic, xenogeneic), the ability to proliferate and/or differentiate and to initiate an immune response, the level of cell manipulation, the combination of cells with bioactive molecules or structural materials, the nature of the gene therapy medicinal products, the extent of replication competence of viruses or micro-organisms used in vivo, the level of integration of nucleic acids sequences or genes into the genome, the long time functionality, the risk of oncogenicity and the mode of administration or use.
Relevant available non-clinical and clinical data or experience with other, related advanced therapy medicinal products may also be considered in the risk analysis.
Any deviation from the requirements of this Annex shall be scien tifically justified in Module 2 of the application dossier. The risk analysis described above, when applied, shall also be included and described in Module 2. In this case, the methodology followed, the nature of the identified risks and the implications of the risk based approach for the development and evaluation program shall be discussed and any deviations from the requirements of this Annex resulting from the risk analysis shall be described.
2. DEFINITIONS
For the purposes of this Annex, in addition to the definitions laid down in Regulation (EC) No 1394/2007, the definitions set out in sections 2.1 and 2.2 shall apply.
2.1. Gene therapy medicinal product
Gene therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:
(a) it contains an active substance which contains or consists of a recombinant nucleic acid used in or administered to human beings with a view to regulating, repairing, replacing, adding or deleting a genetic sequence;
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(b) its therapeutic, prophylactic or diagnostic effect relates directly to the recombinant nucleic acid sequence it contains, or to the product of genetic expression of this sequence.
Gene therapy medicinal products shall not include vaccines against infectious diseases.
2.2. Somatic cell therapy medicinal product
Somatic cell therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:
(a) contains or consists of cells or tissues that have been subject to substantial manipulation so that biological characteristics, physio logical functions or structural properties relevant for the intended clinical use have been altered, or of cells or tissues that are not intended to be used for the same essential function(s) in the recipient and the donor;
(b) is presented as having properties for, or is used in or administered to human beings with a view to treating, preventing or diagnosing a disease through the pharmacological, immunological or metabolic action of its cells or tissues.
For the purposes of point (a), the manipulations listed in Annex I to Regulation (EC) No 1394/2007, in particular, shall not be considered as substantial manipulations.
3. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 3
3.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products
A description of the traceability system that the marketing authorisation holder intends to establish and maintain to ensure that the individual product and its starting and raw materials, including all substances coming into contact with the cells or tissues it may contain, can be traced through the sourcing, manufacturing, packaging, storage, transport and delivery to the hospital, institution or private practice where the product is used, shall be provided.
The traceability system shall be complementary to, and compatible with, the requirements established in Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council (1), as regards human cells and tissues other than blood cells, and Directive 2002/98/EC, as regards human blood cells.
3.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products
3.2.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials
3.2.1.1. Gene therapy medicinal product containing recombinant nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es)
The finished medicinal product shall consist of nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es) formulated in their final immediate container for the intended medical use. The finished medicinal product may be combined with a medical device or active implantable medical device.
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(1) OJ L 102, 7.4.2004, p. 48.
The active substance shall consist of nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es).
3.2.1.2. Gene therapy medicinal product containing genetically modified cells
The finished medicinal product shall consist of genetically modified cells formulated in the final immediate container for the intended medical use. The finished medicinal product may be combined with a medical device or active implantable medical device.
The active substance shall consist of cells genetically modified by one of the products described in section 3.2.1.1 above.
3.2.1.3. In the case of products consisting of viruses or viral vectors, the starting materials shall be the components from which the viral vector is obtained, i.e. the master virus vector seed or the plasmids used to transfect the packaging cells and the master cell bank of the packaging cell line.
3.2.1.4. In the case of products consisting of plasmids, non-viral vectors and genetically modified microorganism(s) other than viruses or viral vectors, the starting materials shall be the components used to generate the producing cell, i.e. the plasmid, the host bacteria and the master cell bank of recombinant microbial cells.
3.2.1.5. In the case of genetically modified cells, the starting materials shall be the components used to obtain the genetically modified cells, i.e. the starting materials to produce the vector, the vector and the human or animal cells. The principles of good manufacturing practice shall apply from the bank system used to produce the vector onwards.
3.2.2. Specific requirements
In addition to the requirements set out in sections 3.2.1 and 3.2.2 of Part I of this Annex, the following requirements shall apply:
(a) information shall be provided on all the starting materials used for the manufacture of the active substance, including the products necessary for the genetic modification of human or animal cells and, as applicable, subsequent culture and preservation of the genetically modified cells, taking into consideration the possible absence of purification steps;
(b) for products containing a microorganism or a virus, data on the genetic modification, sequence analysis, attenuation of virulence, tropism for specific tissues and cell types, cell cycle dependence of the microorganism or virus, pathogenicity and characteristics of the parental strain shall be provided;
(c) process-related impurities and product-related impurities shall be described in the relevant sections of the dossier, and in particular replication competent virus contaminants if the vector is designed to be replication incompetent;
(d) for plasmids, quantification of the different plasmid forms shall be undertaken throughout the shelf life of the product;
(e) for genetically modified cells, the characteristics of the cells before and after the genetic modification, as well as before and after any subsequent freezing/storage procedures, shall be tested.
For genetically modified cells, in addition to the specific requirements for gene therapy medicinal products, the quality requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products (see section 3.3) shall apply.
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3.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products
3.3.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials
The finished medicinal product shall consist of the active substance formulated in its immediate container for the intended medical use, and in its final combination for combined advanced therapy medicinal products.
The active substance shall be composed of the engineered cells and/or tissues.
Additional substances (e.g. scaffolds, matrices, devices, biomaterials, biomolecules and/or other components) which are combined with manipulated cells of which they form an integral part shall be considered as starting materials, even if not of biological origin.
Materials used during the manufacture of the active substance (e.g. culture media, growth factors) and that are not intended to form part of the active substance shall be considered as raw materials.
3.3.2. Specific requirements
In addition to the requirements set out in sections 3.2.1 and 3.2.2 of Part I of this Annex, the following requirements shall apply:
3.3.2.1. Starting materials
(a) Summary information shall be provided on donation, procurement and testing of the human tissue and cells used as starting materials and made in accordance with Directive 2004/23/EC. If non-healthy cells or tissues (e.g. cancer tissue) are used as starting materials, their use shall be justified.
(b) If allogeneic cell populations are being pooled, the pooling strategies and measures to ensure traceability shall be described.
(c) The potential variability introduced through the human or animal tissues and cells shall be addressed as part of the validation of the manufacturing process, characterisation of the active substance and the finished product, development of assays, setting of specifi cations and stability.
(d) For xenogeneic cell-based products, information on the source of animals (such as geographical origin, animal husbandry, age), specific acceptance criteria, measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals, testing of the animals for infectious agents, including vertically transmitted micro-organisms and viruses, and evidence of the suitability of the animal facilities shall be provided.
(e) For cell-based products derived from genetically modified animals, the specific characteristics of the cells related to the genetic modi fication shall be described. A detailed description of the method of creation and the characterisation of the transgenic animal shall be provided.
(f) For the genetic modification of the cells, the technical requirements specified in section 3.2 shall apply.
(g) The testing regimen of any additional substance (scaffolds, matrices, devices, biomaterials, biomolecules or other components), which are combined with engineered cells of which they form an integral part, shall be described and justified.
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(h) For scaffolds, matrices and devices that fall under the definition of a medical device or active implantable medical device, the information required under section 3.4 for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product shall be provided.
3.3.2.2. Manufacturing process
(a) The manufacturing process shall be validated to ensure batch and process consistency, functional integrity of the cells throughout manufacturing and transport up to the moment of application or administration, and proper differentiation state.
(b) If cells are grown directly inside or on a matrix, scaffold or device, information shall be provided on the validation of the cell culture process with respect to cell-growth, function and integrity of the combination.
3.3.2.3. Characterisation and control strategy
(a) Relevant information shall be provided on the characterisation of the cell population or cell mixture in terms of identity, purity (e.g. adventitious microbial agents and cellular contaminants), viability, potency, karyology, tumourigenicity and suitability for the intended medicinal use. The genetic stability of the cells shall be demon strated.
(b) Qualitative and, where possible, quantitative information on product- and process-related impurities, as well as on any material capable of introducing degradation products during production, shall be provided. The extent of the determination of impurities shall be justified.
(c) If certain release tests cannot be performed on the active substance or finished product, but only on key intermediates and/or as in-process testing, this shall be justified.
(d) Where biologically active molecules (such as growth factors, cyto kines) are present as components of the cell-based product, their impact and interaction with other components of the active substance shall be characterised.
(e) Where a three-dimensional structure is part of the intended function, the differentiation state, structural and functional organi sation of the cells and, where applicable, the extracellular matrix generated shall be part of the characterisation for these cell-based products. Where needed, non-clinical investigations shall complement the physicochemical characterisation.
3.3.2.4. Excipients
For excipient(s) used in cell or tissue-based medicinal products (e.g. the components of the transport medium), the requirements for novel excipients, as laid down in Part I of this Annex, shall apply, unless data exists on the interactions between the cells or tissues and the excipients.
3.3.2.5. Developmental studies
The description of the development program shall address the choice of materials and processes. In particular, the integrity of the cell popu lation as in the final formulation shall be discussed.
3.3.2.6. Reference materials
A reference standard, relevant and specific for the active substance and/or the finished product, shall be documented and characterised.
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3.4. Specific requirements for advanced therapy medicinal products containing devices
3.4.1. Advanced therapy medicinal product containing devices as referred to in Article 7 of Regulation (EC) No 1394/2007
A description of the physical characteristics and performance of the product and a description of the product design methods shall be provided.
The interaction and compatibility between genes, cells and/or tissues and the structural components shall be described.
3.4.2. Combined advanced therapy medicinal products as defined in Article 2(1)(d) of Regulation (EC) No 1394/2007
For the cellular or tissue part of the combined advanced therapy medicinal product, the specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products set out in section 3.3 shall apply and, in the case of genetically modified cells, the specific requirements for gene therapy medicinal products set out in section 3.2 shall apply.
The medical device or the active implantable medical device may be an integral part of the active substance. Where the medical device or active implantable medical device is combined with the cells at the time of the manufacture or application or administration of the finished products, they shall be considered as an integral part of the finished product.
Information related to the medical device or the active implantable medical device (which is an integral part of the active substance or of the finished product) which is relevant for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product shall be provided. This information shall include:
(a) information on the choice and intended function of the medical device or implantable medical device and demonstration of compatibility of the device with other components of the product;
(b) evidence of conformity of the medical device part with the essential requirements laid down in Annex I to Council Directive 93/42/EEC (1), or of conformity of the active implantable device part with the essential requirements laid down in Annex 1 to Council Directive 90/385/EEC (2);
(c) where applicable, evidence of compliance of the medical device or implantable medical device with the BSE/TSE requirements laid down in Commission Directive 2003/32/EC (3);
(d) where available, the results of any assessment of the medical device part or the active implantable medical device part by a notified body in accordance with Directive 93/42/EEC or Directive 90/385/EEC.
The notified body which has carried out the assessment referred to in point (d) of this section shall make available on request of the competent authority assessing the application, any information related to the results of the assessment in accordance with Directive 93/42/EEC or Directive 90/385/EEC. This may include information and documents contained in the conformity assessment application concerned, where necessary for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product as a whole.
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(1) OJ L 169, 12.7.1993, p. 1. (2) OJ L 189, 20.7.1990, p. 17. (3) OJ L 105, 26.4.2003, p. 18.
4. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 4
4.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products
The requirements of Part I, Module 4 of this Annex on the pharmaco logical and toxicological testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of advanced therapy medicinal products. The technical requirements in sections 4.1, 4.2 and 4.3 below explain how the requirements in Part I of this Annex apply to advanced therapy medicinal products. Where appropriate and taking into account the specificities of advanced therapy medicinal products, additional requirements have been set.
The rationale for the non-clinical development and the criteria used to choose the relevant species and models (in vitro and in vivo) shall be discussed and justified in the non-clinical overview. The chosen animal model(s) may include immuno-compromised, knockout, humanised or transgenic animals. The use of homologous models (e.g. mouse cells analysed in mice) or disease mimicking models shall be considered, especially for immunogenicity and immunotoxicity studies.
In addition to the requirements of Part I, the safety, suitability and biocompatibility of all structural components (such as matrices, scaffolds and devices) and any additional substances (such as cellular products, biomolecules, biomaterials, and chemical substances), which are present in the finished product, shall be provided. Their physical, mechanical, chemical and biological properties shall be taken into account.
4.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products
In order to determine the extent and type of non-clinical studies necessary to determine the appropriate level of non-clinical safety data, the design and type of the gene therapy medicinal product shall be taken into account.
4.2.1. Pharmacology
(a) In vitro and in vivo studies of actions relating to the proposed therapeutic use (i.e. pharmacodynamic ‘proof of concept’ studies) shall be provided using models and relevant animal species designed to show that the nucleic acid sequence reaches its intended target (target organ or cells) and provides its intended function (level of expression and functional activity). The duration of the nucleic acid sequence function and the proposed dosing regimen in the clinical studies shall be provided.
(b) Target selectivity: When the gene therapy medicinal product is intended to have a selective or target-restricted functionality, studies to confirm the specificity and duration of functionality and activity in target cells and tissues shall be provided.
4.2.2. Pharmacokinetics
(a) Biodistribution studies shall include investigations on persistence, clearance and mobilisation. Biodistribution studies shall additionally address the risk of germline transmission.
(b) Investigations of shedding and risk of transmission to third parties shall be provided with the environmental risk assessment, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.
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4.2.3. Toxicology
(a) Toxicity of the finished gene therapy medicinal product shall be assessed. In addition, depending on the type of product, individual testing of active substance and excipients shall be taken into consideration, the in vivo effect of expressed nucleic acid sequence-related products which are not intended for the physio logical function shall be evaluated.
(b) Single-dose toxicity studies may be combined with safety phar macology and pharmacokinetic studies, e.g. to investigate persistence.
(c) Repeated dose toxicity studies shall be provided when multiple dosing of human subjects is intended. The mode and scheme of administration shall closely reflect the planned clinical dosing. For those cases where single dosing may result in prolonged func tionality of the nucleic acid sequence in humans, repeated toxicity studies shall be considered. The duration of the studies may be longer than in standard toxicity studies depending on the persistence of the gene therapy medicinal product and the anticipated potential risks. A justification for the duration shall be provided.
(d) Genotoxicity shall be studied. However, standard genotoxicity studies shall only be conducted when they are necessary for testing a specific impurity or a component of the delivery system.
(e) Carcinogenicity shall be studied. Standard lifetime rodent carcino genicity studies shall not be required. However, depending on the type of product, the tumourigenic potential shall be evaluated in relevant in vivo/in vitro models.
(f) Reproductive and developmental toxicity: Studies on the effects on fertility and general reproductive function shall be provided. Embryo-foetal and perinatal toxicity studies and germline trans mission studies shall be provided, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.
(g) Additional toxicity studies
— Integration studies: integration studies shall be provided for any gene therapy medicinal product, unless the lack of these studies is scientifically justified, e.g. because nucleic acid sequences will not enter into the cell nucleus. For gene therapy medicinal products not expected to be capable of integration, integration studies shall be performed, if biodistribution data indicate a risk for germline transmission.
— Immunogenicity and immunotoxicity: potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.
4.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products
4.3.1. Pharmacology
(a) The primary pharmacological studies shall be adequate to demon strate the proof of concept. The interaction of the cell-based products with the surrounding tissue shall be studied.
(b) The amount of product needed to achieve the desired effect/the effective dose, and, depending on the type of product, the frequency of dosing shall be determined.
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(c) Secondary pharmacological studies shall be taken into account to evaluate potential physiological effects that are not related to the desired therapeutic effect of the somatic cell therapy medicinal product, of the tissue engineered product or of additional substances, as biologically active molecules besides the protein(s) of interest might be secreted or the protein(s) of interest could have unwanted target sites.
4.3.2. Pharmacokinetics
(a) Conventional pharmacokinetic studies to investigate absorption, distribution, metabolism and excretion shall not be required. However, parameters such as viability, longevity, distribution, growth, differentiation and migration shall be investigated, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.
(b) For somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products, producing systemically active biomolecules, the distribution, duration and amount of expression of these molecules shall be studied.
4.3.3. Toxicology
(a) The toxicity of the finished product shall be assessed. Individual testing of active substance(s), excipients, additional substances and any process-related impurities shall be taken into consideration.
(b) The duration of observations may be longer than in standard toxicity studies and the anticipated lifespan of the medicinal product, together with its pharmacodynamic and pharmacokinetic profile, shall be taken into consideration. A justification of the duration shall be provided.
(c) Conventional carcinogenicity and genotoxicity studies shall not be required, except with regard to the tumourigenic potential of the product.
(d) Potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.
(e) In the case of cell-based products containing animal cells, the associated specific safety concerns such as transmission to humans of xenogeneic pathogens shall be addressed.
5. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 5
5.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products
5.1.1. The specific requirements in this section of Part IV are additional requirements to those set in Module 5 in Part I of this Annex.
5.1.2. Where the clinical application of advanced therapy medicinal products requires specific concomitant therapy and involve surgical procedures, the therapeutic procedure as a whole shall be investigated and described. Information on the standardisation and optimisation of those procedures during clinical development shall be provided.
Where medical devices used during the surgical procedures for appli cation, implantation or administration of the advanced therapy medicinal product may have an impact on the efficacy or safety of the advanced therapy product, information on these devices shall be provided.
Specific expertise required to carry out the application, implantation, administration or follow-up activities shall be defined. Where necessary, the training plan of health care professionals on the use, application, implantation or administration procedures of these products shall be provided.
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5.1.3. Given that, due to the nature of advanced therapy medicinal products, their manufacturing process may change during clinical development, additional studies to demonstrate comparability may be required.
5.1.4. During clinical development, risks arising from potential infectious agents or the use of material derived from animal sources and measures taken to reduce such risk shall be addressed.
5.1.5. Dose selection and schedule of use shall be defined by dose-finding studies.
5.1.6. The efficacy of the proposed indications shall be supported by relevant results from clinical studies using clinically meaningful endpoints for the intended use. In certain clinical conditions, evidence of long-term efficacy may be required. The strategy to evaluate long-term efficacy shall be provided.
5.1.7. A strategy for the long-term follow-up of safety and efficacy shall be included in the risk management plan.
5.1.8. For combined advanced therapy medicinal products, the safety and efficacy studies shall be designed for and performed on the combined product as a whole.
5.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products
5.2.1. Human pharmacokinetic studies
Human pharmacokinetic studies shall include the following aspects:
(a) shedding studies to address the excretion of the gene therapy medicinal products;
(b) biodistribution studies;
(c) pharmacokinetic studies of the medicinal product and the gene expression moieties (e.g. expressed proteins or genomic signatures).
5.2.2. Human pharmacodynamic studies
Human pharmacodynamic studies shall address the expression and function of the nucleic acid sequence following administration of the gene therapy medicinal product.
5.2.3. Safety studies
Safety studies shall address the following aspects:
(a) emergence of replication competent vector;
(b) emergence of new strains;
(c) reassortment of existing genomic sequences;
(d) neoplastic proliferation due to insertional mutagenicity.
5.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products
5.3.1. Somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s)
For somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s), the phar macokinetic profile (in particular distribution, duration and amount of expression) of those molecules shall be addressed, if feasible.
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5.3.2. Biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components
The biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components shall be addressed during the clinical development.
5.3.3. Safety studies
Safety studies shall address the following aspects: (a) distribution and engrafting following administration;
(b) ectopic engraftment; (c) oncogenic transformation and cell/tissue lineage fidelity.
5.4. Specific requirements for tissue engineered products
5.4.1. Pharmacokinetic studies
Where conventional pharmacokinetic studies are not relevant for tissue engineered products, the biodistribution, persistence and degradation of the tissue engineered product components shall be addressed during the clinical development.
5.4.2. Pharmacodynamic studies
Pharmacodynamic studies shall be designed and tailored to the specifi cities of tissue engineered products. The evidence for the ‘proof of concept’ and the kinetics of the product to obtain the intended regener ation, repairing or replacement shall be provided. Suitable phar macodynamic markers, related to the intended function(s) and structure shall be taken into account.
5.4.3. Safety studies
Section 5.3.3 shall apply.
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ANNEX II
PART A
Repealed Directives, with their successive amendments (referred to by Article 128)
Council Directive 65/65/EEC (OJ 22, 9.2.1965, p. 369/65)
Council Directive 66/454/EEC (OJ 144, 5.8.1966, p. 2658/66)
Council Directive 75/319/EEC (OJ L 147, 9.6.1975, p. 13)
Council Directive 83/570/EEC (OJ L 332, 28.11.1983, p. 1)
Council Directive 87/21/EEC (OJ L 15, 17.1.1987, p. 36)
Council Directive 89/341/EEC (OJ L 142, 25.5.1989, p. 11)
Council Directive 92/27/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, p. 8)
Council Directive 93/39/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, p. 22)
Council Directive 75/318/EEC (OJ L 147, 9.6.1975, p. 1)
Council Directive 83/570/EEC
Council Directive 87/19/EEC (OJ L 15, 17.1.1987, p. 31)
Council Directive 89/341/EEC
Commission Directive 91/507/EEC (OJ L 270, 26.9.1991, p. 32)
Council Directive 93/39/EEC
Commission Directive 1999/82/EC (OJ L 243, 15.9.1999, p. 7)
Commission Directive 1999/83/EC (OJ L 243, 15.9.1999, p. 9)
Council Directive 75/319/EEC
Council Directive 78/420/EEC (OJ L 123, 11.5.1978, p. 26)
Council Directive 83/570/EEC
Council Directive 89/341/EEC
Council Directive 92/27/EEC
Council Directive 93/39/EEC
Commission Directive 2000/38/EC (OJ L 139, 10.6.2000, p. 28)
Council Directive 89/342/EEC (OJ L 142, 25.5.1989, p. 14)
Council Directive 89/343/EEC (OJ L 142, 25.5.1989, p. 16)
Council Directive 89/381/EEC (OJ L 181, 28.6.1989, p. 44)
Council Directive 92/25/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, p. 1)
Council Directive 92/26/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, p. 5)
Council Directive 92/27/EEC
Council Directive 92/28/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, p. 13)
Council Directive 92/73/EEC (OJ L 297, 13.10.1992, p. 8)
▼B
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PART B
Time-limits for transposition into national law (referred to by Article 128)
Directive Deadline for transposition
Directive 65/65/EEC 31 December 1966
Directive 66/454/EEC —
Directive 75/318/EEC 21 November 1976
Directive 75/319/EEC 21 November 1976
Directive 78/420/EEC —
Directive 83/570/EEC 31 October 1985
Directive 87/19/EEC 1 July 1987
Directive 87/21/EEC 1 July 1987 1 January 1992 (1)
Directive 89/341/EEC 1 January 1992
Directive 89/342/EEC 1 January 1992
Directive 89/343/EEC 1 January 1992
Directive 89/381/EEC 1 January 1992
Directive 91/507/EEC 1 January 1992 (2) 1 January 1995 (3)
Directive 92/25/EEC 1 January 1993
Directive 92/26/EEC 1 January 1993
Directive 92/27/EEC 1 January 1993
Directive 92/28/EEC 1 January 1993
Directive 92/73/EEC 31 December 1993
Directive 93/39/EEC 1 January 1995 (4) 1 January 1998 (5)
Directive 1999/82/EC 1 January 2000
Directive 1999/83/EC 1 March 2000
Directive 2000/38/EC 5 December 2001
(1) Deadline for transposition applicable to Greece, Spain and Portugal. (2) Except Section A, point 3.3 in Part II of the Annex. (3) Deadline for transposition applicable to Section A, point 3.3 in Part II of the Annex. (4) Except with regard to Article 1(6). (5) Deadline for transposition applicable to Article 1(7).
▼B
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2001L0083 —
EN —
16.11.2012 —
011.001 —
177
▼B
ANNEX III
CORRELATION TABLE
This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC
Art. 1(1) to (3)
Art. 1(1) to (3)
Art. 1(4) Annex Art. 1(1) and (2)
Art. 1(5) Art. 1
Art. 1(6) to (9)
Art. 1(2)
Art. 1(10) Art. 1(1)
Art. 1(11) to (16)
Art. 29b, 1st paragraph
Art. 1(17) and (18)
Art. 1(2)
Art. 1(19) Art. 1(2), 2nd sentence
Art. 1(20) to (26)
Art. 1(2)
Art. 1(27) Art. 8(1)
Art. 1(28) Art. 10(1)
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EN —
16.11.2012 —
011.001 —
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▼B
This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC
Art. 2 Art. 2(1)
Art. 3(1) and (2)
Art. 1(4) and (5) Art 2(3), 1st indent
Art. 3(3) and (4)
Art.2(3), 2nd and 3rd indents
Art. 3(5) Art. 1(1)
Art. 3(6) Art. 1(2)
Art. 4(1) Art. 1(3)
Art. 4(2) Art. 1(3)
Art. 4(3) Art. 3, 2nd subparagraph
Art. 4(4) Art. 6
Art. 5 Art. 2(4)
Art. 6(1) Art. 3(1)
Art. 6(2) Art. 2, 1st sentence
2001L0083 —
EN —
16.11.2012 —
011.001 —
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▼B
This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC
Art. 7 Art. 2, 2nd sentence
Art. 8(1) and (2)
Art. 4(1) and (2)
Art. 8(3)(a) to (e)
Art. 4, 3rd para., points 1 to 5
Art. 1, 1st paragraph
Art. 8(3)(f) to (i)
Art. 4, 3rd para., points 6 to 8.1
Art. 8(3)(j) to (l)
Art. 4, 3rd para., points 9 to 11
Art. 9 Art. 3
Art. 10(1) Art. 4, 3rd paragraph, point 8.2
Art. 10(2) Art. 1, 2nd paragraph
Art. 11, points 1 to 5.3
Art. 4a, points 1 to 5.3
Art. 11, point 5.4
Art. 4a, point 5.4
Art. 3
2001L0083 —
EN —
16.11.2012 —
011.001 —
180
▼B
This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC
Art. 11, points 5.5 to 6.4
Art. 4a, points 5.5 to 6.4
Art. 11, point 6.5
Art. 4a, point 6.6
Art. 11, point 7
Art. 4a, point 6.5
Art. 11, points 8 to 9
Art. 4
Art. 12(1) Art. 1
Art. 12(2) and (3)
Art. 2
Art. 13 Art. 6(1) and (2)
Art. 14(1) and (2)
Art. 7(1) and (4)
Art. 14(3) Art. 4, 2nd paragraph
Art. 15 Art. 8
Art. 16 Art. 9
Art. 17 Art. 7
Art. 18 Art. 7a
Art. 19 Art. 4
Art. 20 Art. 5
2001L0083 —
EN —
16.11.2012 —
011.001 —
181
▼B
This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC
Art. 21 Art. 4b
Art. 22 Art. 10(2)
Art. 23 Art. 9a
Art. 24 Art. 10(1)
Art. 25 Art. 9
Art. 26 Art. 5
Art. 27 Art. 8
Art. 28(1) Art. 9(3)
Art. 28(2) Art. 9(1)
Art. 28(3) Art. 9(2)
Art. 28(4) Art. 9(4)
Art. 29 Art. 10
Art. 30 Art. 11
Art. 31 Art. 12
Art. 32 Art. 13
Art. 33 Art. 14(1)
Art. 34 Art. 14(2) to (4)
Art. 35 Art. 15
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This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC
Art. 36 Art. 15a
Art. 37 Art. 15b
Art. 38 Art. 15c
Art. 39 Art. 14(5)
Art. 40 Art. 16
Art. 41 Art. 17
Art. 42 Art. 18
Art. 43 Art. 20(1)
Art. 44 Art. 20(2)
Art. 45 Art. 20(3)
Art. 46 Art. 19
Art. 47 Art. 19a
Art. 48 Art. 21
Art. 49 Art. 23
Art. 50 Art. 24
Art. 51(1) and (2)
Art. 22(1)
Art. 51(3) Art. 22(2)
Art. 52 Art. 25
Art. 53 Art. 3
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Art. 54 Art. 2(1)
Art. 55 Art. 3
Art. 56 Art. 4(1)
Art. 57 Art. 5(2)
Art. 58 Art. 6
Art. 59 Art. 7(1) and (2)
Art. 60 Art. 5(1) and Art. 9
Art. 61 Art. 10(1) to (4)
Art. 62 Art. 2(2) and Art. 7(3)
Art. 63(1) Art. 4(2)
Art. 63(2) Art. 8
Art. 63(3) Art. 10(5)
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Art. 64 Art. 11(1)
Art. 65 Art. 12
Art. 66 Art. 5
Art. 67 Art. 6(1)
Art. 68 Art. 2(2)
Art. 69 Art. 7(2) and (3)
Art. 70 Art. 2
Art. 71 Art. 3
Art. 72 Art. 4
Art. 73 Art. 5(1)
Art. 74 Art. 5(2)
Art. 75 Art. 6(2)
Art. 76 Art. 2
Art. 77 Art. 3
Art. 78 Art. 4(1)
Art. 79 Art. 5
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Art. 80 Art. 6
Art. 81 Art. 7
Art. 82 Art. 8
Art. 83 Art. 9
Art. 84 Art. 10
Art. 85 Art. 9
Art. 86 Art. 1(3) and (4)
Art. 87 Art. 2
Art. 88 Art. 3(1) to (6)
Art. 89 Art. 4
Art. 90 Art. 5
Art. 91 Art. 6
Art. 92 Art. 7
Art. 93 Art. 8
Art. 94 Art. 9
Art. 95 Art. 10
Art. 96 Art. 11
Art. 97(1) to (4)
Art. 12(1) and (2)
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Art. 97(5) Art. 12(4)
Art. 98 Art. 13
Art. 99 Art. 14
Art. 100 Art. 6(3)
Art. 101 Art. 29e
Art. 102 Art. 29a
Art. 103 Art. 29c
Art. 104 Art. 29d
Art. 105 Art. 29f
Art. 106(1) Art. 29g
Art. 106(2) Art. 29b, 2nd paragraph
Art. 107 Art. 29h
Art. 108 Art. 29i
Art. 109 Art. 3(1) to (3)
Art. 110 Art. 3(4)
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This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC
Art. 111(1) Art. 26, 1st and 2nd para graph
Art. 111(2) Art. 4(1)
Art. 111(3) Art. 26, 3rd paragraph
Art. 112 Art. 8 Art. 27
Art. 113 Art. 4(2) Art. 4(2)
Art. 114(1) Art. 4(3)
Art. 114(2) Art. 4(3)
Art. 115 Art. 4(1)
Art. 116 Art. 11
Art. 117 Art. 28
Art. 118 Art. 29
Art. 119 Art. 4(1)
Art. 120 Art. 2a, 1st paragraph
Art. 121 Art. 2b Art. 37a
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This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC
Art. 122 Art. 30
Art. 123 Art. 33
Art. 124 Art. 5
Art. 125 Art. 12 Art. 31 Art. 4(2) Art. 11(2) Art. 12(3)
Art. 126, 1st paragraph
Art. 21
Art. 126, 2nd paragraph
Art. 32
Art. 127 Art. 28a
Art. 128 — — — — — — — — — — —
Art. 129 — — — — — — — — — — —
Art. 130 — — — — — — — — — — —
Annex I Annex
Annex II — — — — — — — — — — —
Annex III — — — — — — — — — — —
Este documento es un instrumento de documentación y no compromete la responsabilidad de las instituciones
►B DIRECTIVA 2001/83/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO
de 6 de noviembre de 2001
por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano
(DO L 311 de 28.11.2001, p. 67)
Modificada por:
Diario Oficial
n° página fecha
►M1 Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 27 de enero de 2003
L 33 30 8.2.2003
►M2 Directiva 2003/63/CE de la Comisión de 25 de junio de 2003 L 159 46 27.6.2003 ►M3 Directiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de
marzo de 2004 L 136 85 30.4.2004
►M4 Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004
L 136 34 30.4.2004
►M5 Reglamento (CE) no 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo de 12 de diciembre de 2006
L 378 1 27.12.2006
►M6 Reglamento (CE) no 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007
L 324 121 10.12.2007
►M7 Directiva 2008/29/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 11 de marzo de 2008
L 81 51 20.3.2008
►M8 Directiva 2009/53/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 18 de junio de 2009
L 168 33 30.6.2009
►M9 Directiva 2009/120/CE de la Comisión de 14 de septiembre de 2009 L 242 3 15.9.2009 ►M10 Directiva 2010/84/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 15 de
diciembre de 2010 L 348 74 31.12.2010
►M11 Directiva 2011/62/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 8 de junio de 2011
L 174 74 1.7.2011
►M12 Directiva 2012/26/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 25 de octubre de 2012
L 299 1 27.10.2012
Rectificado por:
►C1 Rectificación, DO L 87 de 31.3.2009, p. 174 (1394/2007) ►C2 Rectificación, DO L 276 de 21.10.2011, p. 63 (2010/84/UE) ►C3 Rectificación, DO L 98 de 4.4.2012, p. 38 (2001/83/CE)
2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 1
DIRECTIVA 2001/83/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO
de 6 de noviembre de 2001
por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano
EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA,
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, y en particular su artículo 95,
Vista la propuesta de la Comisión,
Visto el dictamen del Comité Económico y Social (1),
De conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 251 del Tratado (2),
Considerando lo siguiente:
(1) La Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965, relativa a la aproximación de disposiciones legales, reglamenta rias y administrativas, sobre medicamentos (3), la Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos en materia de pruebas de medicamentos (4), la segunda Directiva 75/319/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de disposiciones legales, reglamentarias y adminis trativas sobre especialidades farmacéuticas (5), la Directiva 89/342/CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por la que amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complemen tarias sobre medicamentos inmunológicos consistentes en vacu nas, toxinas, sueros y alergenos (6), la Directiva 89/343/CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complementarias sobre radiofárma cos (89/343/CEE) (7), la Directiva 89/381/CEE del Consejo, de 14 de junio de 1989, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE relativas a la aproxi mación de las disposiciones legales, reglamentarias y administra tivas sobre especialidades farmacéuticas y por la que se adoptan disposiciones especiales sobre los medicamentos derivados de la sangre y del plasma humanos (8), la Directiva 92/25/CEE del
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(1) DO C 368 de 20.12.1999, p. 3. (2) Dictamen del Parlamento Europeo de 3 de julio de 2001 (no publicado aún
en el Diario Oficial) y Decisión del Consejo de 27 de septiembre de 2001. (3) DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva cuya última modificación la cons
tituye la Directiva 93/39/CEE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22). (4) DO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva cuya última modificación la constituye
la Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 9). (5) DO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva cuya última modificación la cons
tituye la Directiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p. 28).
(6) DO L 142 de 25.5.1989, p. 14. (7) DO L 142 de 25.5.1989, p. 16. (8) DO L 181 de 28.6.1989, p. 44.
Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa a la distribución al por mayor de los medicamentos para uso humano (1), la Directiva 92/26/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa a la clasificación para su dispensación de los medicamentos de uso humano (2), la Directiva 92/27/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa al etiquetado y al prospecto de los medicamen tos de uso humano (3), la Directiva 92/28/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa a la publicidad de los medicamentos para uso humano (4), y la Directiva 92/73/CEE del Consejo, de 22 de septiembre de 1992, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE relativas a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre medicamentos y por la que se adoptan dis posiciones complementarias para los medicamentos homeopáti cos (5), han sido modificadas en diversas ocasiones y de forma sustancial. Conviene, en aras de una mayor racionalidad y clari dad, proceder a la codificación de dichas Directivas reagrupán dolas en un texto único.
(2) Toda regulación en materia de producción, distribución o utiliza ción de los medicamentos debe tener por objetivo esencial la salvaguardia de la salud pública.
(3) No obstante, los medios que se utilicen para la consecución de este objetivo no deben obstaculizar el desarrollo de la industria farmacéutica ni los intercambios de medicamentos en el seno de la Comunidad.
(4) Las disparidades que presentan determinadas disposiciones nacio nales y, en particular, las disposiciones referentes a los medica mentos, con exclusión de las sustancias o combinaciones de sus tancias que sean alimentos, alimentos destinados a los animales o productos de higiene, obstaculizan los intercambios de medica mentos en el seno de la Comunidad y por esta razón, repercuten directamente en el funcionamiento del mercado interior.
(5) Es importante, en consecuencia, suprimir estos obstáculos, y para alcanzar este objetivo es necesario proceder a una aproximación de las disposiciones correspondientes.
(6) Con objeto de reducir las disparidades que subsisten es impor tante, por una parte, determinar las reglas relativas al control de los medicamentos y por otra, precisar las funciones que incumben a las autoridades competentes de los Estados miembros, con mi ras a asegurar la observancia de las disposiciones legales.
(7) Los conceptos de nocividad y de efecto terapéutico sólo pueden entenderse en su relación recíproca y su significación relativa está en función del desarrollo de la ciencia y del uso al que se destine el medicamento. Los documentos e informes que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización deben demostrar que el beneficio vinculado a la eficacia supera a los riesgos potenciales.
(8) El establecimiento de normas y protocolos para la realización de pruebas con los medicamentos constituye un medio eficaz para el control de las mismas y, por consiguiente, para la protección de la salud pública, y facilita la circulación de los medicamentos en la medida en que fijen normas comunes para la realización de la formación de expedientes y la instrucción de solicitudes.
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(1) DO L 113 de 30.4.1992, p. 1. (2) DO L 113 de 30.4.1992, p. 5. (3) DO L 113 de 30.4.1992, p. 8. (4) DO L 113 de 30.4.1992, p. 13. (5) DO L 297 de 13.10.1992, p. 8.
(9) La experiencia demuestra que conviene concretar aún más los casos en que, con vistas a la autorización de un medicamento esencialmente similar a un medicamento autorizado, sea innece sario facilitar los resultados de las pruebas toxicológicas, farma cológicas, o clínicas, sin dejar de velar por que no se desfavo rezca a las empresas innovadoras.
(10) No obstante, a la repetición sin imperiosa necesidad de las prue bas en personas o animales se oponen consideraciones de orden público.
(11) La adopción de idénticas normas y protocolos por los Estados miembros permitirá a las autoridades competentes pronunciarse sobre la base de pruebas uniformes y en función de criterios comunes, contribuyendo consecuentemente a evitar posibles di vergencias en la apreciación.
(12) Con la excepción de los medicamentos sujetos al procedimiento centralizado de autorización de la Comunidad, previsto en el Reglamento (CEE) no 2309/93 del Consejo, de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (1), las autorizaciones de comercia lización otorgadas por la autoridad competente de un Estado miembro han de ser aceptadas, por las autoridades competentes de los demás Estados miembros, a no ser que existan motivos graves para suponer que la autorización del medicamento puede presentar un riesgo para la salud pública. En caso de discrepan cias entre Estados miembros acerca de la calidad, seguridad o eficacia de un medicamento, debe llevarse a cabo a nivel comu nitario una evaluación científica de la cuestión, que conduzca a una decisión única sobre los puntos litigiosos, vinculante para los Estados miembros interesados. Tal decisión debe adoptarse si guiendo un procedimiento rápido que garantice una estrecha co laboración entre la Comisión y los Estados miembros.
(13) Con este fin conviene crear un Comité de especialidades farma céuticas dependiente de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos establecida por el Reglamento (CEE) no 2309/93 anteriormente citado.
(14) La presente Directiva constituye una etapa importante en la re alización del objetivo de la libre circulación de los medicamentos. Aún así pueden resultar necesarias nuevas medidas con el objeto de lograr este fin, teniendo en cuenta la experiencia adquirida, particularmente en el seno de dicho Comité de especialidades farmacéuticas, con objeto de eliminar los obstáculos a la libre circulación que subsisten todavía.
(15) Para proteger mejor la salud pública y evitar la duplicidad de esfuerzos mientras se estudien las solicitudes de autorización de comercialización de los medicamentos, los Estados miembros deben preparar de forma sistemática informes de evaluación res pecto de todos los medicamentos que hayan autorizado, e inter cambiar dichos informes previa solicitud. Además, cualquier Es tado miembro debe poder suspender el estudio de una solicitud de autorización de comercialización de un medicamento que esté tramitándose en otro Estado miembro con vistas al reconoci miento de la decisión que adopte este último Estado miembro.
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(1) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Reglamento modificado por el Reglamen to (CE) no 649/98 de la Comisión (DO L 88 de 24.3.1998, p. 7).
(16) Tras el establecimiento del mercado interior, sólo podrá renun ciarse a los controles específicos de la calidad de los medicamen tos importados de terceros países cuando la Comunidad haya celebrado los acuerdos pertinentes para asegurarse de que en el país exportador se han llevado a cabo los controles necesarios.
(17) Conviene adoptar disposiciones específicas para los medicamen tos inmunológicos, homeopáticos, radiofarmacéuticos, así como para los medicamentos derivados de la sangre y del plasma hu manos.
(18) Cualquier norma relativa a los medicamentos radiofarmacéuticos debe tener en cuenta lo dispuesto en la Directiva 84/466/Euratom del Consejo, de 3 de septiembre de 1984, por la que se establecen las medidas fundamentales relativas a la protección radiológica de las personas sometidas a exámenes y tratamientos médicos (1). También debe tenerse en cuenta la Directiva 80/836/Euratom del Consejo, de 15 de julio de 1980, por la que se modifican las directivas que establecen las normas básicas relativas a la protección sanitaria de la población y de los trabajadores contra los peligros que resultan de las radiaciones ionizantes (2) cuyo objetivo es evitar la exposición de trabajadores o pacientes a radiaciones ionizantes de nivel excesivo o innecesariamente ele vado y, en particular, la letra c) de su artículo 5, que exige un régimen de autorización previa para la adición de sustancias ra diactivas en la producción y fabricación de los medicamentos y para la importación de dichos medicamentos.
(19) La Comunidad apoya plenamente los esfuerzos del Consejo de Europa por fomentar la donación de sangre y de plasma de forma voluntaria y no retribuida para ir hacia la autosuficiencia en el abastecimiento de productos derivados de la sangre en toda la Comunidad y para garantizar el respeto de los principios éticos en el comercio de sustancias terapéuticas de origen humano.
(20) La normativa elaborada para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos derivados de sangre o plasma hu manos debe aplicarse de la misma forma tanto en los estableci mientos públicos como en los privados, así como a la sangre importada de países terceros.
(21) Dadas las especiales características de los medicamentos homeo páticos, como son la débil concentración de principios activos y las dificultades para aplicarles la metodología estadística conven cional sobre ensayos clínicos, parece conveniente establecer un procedimiento de registro simplificado especial para los medica mentos homeopáticos que se comercialicen sin una indicación terapéutica y en una forma farmacéutica y dosificación que no presenten riesgo alguno para el paciente.
(22) Los medicamentos antroposóficos descritos en una farmacopea oficial y preparados según un método homeopático pueden asi milarse, a efectos de registro y de autorización de comercializa ción, a los medicamentos homeopáticos.
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(1) DO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva derogada con efecto el 13.5.2000 por la Directiva 96/43/Euratom (DO L 180 de 9.7.1997, p. 22).
(2) DO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva modificada por la Directiva 84/467/Euratom (DO L 265 de 5.10.1984, p. 4). Directiva derogada con efecto el 13.5.2000 por la Directiva 96/29/Euratom (DO L 314 de 4.12.1996, p. 20).
(23) Es prioritario indicar muy claramente a quienes utilizan medica mentos homeopáticos el carácter homeopático de los mismos y ofrecerles garantías suficientes en cuanto a su calidad y su ino cuidad.
(24) Las normas referentes a la fabricación, al control y a las ins pecciones de los medicamentos homeopáticos deben ser armoni zadas, a fin de permitir la circulación en toda la Comunidad de medicamentos seguros y de buena calidad.
(25) En el caso de los medicamentos homeopáticos que se comercia licen con indicación terapéutica o en una presentación que pu diera originar riesgos, con respecto al efecto terapéutico esperado, deberán aplicarse las normas habituales para la autorización de comercialización de los medicamentos. En particular, a los Esta dos miembros en los que exista una tradición homeopática se les debe permitir la aplicación de normas específicas para evaluar los resultados de los ensayos tendentes a demostrar la seguridad y la eficacia de dichos medicamentos, siempre que tales normas sean notificadas a la Comisión.
(26) A fin de facilitar la circulación de los medicamentos y de evitar que los controles efectuados en un Estado miembro se efectúen de nuevo en otro Estado miembro, procede determinar las con diciones mínimas de fabricación y de importación de medicamen tos procedentes de terceros países y la concesión de las autoriza ciones relativas a éstas.
(27) Interesa que en los Estados miembros, la vigilancia y el control de la fabricación de los medicamentos estén garantizados por una persona que responda a unas condiciones mínimas de capacita ción profesional.
(28) El fabricante, antes de que se le pueda conceder autorización para comercializar un medicamento inmunológico o de un medica mento derivado de sangre o plasma humanos, debe demostrar su capacidad de garantizar de manera continua la conformidad de los lotes; por lo que respecta a los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos, debe además demostrar su capacidad de garantizar, en la medida que el estado de la técnica lo permita, la ausencia de contaminación viral específica.
(29) Es preciso armonizar las condiciones en las que se dispensan los medicamentos al público.
(30) A tal efecto, toda persona que se desplace por la Comunidad tiene derecho a llevar consigo una cantidad razonable de medi camentos obtenidos lícitamente para su uso personal. También debe ser posible que una persona establecida en un Estado miem bro reciba desde otro Estado miembro una cantidad razonable de medicamentos destinados a su uso personal.
(31) Por otra parte, en virtud del Reglamento (CEE) no 2309/93, al gunos medicamentos son objeto de una autorización comunitaria de comercialización. En estas condiciones, es conveniente esta blecer el régimen jurídico del despacho de los medicamentos amparados por una autorización comunitaria de comercialización. En consecuencia, conviene fijar los criterios en que se basarán las decisiones comunitarias que se adopten.
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(32) Conviene, pues, en una primera fase, armonizar los principios de base aplicables a la clasificación relativa al despacho de medica mentos en la Comunidad o en el Estado miembro interesado, inspirándose en los principios ya establecidos en la materia por el Consejo de Europa y en los trabajos de armonización realiza dos en el marco de las Naciones Unidas en relación con los estupefacientes y los psicotropos.
(33) Las disposiciones referidas a la clasificación en materia de dis pensación de medicamentos no afectan a las disposiciones de los regímenes nacionales de seguridad social relativas al reembolso o al pago de los medicamentos sujetos a receta médica.
(34) Muchas operaciones de distribución al por mayor de medicamen tos para uso humano pueden abarcar simultáneamente varios Es tados miembros.
(35) Procede controlar el conjunto de la cadena de distribución de medicamentos, desde su fabricación o su importación en la Co munidad hasta su despacho al público, de forma que quede ga rantizado que los medicamentos se conservan, transportan y ma nipulan en condiciones adecuadas. Las disposiciones que con viene adoptar con este objetivo facilitarán considerablemente la retirada del mercado de productos defectuosos y permitirán luchar más eficazmente contra las imitaciones fraudulentas.
(36) Cualquier persona que participe en la distribución al por mayor de medicamentos debe ser titular de una autorización específica. No obstante, conviene dispensar de dicha autorización a los far macéuticos y personas habilitadas a despachar medicamentos al público y que se limiten a esta actividad. Sin embargo, para controlar el conjunto de la cadena de distribución de medicamen tos, es necesario que los farmacéuticos y personas facultadas para dispensar medicamentos al público conserven registros en los que se indiquen los movimientos de entrada.
(37) La autorización debe someterse a ciertos requisitos esenciales, cuyo cumplimiento debe verificar el Estado miembro interesado. Cada Estado miembro debe reconocer las autorizaciones conce didas por los demás Estados miembros.
(38) Determinados Estados miembros imponen a los mayoristas que suministran medicamentos a los farmacéuticos y a las personas autorizadas a dispensar medicamentos al público determinadas obligaciones de servicio público. Dichos Estados miembros deben poder seguir imponiendo dichas obligaciones a los mayoristas establecidos en su territorio. Asimismo, deben poder aplicarlas a los mayoristas de los demás Estados miembros siempre que no impongan ninguna obligación más estricta que las que impo nen a sus propios mayoristas y que puedan considerarse justifi cadas por razones de protección de la salud pública y proporcio nadas al objetivo relativo a dicha protección.
(39) Es conveniente precisar las normas a las que debe ajustarse el etiquetado y la redacción del prospecto.
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(40) Las disposiciones relativas a la información a los pacientes deben garantizar un nivel elevado de protección de los consumidores, para permitir el uso correcto de los medicamentos a partir de una información completa y comprensible.
(41) La comercialización de los medicamentos cuyo etiquetado y cuyo prospecto estén realizados con arreglo a lo dispuesto en la pre sente Directiva no debe prohibirse ni obstaculizarse por motivos relacionados con el etiquetado o el prospecto.
(42) La presente Directiva debe entenderse sin perjuicio de la aplica ción de las medidas adoptadas en virtud de la Directiva 84/450/CEE del Consejo, de 10 de septiembre de 1984, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros en materia de publicidad engañosa (1).
(43) Todos los Estados miembros han adoptado, además, medidas específicas relativas a la publicidad de los medicamentos. Entre dichas medidas existen disparidades. Estas disparidades influyen en el funcionamiento del mercado interior, por el hecho de que la publicidad que se difunde en un Estado miembro puede producir efectos en los demás Estados miembros.
(44) La Directiva 89/552/CEE del Consejo, de 3 de octubre de 1989, sobre la coordinación de determinadas disposiciones legales, re glamentarias y administrativas de los Estados miembros relativas al ejercicio de actividades de radiodifusión televisiva (2), prohíbe la publicidad televisada de medicamentos disponibles únicamente por prescripción facultativa en el Estado miembro del que de penda el organismo de radiodifusión televisiva. Procede genera lizar este principio ampliándolo a otros medios de comunicación.
(45) La publicidad destinada al público de aquellos medicamentos que pueden ser dispensados sin prescripción médica podría afectar a la salud pública, si dicha publicidad fuese excesiva e imprudente. Esta publicidad, cuando esté permitida, debe, por lo tanto, res ponder a determinados criterios esenciales que conviene definir.
(46) Por otro lado, debe prohibirse la distribución gratuita de muestras al público practicada con fines de promoción.
(47) La publicidad de medicamentos destinada a personas facultadas para prescribirlos o dispensarlos contribuye a la información de dichas personas. No obstante, conviene establecer para esta infor mación unas condiciones estrictas y un control efectivo, inspirán dose, principalmente, en los trabajos realizados en el marco del Consejo de Europa.
(48) La publicidad de medicamentos debe estar sometida a un control adecuado y eficaz. A este respecto, es conveniente inspirarse en los mecanismos de control establecidos por la Directiva 84/450/CEE.
(49) Los visitadores médicos desempeñan un papel importante en la promoción de los medicamentos. Por este motivo, conviene im ponerles determinadas obligaciones, y, en concreto, la obligación de entregar a la persona que visiten un resumen de las caracte rísticas del producto.
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(1) DO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva modificada por la Directiva 97/55/CE (DO L 290 de 23.10.1997, p. 18).
(2) DO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva modificada por la Directiva 97/36/CE (DO L 202 de 30.7.1997, p. 60).
(50) Las personas facultadas para prescribir medicamentos deben re alizar esta tarea de modo totalmente objetivo y sin hallarse in fluidos por incitaciones económicas, directas o indirectas.
(51) Conviene poder suministrar muestras gratuitas de medicamentos, respetando determinadas condiciones restrictivas, a las personas facultadas para prescribirlos o dispensarlos, con el fin de que se familiaricen con los nuevos medicamentos y adquieran experien cia respecto a su utilización.
(52) Si bien es importante que las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos dispongan de fuentes de información neutrales y objetivas sobre los medicamentos disponibles en el mercado, es a los Estados miembros, no obstante, a los que incumbe tomar las medidas oportunas a este fin, en función de su situación particular.
(53) Conviene que cada empresa fabricante o importadora de medica mentos instaure un mecanismo mediante el cual pueda garanti zarse que toda la información comunicada respecto a un medica mento se ajusta a las condiciones de uso aprobadas.
(54) A fin de garantizar la seguridad de los medicamentos tras su comercialización, los sistemas de farmacovigilancia en la Comu nidad deben adaptarse permanentemente al progreso científico y técnico.
(55) Es necesario tener en cuenta las modificaciones resultantes de la armonización internacional de las definiciones, de la terminología y del desarrollo tecnológico en el ámbito de la farmacovigilancia.
(56) Con el uso creciente de las redes electrónicas para comunicar información sobre reacciones adversas a los medicamentos co mercializados en la Comunidad se pretende hacer posible que las autoridades competentes compartan la información al mismo tiempo.
(57) Interesa a la Comunidad velar por la coherencia de los sistemas de farmacovigilancia de, por una parte, los medicamentos objeto de un proceso autorización centralizada y, por otra, de los auto rizados por otros procedimientos.
(58) Los titulares de autorizaciones de comercialización deben ser responsables, respecto de los medicamentos que comercialicen, de una farmacovigilancia continua y centrada en la prevención.
(59) Procede aprobar las medidas necesarias para la ejecución de la presente Directiva con arreglo a la Decisión 1999/468/CE del Consejo, de 28 de junio de 1999, por la que se establecen los procedimientos para el ejercicio de las competencias de ejecución atribuidas a la Comisión (1).
(60) Es necesario atribuir a la Comisión la facultad de adoptar cual quier cambio necesario en el Anexo I con el fin de adaptarlo al progreso científico y técnico.
(61) La presente Directiva no debe afectar a las obligaciones de los Estados miembros relativas a los plazos de transposición de las Directivas indicadas en la parte B del Anexo II,
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(1) DO L 184 de 17.7.1999, p. 23.
HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
TÍTULO I
DEFINICIONES
Artículo 1
A efectos de la presente Directiva, se entenderá por:
▼M4 __________
2) Medicamento:
a) toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tra tamiento o prevención de enfermedades en seres hu manos, o
b) toda sustancia o combinación de sustancias que pueda usarse en, o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las fun ciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacoló gica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico;
▼B 3) Sustancia:
cualquier materia, sin distinción de origen, pudiendo ser éste:
— humano, como:
la sangre humana y sus productos derivados;
— animal, como:
los microorganismos, animales enteros, partes de ór ganos, secreciones animales, toxinas, sustancias ob tenidas por extracción, productos derivados de la sangre;
— vegetal, como:
los microorganismos, plantas, partes de plantas, se creciones vegetales, sustancias obtenidas por extrac ción;
— químico, como:
los elementos, materias químicas naturales y produc tos químicos de transformación y de síntesis;
▼M11 3 bis) Principio activo (sustancia activa):
toda sustancia o mezcla de sustancias destinadas a la fabricación de un medicamento y que, al ser utilizadas en su producción, se convierten en un componente ac tivo de dicho medicamento destinado a ejercer una ac ción farmacológica, inmunológica o metabólica con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisio lógicas, o de establecer un diagnóstico médico;
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3 ter) Excipiente:
todo componente de un medicamento distinto del prin cipio activo y del material de acondicionamiento;
▼B 4) Medicamento inmunológico:
todo medicamento consistente en vacunas, toxinas, sue ros y alergenos:
a) las vacunas, toxinas o sueros, que comprenden en particular:
i) los agentes utilizados para provocar una inmuni dad activa como la vacuna anticolérica, el BCG, la vacuna antipoliomelítica, la vacuna antivarióli ca;
ii) los agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmunidad, en particular la tuberculina y la tuberculina PPD, las toxinas utilizadas en los tests de Schick y de Dick, la brucelina;
iii) los agentes utilizados para provocar una inmuni dad pasiva, como la antitoxina diftérica, la glo bulina antivariólica, la globulina antilinfocítica;
b) los productos alergénicos comprendiendo cualquier medicamento destinado a detectar o provocar una alteración adquirida y específica en la respuesta in munológica a un agente alergizante;
▼M6 4 bis) Medicamento de terapia avanzada:
un producto tal como está definido en el artículo 2 del Reglamento (CE) no 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007, sobre me dicamentos de terapia avanzada (1);
▼M4 5) Medicamento homeopático:
Todo medicamento obtenido a partir de sustancias deno minadas cepas homeopáticas con arreglo a un procedi miento de fabricación homeopático descrito en la Farma copea Europea o, en su defecto, en las farmacopeas utilizadas en la actualidad de forma oficial en los Esta dos miembros. Un medicamento homeopático podrá con tener varios principios;
▼B 6) Radiofármaco:
cualquier medicamento que, cuando esté preparado para su uso, contenga uno o más radionucleidos (isótopos radioactivos), incorporados con algún objetivo médico;
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(1) DO L 324 de 10.12.2007, p. 121.
7) Generador de radionucleidos:
cualquier sistema que incorpore un radionucleido padre fijo a partir del cual se produzca un radionucleido hijo obtenido por elución o por cualquier otro método y uti lizado en un radiofármaco;
8) ►M4 Equipo ◄:
cualquier preparado que deba reconstituirse o combinarse con radionucleidos en radiofármaco final, generalmente antes de su administración;
9) Precursor de radionucleidos:
cualquier otro radionucleido producido para el marcado radiactivo de otras sustancias antes de su administración;
10) Medicamentos derivados de sangre o plasma humanos:
medicamentos a base de constituyentes sanguíneos pre parados industrialmente por establecimientos públicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particu lar, albúmina, factores de coagulación e inmunoglobuli nas de origen humano;
▼M10 11) Reacción adversa:
cualquier respuesta nociva y no intencionada a un me dicamento;
▼B 12) Reacción adversa grave:
cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, ponga en peligro la vida del paciente, exija una hospi talización o la prolongación de la misma, ocasione una invalidez o una incapacidad significativa o persistente o produzca una anomalía o malformación congénita;
13) Reacción adversa inesperada:
cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no concuerden con el resumen de las ca racterísticas del producto;
▼M10 __________
15) Estudio de seguridad posautorización:
todo estudio efectuado con el propósito de identificar, caracterizar o cuantificar un riesgo para la seguridad, confirmar el perfil de seguridad de un medicamento au torizado o medir la efectividad de las medidas de gestión de riesgos;
▼B 16) Abuso de medicamentos:
el uso excesivo intencionado, persistente o esporádico, de medicamentos, acompañado de reacciones nocivas físicas o psicológicas;
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17) Distribución al por mayor de medicamentos:
toda actividad que consista en obtener, conservar, sumi nistrar o exportar medicamentos, excluido el despacho de medicamentos al público; estas actividades serán re alizadas con fabricantes o sus depositarios, importadores, otros mayoristas o con los farmacéuticos y personas au torizadas o facultadas, en el Estado miembro de que se trate, para dispensar medicamentos al público;
▼M11 17 bis) Intermediación de medicamentos:
todas las actividades relativas a la venta o compra de medicamentos, a excepción de la distribución al por ma yor, que no incluyen contacto físico con los mismos y que consisten en la negociación, de manera indepen diente y en nombre de otra persona jurídica o física;
▼B 18) Obligación de servicio público:
la obligación de los mayoristas de garantizar permanen temente una provisión de medicamentos suficiente para responder a las necesidades de un territorio geográfica mente determinado, así como la entrega del suministro solicitado, en cualquier punto de ese territorio, en plazos muy breves;
▼M4 18 bis) Representante del titular de la autorización de comer
cialización:
La persona, normalmente conocida como representante local, designada por el titular de la autorización de co mercialización para representarle en el Estado miembro de que se trate;
▼B 19) Receta médica:
cualquier receta médica extendida por un profesional de la salud facultado a estos efectos;
▼M4 20) Denominación del medicamento:
La denominación, que podrá ser un nombre de fantasía que no pueda confundirse con la denominación común, o una denominación común o científica acompañada de una marca comercial o del nombre del titular de la au torización de comercialización;
▼B 21) Denominación común:
la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominación común usual;
22) Dosis del medicamento:
el contenido de substancia activa, expresado en cantidad por unidad de toma, por unidad de volumen o de peso en función de la presentación;
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23) Acondicionamiento primario:
el envase o cualquier otra forma de acondicionamiento que se encuentre en contacto directo con el medicamen to;
24) Embalaje exterior:
el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario;
25) Etiquetado:
las menciones que consten en el embalaje exterior o en el acondicionamiento primario;
26) Prospecto:
la nota informativa para el usuario, que acompañe al medicamento;
▼M4 27) Agencia:
La Agencia Europea de Medicamentos establecida por el Reglamento (CE) no 726/2004 (1);
28) Riesgos relacionados con la utilización del medicamen to:
— cualquier riesgo relacionado con la calidad, la segu ridad y la eficacia del medicamento para la salud del paciente o la salud pública;
— cualquier riesgo de efectos no deseados en el medio ambiente;
28 bis) Relación beneficio-riesgo:
La evaluación de los efectos terapéuticos positivos del medicamento en relación con el riesgo descrito en el primer guión del punto 28;
▼M10 28 ter) Sistema de gestión de riesgos:
conjunto de actividades e intervenciones de farmacovi gilancia dirigidas a determinar, caracterizar, prevenir o reducir al mínimo los riesgos relativos a un medicamen to, incluida la evaluación de la efectividad de dichas actividades e intervenciones;
28 quater) Plan de gestión de riesgos:
descripción detallada del sistema de gestión de riesgos;
28 quinquies) Sistema de farmacovigilancia:
sistema utilizado por los titulares de autorizaciones de comercialización y por los Estados miembros para de sempeñar las funciones y asumir las responsabilidades contempladas en el título IX y dirigido a controlar la seguridad de los medicamentos autorizados y descubrir cualquier modificación de su relación beneficio-riesgo;
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(1) DO L 136 de 30.4.2004, p. 1.
28 sexies) Archivo maestro del sistema de farmacovigilancia:
descripción detallada del sistema de farmacovigilancia utilizado por el titular de la autorización de comerciali zación en relación con uno o varios medicamentos au torizados;
▼M3 29) medicamento tradicional a base de plantas:
medicamento a base de plantas que cumpla las condicio nes establecidas en el apartado 1 del artículo 16 bis;
30) medicamento a base de plantas:
cualquier medicamento que contenga exclusivamente como sustancias activas una o varias sustancias vegetales o uno o varios preparados vegetales, o una o varias sustancias vegetales en combinación con uno o varios preparados vegetales;
31) sustancias vegetales:
todas las plantas principalmente enteras, fragmentadas o cortadas, las partes de plantas, algas, hongos y líquenes no tratados, normalmente en forma seca pero a veces frescos. Determinados exudados que no han sido some tidos a un tratamiento específico se consideran también sustancias vegetales. Las sustancias vegetales se definen precisamente por la parte de la planta utilizada y la denominación botánica de acuerdo con el sistema bino mial (género, especie, variedad y autor);
32) preparados vegetales:
los que se obtienen sometiendo las sustancias vegetales a tratamientos como extracción, destilación, prensado, fraccionamiento, purificación, concentración o fermenta ción. Se incluyen las sustancias vegetales trituradas o pulverizadas, las tinturas, los extractos, los aceites esen ciales, los zumos exprimidos y los exudados tratados;
▼M11 33) Medicamento falsificado:
cualquier medicamento cuya presentación sea falsa con respecto a:
a) su identidad, incluidos el envase y etiquetado, el nombre o composición en lo que respecta a cual quiera de sus componentes, incluidos los excipientes, y la dosificación de dichos componentes;
b) su origen, incluidos el fabricante, el país de fabrica ción, el país de origen y el titular de la autorización de comercialización, o
c) su historial, incluidos los registros y documentos re lativos a los canales de distribución empleados.
La presente definición no comprende los defectos de calidad involuntarios y se entiende sin perjuicio de las violaciones de los derechos de propiedad intelectual.
▼M10
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TÍTULO II
ÁMBITO DE APLICACIÓN
▼M4
Artículo 2
1. La presente Directiva se aplicará a los medicamentos de uso hu mano destinados a ser comercializados en los Estados miembros y preparados industrialmente o en cuya fabricación intervenga un proceso industrial.
2. En caso de duda, cuando, considerando todas las características de un producto, éste pueda responder a la definición de medicamento y a la definición de producto contemplada por otras normas comunitarias, se aplicará la presente Directiva.
▼M11 3. No obstante lo dispuesto en el apartado 1 del presente artículo y en el artículo 3, punto 4, el título IV de la presente Directiva se aplicará a la fabricación de medicamentos destinados exclusivamente a la expor tación y a los productos intermedios, a los principios activos y a los excipientes.
4. El apartado 1 se entiende sin perjuicio de lo dispuesto en los artículos 52 ter y 85 bis.
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Artículo 3
La presente Directiva no se aplicará a:
1) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una prescripción médica destinada a un enfermo determinado (denomi nada comúnmente fórmula magistran( �
2) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con las indicaciones de una farmacopea, destinados a su dispensación directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia (denominada co múnmente fórmula oficinan( �
▼M4 3) los medicamentos destinados a pruebas de investigación y de desa
rrollo, sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y admi nistrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medica mentos de uso humano (1);
▼B 4) los productos intermedios destinados a una transformación posterior
realizada por un fabricante autorizado;
5) los radionucleidos en forma de fuentes selladas;
▼M4 6) la sangre completa, al plasma ni a las células sanguíneas de origen
humano, con excepción del plasma elaborado mediante un proceso industrial.
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(1) DO L 121 de 1.5.2001, p. 34.
7) los medicamentos de terapia avanzada, tal como se definen en el Reglamento (CE) no 1394/2007, preparados ocasionalmente, de acuerdo con normas de calidad específicas, y empleados en un mismo Estado miembro, en un hospital y bajo la responsabilidad profesional exclusiva de un médico colegiado, con el fin de cumplir una prescripción facultativa individual de un producto hecho a me dida destinado a un solo paciente.
La fabricación de estos productos deberá contar con la autorización de las autoridades competentes del Estado miembro. Los Estados miembros se asegurarán de que la trazabilidad nacional y los requi sitos de farmacovigilancia así como las normas de calidad específicas mencionadas en el presente apartado son equivalentes a los previstos a escala comunitaria con respecto a los medicamentos de terapia avanzada para los que se requiere autorización de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen proce dimientos comunitarios para la autorización y el control de los me dicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (1).
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Artículo 4
1. Ninguna disposición de la presente Directiva dispensará del cum plimiento de la normativa comunitaria sobre protección contra la radia ción de personas sometidas a exámenes o tratamientos médicos ni de la normativa comunitaria que establece las normas básicas de seguridad para la protección de la salud pública y de los trabajadores contra los peligros de la radiación ionizante.
2. La presente Directiva no afectará a la Decisión 86/346/CEE del Consejo, de 25 de junio de 1986, por la que se acepta, en nombre de la Comunidad, el Acuerdo europeo relativo al intercambio de sustancias terapéuticas de origen humano (2).
3. Las disposiciones de la presente Directiva no afectarán a las com petencias de los Estados miembros, ni en lo que respecta a la fijación de los precios de los medicamentos ni a su inclusión en el ámbito de aplicación de los sistemas nacionales de seguridad social, por motivos sanitarios, económicos y sociales.
4. La presente Directiva no afectará a la aplicación de las legislacio nes nacionales que prohíban o restrinjan la venta, el suministro o el uso de medicamentos con fines contraceptivos o abortivos. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión las disposiciones nacionales co rrespondientes.
▼M6 5. La presente Directiva y los Reglamentos a los que hace mención no afectarán a la aplicación de la legislación nacional que prohíbe o restringe el uso de cualquier tipo específico de células humanas o ani males, o la venta, el suministro o el uso de medicamentos que consistan en dichas células, las contengan o deriven de ellas, por motivos no previstos en la legislación comunitaria antes mencionada. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión las disposiciones nacionales co rrespondientes. La Comisión pondrá a disposición del público esta in formación en un registro.
▼M6
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(1) DO L 136 de 30.4.2004, p. 1. Reglamento modificado por el Reglamen to (CE) no 1901/2006 (DO L 378 de 27.12.2006, p. 1).
(2) DO L 207 de 30.7.1986, p. 1.
Artículo 5
1. Los Estados miembros podrán, de acuerdo con la legislación vi gente y con vistas a atender necesidades especiales, excluir de las dispo siciones de la presente Directiva a los medicamentos que se suministren atendiendo a una solicitud de uso compasivo, elaborados de acuerdo con la prescripción de un facultativo reconocido y que los destine a un paciente individual bajo su responsabilidad personal directa.
2. Los Estados miembros podrán autorizar temporalmente la distri bución de medicamentos no autorizados en respuesta a la propagación supuesta o confirmada de un agente patógeno o químico, toxina o radiación nuclear capaz de causar daños.
3. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miem bros podrán establecer disposiciones destinadas a garantizar que los titulares de autorizaciones de comercialización, los fabricantes y los profesionales del sector sanitario no estén sujetos a responsabilidad civil o administrativa por todas las consecuencias derivadas del uso de un medicamento fuera de las indicaciones autorizadas o de la utilización de un medicamento no autorizado, siempre que este uso esté recomendado o impuesto por una autoridad competente en respuesta a la propagación supuesta o confirmada de un agente patógeno o químico, toxina o radiación nuclear capaz de causar daños. Estas disposiciones se aplica rán independientemente de que se haya otorgado una autorización, na cional o comunitaria.
4. El apartado 3 no engloba la responsabilidad por productos defec tuosos establecida en la Directiva 85/374/CEE del Consejo, de 25 de julio de 1985, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados Miembros en materia de responsabilidad por los daños causados por productos defectuosos (1)
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TÍTULO III
COMERCIALIZACIÓN
CAPÍTULO 1
Autorización de comercialización
Artículo 6
▼M5 1. ►M6 ►C1 No podrá comercializarse ningún medicamento en un Estado miembro sin que la autoridad competente de dicho Estado miembro haya concedido una autorización de comercialización con arre glo a la presente Directiva o se haya concedido una autorización de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, leído en relación con el Reglamento (CE) no 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medicamentos para uso pediátrico (2), y el Reglamento (CE) no 1394/2007. ◄ ◄
▼M4 Cuando un medicamento haya obtenido una autorización de comercia lización inicial de acuerdo con el primer párrafo, toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduz can deberán también obtener una autorización con arreglo al párrafo primero o incluirse en la autorización de comercialización inicial. Todas
▼M4
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(1) DO L 210 de 7.8.1985, p. 29. Directiva cuya última modificación la cons tituye la Directiva 1999/34/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (DO L 141 de 4.6.1999, p. 20)
(2) DO L 378 de 27.12.2006, p. 1.
estas autorizaciones de comercialización se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular a los efectos de la aplicación del apartado 1 del artículo 10.
1 bis. El titular de la autorización de comercialización será responsa ble de la comercialización del medicamento. La designación de un representante no exonerará al titular de la autorización de comercializa ción de su responsabilidad jurídica.
▼B 2. La autorización mencionada en el apartado 1 será asimismo exi gida para los generadores de radionucleidos, ►M4 equipos ◄ y los radiofármacos precursores de radionucleidos, así como para los radio fármacos preparados industrialmente.
Artículo 7
Sin embargo no se exigirá autorización para un radiofármaco preparado en el momento de su uso por una persona o una institución que según la legislación nacional estén autorizadas a utilizar estos medicamentos, en un centro asistencial autorizado, exclusivamente a partir de generadores de radionucleidos, ►M4 los equipos ◄ o precursores de radionuclei dos autorizados, con arreglo a las instrucciones del fabricante.
Artículo 8
1. Con objeto de lograr la autorización de comercialización de un medicamento no prevista en el procedimiento establecido por el Reglamento (CEE) no 2309/93, se presentará una solicitud ante la au toridad competente del Estado miembro en cuestión.
2. La autorización de comercialización sólo podrá concederse a aque llos solicitantes que se encuentren establecidos en la Comunidad.
3. La solicitud irá acompañada de los siguientes datos y documentos presentados, con arreglo al Anexo I:
a) nombre o razón social y domicilio o sede social del solici tante y, en su caso, del fabricante;
▼M4 b) denominación del medicamento;
c) composición cualitativa y cuantitativa de todos los compo nentes del medicamento, incluyendo la de su denominación común internacional (DCI) recomendada por la OMS, cuando la tenga, o la mención de la denominación química pertinen te;
c bis) evaluación del riesgo que el medicamento podría representar para el medio ambiente. Este impacto se deberá estudiar y se deberán prever, caso por caso, las disposiciones particulares destinadas a limitarlo;
▼B d) descripción del modo de fabricación;
e) indicaciones terapéuticas, contraindicaciones y reacciones ad versas;
f) posología, forma farmacéutica, modo y vía de administración y período o plazo de validez previsto;
▼M4
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g) indicaciones sobre las medidas de precaución y de seguridad que han de adoptarse al almacenar el medicamento, al admi nistrarlo a los pacientes y al eliminar los productos residuales, junto con la indicación de cualquier riesgo potencial que el medicamento podría presentar para el medio ambiente;
h) descripción de los métodos de control utilizados por el fabri cante;
▼M11 h bis) la confirmación por escrito de que el fabricante del medica
mento ha verificado mediante auditorías el cumplimiento por parte del fabricante del principio activo de los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación, de con formidad con el artículo 46, letra f). La confirmación por escrito contendrá una referencia a la fecha de la auditoría y una declaración de que el resultado de la auditoría confirma que la fabricación se atiene a los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación;
▼M4 i) resultado de las pruebas:
— farmacéuticas (fisicoquímicas, biológicas o microbiológi cas)
— preclínicas (toxicológicas y farmacológicas)
— clínicas;
▼M10 i bis) un resumen del sistema de farmacovigilancia del solicitante,
que incluya los elementos siguientes:
— una prueba de que el solicitante dispone de los servicios de una persona cualificada responsable de la farmacovi gilancia,
— los Estados miembros en los que reside y desempeña sus funciones dicha persona cualificada,
— los datos de contacto de la persona cualificada,
— una declaración firmada por el solicitante que certifique que dispone de los medios necesarios para desempeñar las funciones y asumir las responsabilidades que figuran en el título IX,
— una referencia a la ubicación del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia del medicamento;
i bis bis) el plan de gestión de riesgos con la descripción del sistema de gestión de riesgos que el solicitante vaya a elaborar para el medicamento, junto con un resumen;
▼M4 i ter) una declaración según la cual los ensayos clínicos llevados a
cabo fuera de la Unión Europea cumplen los requisitos éticos de la Directiva 2001/20/CE;
j) un resumen de las características del producto, con arreglo al artículo 11, una maqueta del embalaje exterior que incluya las indicaciones contempladas en el artículo 54 y del acondicio namiento primario del medicamento que incluya las indica ciones contempladas en el artículo 55, así como el prospecto de conformidad con el artículo 59.
▼B k) un documento del que se desprenda que el fabricante está
autorizado en su país para fabricar medicamentos;
▼M4
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l) copias de la documentación siguiente:
— cualquier autorización de comercialización obtenida en otro Estado miembro o en un tercer país, un resumen de los datos de seguridad, incluidos los datos contenidos en los informes periódicos actualizados en materia de seguridad, cuando se disponga de ellos, y las notificacio nes de sospechas de reacciones adversas, junto con la lista de los Estados miembros en los que se esté estudiando una solicitud de autorización presentada de conformidad con la presente Directiva,
— el resumen de las características del producto propuesto por el solicitante en virtud del artículo 11 o aprobado por las autoridades competentes del Estado miembro en virtud del artículo 21, y el prospecto propuesto con arreglo al artículo 59 o aprobado por la autoridad competente del Estado miembro de conformidad con el artículo 61,
— detalles de cualquier decisión de denegación de autoriza ción, tanto en la Unión como en un tercer país, y los motivos de tal decisión;
▼M4 m) una copia de toda designación del medicamento como medi
camento huérfano, de conformidad con el Reglamento (CE) no 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de diciembre de 1999, sobre medicamentos huérfanos (1), acom pañada de una copia del dictamen correspondiente de la Agencia;
▼M10 __________
▼M4 Los documentos e información relativos a los resultados de las pruebas farmacéuticas, preclínicas y clínicas a que se refiere la letra i) del primer párrafo deberán ir acompañados de resúmenes detallados de conformi dad con lo dispuesto en el artículo 12.
▼M10 El sistema de gestión de riesgos contemplado en el párrafo primero, letra i bis bis), deberá ser proporcionado a los riesgos identificados o potenciales del medicamento, y a la necesidad de datos sobre seguridad en la fase posautorización.
La información contemplada en el párrafo primero deberá actualizarse cuando proceda.
▼B
Artículo 9
Además de los requisitos establecidos en el artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10, las solicitudes de autorización de comercialización de un generador de radionucleidos incluirán también la información y las características siguientes:
— una descripción general del sistema junto con una descripción deta llada de los componentes del mismo que puedan afectar a la com posición o calidad del preparado nucleido hijo;
— características cualitativas y cuantitativas del eluido o sublimado.
▼M10
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(1) DO L 18 de 22.1.2000, p. 1.
Artículo 10
1. No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, y sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia que está o ha sido autorizado con arreglo al artículo 6 desde hace ocho años como mínimo en un Estado miembro o en la Comunidad.
Los medicamentos genéricos autorizados con arreglo a la presente dis posición no se comercializarán hasta transcurridos diez años desde la fecha de la autorización inicial del medicamento de referencia.
Lo dispuesto en el primer párrafo será asimismo de aplicación cuando el medicamento de referencia no estuviera autorizado en el Estado miem bro en que se presente la solicitud para un medicamento genérico. En tal caso, el solicitante deberá indicar en el impreso de solicitud el nombre del Estado miembro en que esté o haya sido autorizado el medicamento de referencia. A petición de la autoridad competente del Estado miem bro en que se presente la solicitud, la autoridad competente del otro Estado miembro transmitirá en el plazo de un mes una confirmación de que el medicamento de referencia está o ha sido autorizado, junto con la composición completa del medicamento de referencia y, en caso nece sario, cualquier otra documentación pertinente.
El período de diez años a que se hace referencia en el párrafo segundo se ampliará hasta un máximo de once años si, durante los primeros ocho años del período de diez años, el titular de la autorización de comer cialización obtiene una autorización para una o varias nuevas indicacio nes terapéuticas y, durante la evaluación científica previa a su autoriza ción, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.
2. A efectos del presente artículo se entenderá por:
a) «medicamento de referencia», todo medicamento autorizado con arreglo al artículo 6, de conformidad con lo dispuesto en el artí culo 8;
b) «medicamento genérico», todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medica mento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de una sustancia activa se considerarán una misma sustancia activa, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia, en cuyo caso el solicitante deberá facilitar datos suple mentarios para demostrar la seguridad y/o eficacia de la diversidad de sales, ésteres o derivados presentes en una sustancia activa auto rizada. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación in mediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solici tante podrá estar dispensado de los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genérico satisface los criterios pertinentes definidos en las correspondientes directrices detalladas.
▼M4
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3. En los casos en que el medicamento no esté incluido en la defi nición de medicamento genérico de la letra b) del apartado 2 o cuando la bioequivalencia no pueda ser demostrada por medio de estudios de biodisponibilidad o en caso de que se modifiquen las sustancias activas, las indicaciones terapéuticas, la dosificación, la forma farmacéutica o la vía de administración con respecto a las del medicamento de referencia, deberán facilitarse los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos adecuados.
4. Cuando un medicamento biológico que sea similar a un producto biológico de referencia no cumpla las condiciones de la definición de medicamentos genéricos, debido en particular a diferencias relacionadas con las materias primas o diferencias en el proceso de fabricación del medicamento biológico y del medicamento biológico de referencia, de berán aportarse los resultados de los ensayos preclínicos o clínicos adecuados relativos a dichas condiciones. El tipo y la cantidad de datos suplementarios deben ajustarse a los criterios pertinentes expuestos en el anexo I y a las directrices detalladas afines. No será necesario aportar los resultados de otras pruebas a partir del expediente del medicamento de referencia.
5. Además de las disposiciones establecidas en el apartado 1, cuando se curse una solicitud para una nueva indicación de una sustancia sufi cientemente comprobada, se concederá un período no acumulativo de un año de exclusividad de los datos, siempre y cuando se hayan llevado a cabo estudios clínicos o preclínicos significativos en relación con la nueva indicación.
6. La realización de los estudios necesarios para la aplicación de los apartados 1, 2, 3 y 4 y los consiguientes requisitos prácticos no se considerarán contrarios al derecho sobre patentes ni a los certificados de protección complementaria para medicamentos.
Artículo 10 bis
No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, y sin perjuicio del Derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrar que las sustan cias activas del medicamento han tenido un uso médico bien establecido al menos durante diez años dentro de la Comunidad y presentan una eficacia reconocida, así como un nivel aceptable de seguridad en virtud de las condiciones previstas en el anexo I. En tal caso, los resultados de estos ensayos se sustituirán por una documentación bibliográfico-cien tífica adecuada.
Artículo 10 ter
Por lo que se refiere a los medicamentos que contengan sustancias activas que entren en la composición de medicamentos autorizados, pero que no hayan sido combinadas todavía con fines terapéuticos, deberán facilitarse, con arreglo a lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, los resultados de los nuevos ensayos preclínicos o clínicos relativos a la combinación, sin necesidad de facilitar la docu mentación relativa a cada sustancia activa individual.
▼M4
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Artículo 10 quater
Tras la concesión de una autorización de comercialización, el titular de la misma podrá consentir en que se haga uso de la documentación farmacéutica, preclínica y clínica que obre en el expediente del medi camento, para el estudio de una solicitud posterior para un medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacéutica.
Artículo 11
El resumen de las características del producto contendrá, en este orden, los datos siguientes:
1. denominación del medicamento seguida de la dosificación del me dicamento y de la forma farmacéutica.
2. composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y en componentes del excipiente cuyo conocimiento sea necesario para una buena administración del medicamento; se emplearán las deno minaciones comunes o las denominaciones químicas.
3. forma farmacéutica.
4. datos clínicos:
4.1. información terapéutica,
4.2. posología y forma de administración en adultos y, en caso necesario, en niños,
4.3. contraindicaciones,
4.4. advertencias y precauciones particulares de empleo y, en el caso de los medicamentos inmunológicos, las precauciones especiales que deban tomar las personas que manipulan el medicamento inmunológico y lo administran a los pacientes y, en su caso, las que deba tomar el paciente,
4.5. interacciones con otros medicamentos y otras formas de inte racción,
4.6. administración durante el embarazo y la lactancia,
4.7. efectos sobre la capacidad de conducir y de usar maquinaria,
4.8. efectos indeseables,
4.9. sobredosis (síntomas, procedimientos de urgencia, antídotos).
▼M4
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5. propiedades farmacológicas:
5.1. propiedades farmacodinámicas,
5.2. propiedades farmacocinéticas
5.3. datos preclínicos de seguridad.
6. datos farmacéuticos:
6.1. lista de excipientes,
6.2. principales incompatibilidades,
6.3. plazo de caducidad, en caso necesario, tras la reconstitución del medicamento o cuando se abra por primera vez el acondi cionamiento primario,
6.4. precauciones especiales de conservación,
6.5. naturaleza y contenido del envase,
6.6. precauciones especiales para eliminar el medicamento utilizado o los residuos derivados del mismo, en su caso.
7. titular de la autorización de comercialización.
8. número de la autorización de comercialización.
9. fecha de la primera autorización/renovación de la autorización.
10. fecha de la revisión del texto.
11. para los radiofármacos, explicación detallada completa de la dosi metría interna de la radiación.
12. para los radiofármacos, instrucciones detalladas suplementarias para la preparación extemporánea y el control de calidad de esta prepa ración y, en su caso, tiempo máximo de almacenamiento durante el cual cualquier preparado intermedio, como un eluido, o el radiofár maco listo para su empleo cumplan las especificaciones previstas.
Para autorizaciones conforme al artículo 10, no es necesario que se incluyan aquellas partes del resumen de las características del medica mento de referencia que se refieren a indicaciones o formas de dosifi cación que estuvieran todavía cubiertas por el derecho sobre patentes en el momento en que el medicamento genérico fue comercializado.
▼M10 En lo que se refiere a los medicamentos de la lista contemplada en el artículo 23 del Reglamento (CE) no 726/2004, el resumen de las carac terísticas del producto deberá incluir la declaración siguiente: «Este medicamento está sujeto a un seguimiento adicional». La declaración irá precedida por el símbolo negro a que se refiere el artículo 23 del Reglamento (CE) no 726/2004 y seguida por la frase explicativa nor malizada que corresponda.
▼M4
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Para todos los medicamentos, se incluirá un texto estándar en el que se pida expresamente a los profesionales de la salud que notifiquen toda sospecha de reacción adversa, de acuerdo con el sistema nacional de notificación espontánea a que se refiere el artículo 107 bis, apartado 1. Deberán existir diversos medios para la notificación (electrónicos y de otro tipo), de conformidad con lo dispuesto en el artículo 107 bis, apartado 1, párrafo segundo.
▼M4
Artículo 12
1. El solicitante velará por que los resúmenes detallados previstos en el último párrafo del apartado 3 del artículo 8 sean elaborados y firma dos por personas que posean las cualificaciones técnicas o profesionales necesarias, que deberán constar en un breve curriculum vitae, antes de ser presentados a las autoridades competentes.
2. Las personas que posean las cualificaciones técnicas o profesiona les contempladas en el apartado 1 deberán justificar, en su caso, el recurso a la documentación bibliográfico-científica contemplada en el artículo 10 bis en las condiciones previstas por el anexo I.
3. Los resúmenes detallados formarán parte del expediente que el solicitante presentará a las autoridades competentes.
▼B
CAPÍTULO 2
Disposiciones particulares aplicables a los medicamentos homeopáticos
▼M4
Artículo 13
1. Los Estados miembros velarán por que los medicamentos homeo páticos fabricados y comercializados en la Comunidad se autoricen o registren con arreglo a lo dispuesto en los artículos 14, 15 y 16, excepto cuando dichos medicamentos estén cubiertos por un registro o por una autorización concedidos con arreglo a la legislación nacional hasta el 31 de diciembre de 1993. En el caso de los registros se aplicarán el artí culo 28 y los apartados 1 a 3 del artículo 29.
2. Los Estados miembros establecerán un procedimiento de registro simplificado especial para los medicamentos homeopáticos a que se refiere el artículo 14.
▼B
Artículo 14
1. Sólo podrán acogerse a un procedimiento de registro simplificado especial los medicamentos homeopáticos que cumplan todas las condi ciones que a continuación se exponen:
— vía de administración oral o externa;
— ausencia de indicación terapéutica particular en la etiqueta o en cualquier información relativa al medicamento;
▼M10
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— grado de dilución que garantice la inocuidad del medicamento; en particular, el preparado no deberá contener más de una parte por 10 000 de tintura madre ni más de la centésima parte de la dosis más baja que eventualmente se emplee en medicina alopática de aquellas sustancias activas cuya presencia en un medicamento alo pático implique la obligatoriedad de presentar receta médica.
▼M7 Cuando nuevos conocimientos científicos lo justifiquen, la Comisión podrá adaptar las disposiciones del párrafo primero, tercer guión. Esta medida, destinada a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, se adoptará con arreglo al procedimiento de reglamentación con control contemplado en el artículo 121, apartado 2 bis.
▼B Los Estados miembros llevarán a cabo la clasificación relativa a la dispensación del medicamento en el momento del registro.
2. Los criterios y las normas de procedimiento previstos en el apar tado 4 del artículo 4, en el apartado 1 del artículo 17 y en los artículos 22 a 26, 112, 116 y 125 serán aplicables por analogía al procedimiento de registro simplificado especial de los medicamentos homeopáticos, con excepción de la prueba del efecto terapéutico.
▼M4 __________
▼B
Artículo 15
La solicitud de registro simplificada especial podrá abarcar toda una serie de medicamentos obtenidos a partir de la(s) misma(s) cepa(s) homeopática(s). A dicha solicitud se adjuntarán los documentos siguien tes, a fin de demostrar, principalmente, la calidad farmacéutica y la homogeneidad de los lotes de fabricación de dichos medicamentos:
— denominación científica u otra denominación que figure en una farmacopea, de la(s) cepa(s) homeopática(s), con mención de las distintas vías de administración, formas farmacéuticas y grados de dilución que vayan a registrarse;
▼M4 — expediente en el que se describa el modo de obtención y control de
la cepa o cepas y se justifique su uso homeopático, basándose en una bibliografía apropiada;
▼B — informe sobre la fabricación y el control de cada una de las formas
farmacéuticas, acompañado de una descripción de los métodos de dilución y de dinamización;
— autorización para fabricar los medicamentos en cuestión;
— copia de los registros o autorizaciones eventualmente obtenidos para esos mismos medicamentos en otros Estados miembros;
▼M4 — una o varias maquetas del embalaje exterior y del acondicionamiento
primario de los medicamentos que vayan a registrarse;
▼B — información sobre la estabilidad del medicamento.
▼B
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Artículo 16
1. Los medicamentos homeopáticos distintos de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14 serán autorizados y etiquetados con arreglo ►M4 al artículo 8 y a los artículos 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater y 11 ◄.
2. Los Estados miembros podrán introducir o mantener en sus res pectivos territorios normas específicas para las ►M4 pruebas preclí nicas ◄ y clínicas de los medicamentos homeopáticos distintos de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14, con arreglo a los prin cipios y particularidades de la medicina homeopática de cada Estado miembro.
En ese caso, el Estado miembro de que se trate notificará a la Comisión las normas específicas vigentes.
3. Las disposiciones del título IX serán aplicables además a los me dicamentos homeopáticos, con excepción de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14.
▼M3
CAPÍTULO 2 bis
Disposiciones particulares aplicables a los medicamentos tradicionales a base de plantas
Artículo 16 bis
1. Queda establecido un procedimiento de registro simplificado (en lo sucesivo, «el registro para uso tradicional») para los medicamentos a base de plantas que cumplan todos los criterios siguientes:
a) que tengan indicaciones apropiadas exclusivamente para medicamen tos tradicionales a base de plantas que, por su composición y fina lidad, estén destinados y concebidos para su utilización sin el control de un facultativo médico a efectos de diagnóstico o de prescripción o seguimiento de un tratamiento;
b) que se administren exclusivamente de acuerdo con una dosis o po sología determinada;
c) que se trate de preparados para uso por vía oral, externo o por inhalación;
d) que haya transcurrido el período de uso tradicional según lo esta blecido en la letra c) del apartado 1 del artículo 16 quater;
e) que la información sobre el uso tradicional del medicamento sea suficiente, en particular que el producto demuestre no ser nocivo en las condiciones de uso especificadas y la acción farmacológica o la eficacia del medicamento se puedan deducir de su utilización y experiencia de larga tradición.
2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el punto 30 del artículo 1, la presencia en el medicamento a base de plantas de vitaminas o minerales cuya seguridad esté bien documentada no impedirá que el producto esté sujeto a registro de conformidad con el apartado 1, siempre que la acción de las vitaminas o minerales sea secundaria con respecto a la de las sustancias activas vegetales en lo referente a la indicación o indicaciones específicas afirmadas.
3. No obstante, cuando las autoridades competentes consideren que un medicamento tradicional a base de plantas reúne los criterios para una autorización con arreglo al artículo 6 o para un registro en virtud del artículo 14, lo dispuesto en el presente capítulo no será de aplica ción.
▼B
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Artículo 16 ter
1. El solicitante y el titular del registro deberán estar radicados en la Comunidad.
2. Con objeto de obtener un registro para uso tradicional, el solici tante deberá presentar una solicitud a la autoridad competente del Es tado miembro de que se trate.
Artículo 16 quater
1. La solicitud irá acompañada de:
a) los datos y documentos siguientes:
i) aquellos a que hacen referencia las letras a) a h), j) y k) del apartado 3 del artículo 8,
ii) los resultados de las pruebas farmacológicas a que hace referen cia el segundo guión del inciso i) del apartado 3 del artículo 8,
iii) el resumen de las características del producto, sin la información especificada en el apartado 4 del artículo 11,
iv) en caso de combinación según lo dispuesto en el punto 30 del artículo 1 o en el apartado 2 del artículo 16 bis, la información a que hace referencia la letra e) del apartado 1 del artículo 16 bis sobre una combinación de ese tipo; si las sustancias activas individuales no son suficientemente conocidas, la información también se referirá asimismo a éstas;
b) los pormenores relativos a las autorizaciones o registros obtenidos por el solicitante en otro Estado miembro, o en un tercer país, para comercializar el medicamento y los relativos a todo tipo de decisión que deniegue una autorización o registro, tanto en la Comunidad como en un tercer país, con especificación de los motivos de esa decisión;
c) las referencias bibliográficas o los informes de expertos en los que se demuestre que el medicamento en cuestión o un producto equiva lente ha tenido un uso farmacológico durante un período mínimo de 30 años anteriormente a la fecha de la solicitud, de los cuales al menos 15 años en la Comunidad. A petición del Estado miembro en el que se presente la solicitud de registro para uso tradicional, el Comité de medicamentos a base de plantas emitirá un dictamen sobre la suficiencia de la experiencia de larga tradición en la utili zación del medicamento o del medicamento correspondiente. El Es tado miembro presentará la documentación adecuada en apoyo de su petición de dictamen;
d) un estudio bibliográfico de la información sobre seguridad junto con un informe de expertos y, cuando lo requiera la autoridad compe tente, mediante solicitud adicional, la información necesaria para evaluar la seguridad del medicamento.
El anexo I se aplicará por analogía a los datos y documentos especifi cados en la letra a).
2. Un producto equivalente, como se indica en la letra c) del apar tado 1, se caracteriza por contener las mismas sustancias activas, inde pendientemente de los excipientes utilizados, tener la misma o similar finalidad, poseer una posología o dosis equivalente y la misma o similar vía de administración que los del medicamento objeto de la solicitud.
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3. El requisito de presentar pruebas del uso farmacológico durante un período de 30 años, como se indica en la letra c) del apartado 1, se cumplirá incluso cuando la comercialización del producto no se haya basado en una autorización específica. Asimismo, se cumplirá si el número o la cantidad de ingredientes del medicamento se ha reducido durante ese período.
4. Si el producto ha estado en uso en la Comunidad durante menos de 15 años, pero puede acogerse por otros motivos al registro simpli ficado, el Estado miembro en que se haya presentado la solicitud de registro para uso tradicional remitirá el producto al Comité de medica mentos a base de plantas. El Estado miembro presentará la documenta ción adecuada en apoyo de su petición de dictamen.
El Comité considerará si se cumplen plenamente los demás criterios para el registro simplificado recogidos en el artículo 16 bis. Si el Co mité lo considera posible, elaborará una monografía comunitaria sobre plantas medicinales del tipo de la recogida en el apartado 3 del artí culo 16 nono, que deberá ser tenida en cuenta por el Estado miembro para adoptar su decisión definitiva.
Artículo 16 quinto
1. Sin perjuicio del apartado 1 del artículo 16 nono, el capítulo 4 del título III se aplicará por analogía a los registros concedidos de confor midad con el artículo 16 bis, siempre que:
a) se haya elaborado una monografía comunitaria sobre plantas medi cinales de conformidad con el apartado 3 del artículo 16 nono, o
b) el medicamento a base de plantas esté compuesto por sustancias, preparados o combinaciones de éstos que figuren en la lista a que se refiere el artículo 16 séptimo.
2. Para los medicamentos a base de plantas distintos de los mencio nados en el artículo 16 bis, todo Estado miembro que evalúe una solicitud de registro para uso tradicional tendrá debidamente en cuenta los registros concedidos por otro Estado miembro de conformidad con el presente capítulo.
Artículo 16 sexto
1. El registro para su uso tradicional se denegará si la solicitud no cumple los artículos 16 bis, 16 ter o 16 quater, o si se da al menos una de las siguientes condiciones:
a) la composición cualitativa y/o cuantitativa no coincide con la decla rada;
b) las indicaciones no respetan las condiciones establecidas en el artí culo 16 bis;
c) el producto pudiera ser nocivo en condiciones normales de uso;
d) la información sobre el uso tradicional es insuficiente, especialmente si los efectos farmacológicos o la eficacia no se deducen de su utilización y experiencia de larga tradición;
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e) su calidad farmacéutica no está satisfactoriamente demostrada.
2. Las autoridades competentes de los Estados miembros notificarán al solicitante, a la Comisión y a toda autoridad competente que lo requiera cualquier decisión que adopten relativa a la denegación de un registro para uso tradicional y las razones de esta última.
Artículo 16 séptimo
1. De conformidad con el procedimiento establecido en el apartado 2 del artículo 121, se elaborará una lista de sustancias y preparados ve getales y de combinaciones de éstos, para su uso en medicamentos tradicionales a base de plantas. Dicha lista recogerá con respecto a cada sustancia vegetal la indicación, la dosis y la posología especifica das, la vía de administración y cualquier otra información necesaria para un uso seguro de la sustancia vegetal como medicamento tradicional.
2. Si una solicitud de registro para uso tradicional hace referencia a una sustancia o preparado vegetal o a una combinación de éstos que figure en la lista a que se refiere el apartado 1, no será necesario presentar la información especificada en las letras b), c) y d) del apar tado 1 del artículo 16 quater. Las letras c) y d) del apartado 1 del artículo 16 sexto no serán de aplicación.
3. Si una sustancia o preparado vegetal o una combinación de éstos deja de figurar en la lista a que se refiere el apartado 1, se retirarán los registros con arreglo al apartado 2 de los medicamentos a base de plantas que contengan esa sustancia, a menos que se presenten en un plazo de tres meses los datos y documentos a que hace referencia el apartado 1 del artículo 16 quater.
Artículo 16 octavo
▼M10 1. El artículo 3, apartados 1 y 2, el artículo 4, apartado 4, el artí culo 6, apartado 1, el artículo 12, el artículo 17, apartado 1, los artículos 19, 20, 23, 24, 25, 40 a 52, 70 a 85, 101 a 108 ter, el artículo 111, apartados 1 y 3; los artículos 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, el artículo 126, párrafo segundo, y el artículo 127 de la presente Directiva, así como la Directiva 2003/94/CE de la Comisión, de 8 de octubre de 2003, por la que se establecen los principios y directrices de las prác ticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en investigación de uso humano (1) se aplicarán, por analogía, al registro para uso tradicional concedido de acuerdo con el presente capítulo.
▼M3 2. Además de los requisitos de los artículos 54 a 65, todo etiquetado y prospecto contendrán una declaración sobre los extremos siguientes:
a) el producto es un medicamento tradicional a base de plantas para uso en una indicación o indicaciones específicas, basado exclusivamente en un uso de larga tradición, y
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(1) DO L 262 de 14.10.2003, p. 22.
b) el usuario deberá consultar a un médico o a un profesional sanitario cualificado si persisten los síntomas durante el uso del medicamento o si se producen reacciones adversas no mencionadas en el prospec to.
Un Estado miembro podrá exigir que el etiquetado y el prospecto men cionen asimismo la naturaleza de la tradición en cuestión.
3. Además de los requisitos de los artículos 86 a 99, toda publicidad de un medicamento registrado con arreglo al presente capítulo contendrá la siguiente mención: Medicamento tradicional a base de plantas para su uso en indicación o indicaciones específicas basado exclusivamente en un uso de larga tradición.
Artículo 16 nono
1. Se crea un Comité de medicamentos a base de plantas. Dicho Comité formará parte de la Agencia y tendrá las competencias siguien tes:
a) por lo que se refiere al registro simplificado:
— cumplirá las funciones enunciadas en los apartados 1 y 4 del artículo 16 quater,
— cumplirá las funciones que se derivan del artículo 16 quinto,
— preparará un proyecto de lista de sustancias y preparados vege tales y de combinaciones de éstos, según lo indicado en el apar tado 1 del artículo 16 séptimo,
— elaborará monografías comunitarias sobre medicamentos tradicio nales a base de plantas, según lo indicado en el apartado 3 del presente artículo;
b) por lo que respecta a las autorizaciones de medicamentos a base de plantas, elaborará monografías comunitarias sobre plantas medicina les para los medicamentos a base de plantas, según lo indicado en el apartado 3 del presente artículo;
c) por lo que respecta a las peticiones de dictamen presentadas a la Agencia en virtud del capítulo 4 del título III, en relación con los medicamentos a base de plantas mencionados en el artículo 16 bis, cumplirá las funciones definidas en el artículo 32;
d) cuando, de conformidad con el capítulo 4 del título III, se pida a la Agencia su dictamen sobre otros medicamentos que contengan sus tancias vegetales, emitirá un dictamen sobre la sustancia vegetal, si procede.
Por último, el Comité de medicamentos a base de plantas cumplirá cualquier otra función que le sea encomendada en virtud del Derecho comunitario.
La debida coordinación con el Comité de medicamentos de uso humano se realizará por el procedimiento que determine el Director Ejecutivo de la Agencia, de conformidad con el apartado 2 del artículo 57 del Re glamento (CEE) no 2309/93.
▼M3
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2. Cada Estado miembro nombrará, para un período de tres años renovables, un miembro titular y un suplente para el Comité de medi camentos a base de plantas.
Los suplentes representarán a los titulares y votarán en su nombre en su ausencia. Los titulares y los suplentes se elegirán en razón de sus cualificaciones y experiencia en la evaluación de los medicamentos a base de plantas y representarán a sus autoridades nacionales competen tes.
Dicho Comité podrá cooptar a un máximo de cinco miembros adicio nales elegidos por su competencia científica específica. Esos miembros serán nombrados por un período de tres años renovables y no contarán con suplentes.
Para proceder a la cooptación de esos miembros, dicho Comité deter minará qué competencia específica científica complementaria necesitan tener los miembros adicionales. Los miembros cooptados se elegirán entre los expertos propuestos por los Estados miembros o la Agencia.
Los miembros de dicho Comité podrán estar acompañados por expertos en campos científicos o técnicos específicos.
3. El Comité de medicamentos a base de plantas elaborará monogra fías comunitarias sobre plantas medicinales para los medicamentos a base de plantas a los efectos de la aplicación del inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10, así como sobre los medicamentos tradicionales a base de plantas. Dicho Comité asumirá todas las respon sabilidades que le sean conferidas en virtud de lo dispuesto en el pre sente capítulo y del Derecho comunitario.
Cuando se hayan elaborado las monografías comunitarias sobre plantas medicinales en el sentido del presente apartado, los Estados miembros las tomarán en consideración en el estudio de las solicitudes que se les presenten. Cuando no se hayan elaborado todavía esas monografías comunitarias, se podrá hacer referencia a otras monografías, publicacio nes o datos pertinentes.
Cuando se elaboren nuevas monografías comunitarias sobre plantas medicinales, el titular del registro estudiará la necesidad de modificar el expediente de autorización en consecuencia. El titular del registro notificará cualquier modificación de esa índole a la autoridad compe tente del Estado miembro en cuestión.
Las monografías comunitarias sobre plantas medicinales se publicarán.
4. Las disposiciones generales del Reglamento (CEE) no 2309/93 relativo al Comité de medicamentos de uso humano se aplicarán por analogía al Comité de medicamentos a base de plantas.
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Artículo 16 décimo
Antes del 30 de abril de 2007, la Comisión presentará un informe al Parlamento Europeo y al Consejo sobre la aplicación de las disposicio nes del presente capítulo.
Ese informe incluirá una evaluación de la posible ampliación del regis tro para uso tradicional a otras categorías de medicamentos.
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CAPÍTULO 3
Procedimiento relativo a la autorización de comercialización
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Artículo 17
1. Los Estados miembros adoptarán todas las medidas oportunas para garantizar que el procedimiento para conceder una autorización de co mercialización de un medicamento se haya completado dentro del plazo máximo de los 210 días siguientes a la presentación de una solicitud válida.
Las solicitudes de autorización de comercialización de un medicamento en varios Estados miembros se presentarán con arreglo a los ►M10 artículos 28 ◄ a 39.
2. Cuando un Estado miembro tuviere conocimiento de que en otro Estado miembro se está estudiando una solicitud de autorización de comercialización de un mismo medicamento, el Estado miembro inte resado se abstendrá de evaluar la solicitud e informará al solicitante de que los ►M10 artículos 28 ◄ a 39 son de aplicación.
Artículo 18
Si se informare a un Estado miembro, de conformidad con lo dispuesto en la letra l) del apartado 3 del artículo 8, de que otro Estado miembro ha autorizado un medicamento para el que se ha solicitado una autori zación de comercialización en el Estado miembro interesado, dicho Estado miembro rechazará la solicitud, salvo en caso de que ésta se haya presentado de conformidad con lo dispuesto en los ►M10 artí culos 28 ◄ a 39.
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Artículo 19
Para instruir la solicitud presentada en virtud ►M4 de los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter y 10 quater ◄, la autoridad competente de los Estados miembros:
1) deberá verificar la conformidad del expediente presentado con ►M4 los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter y 10 quater ◄ y examinará si reúne las condiciones de concesión de la autorización de comer cialización;
2) podrá someter el medicamento, sus materias primas y de ser nece sario, sus productos intermedios u otros componentes, al control de ►M4 un laboratorio oficial de control de medicamentos o un labo ratorio designado por un Estado miembro a tal efecto ◄ y se ase gura de que son satisfactorios los métodos de control utilizados por el fabricante y descritos en la documentación de la solicitud, con arreglo a la letra h) del apartado 3 del artículo 8;
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3) podrá, en su caso, exigir del solicitante que complete el expediente en lo referente a los elementos mencionados ►M4 en el apartado 3 del artículo 8 y en los artículos 10, 10 bis, 10 ter y 10 quater ◄. Cuando la autoridad competente haga uso de esta facultad, los plazos previstos en el artículo 17 quedarán suspendidos hasta que se pro porcionen los datos complementarios requeridos. Asimismo, dichos plazos quedarán suspendidos durante el tiempo concedido, en su caso, al solicitante para que se explique oralmente o por escrito.
Artículo 20
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas a fin de que:
a) las autoridades competentes verifiquen que los fabricantes e impor tadores de medicamentos procedentes de terceros países estén capa citados para llevar a cabo la fabricación en observancia de las indi caciones facilitadas para la aplicación de la letra d) del apartado 3 del artículo 8 y/o efectuar los controles según los métodos descritos en el expediente con arreglo a la letra h) del apartado 3 del artí culo 8;
b) las autoridades competentes puedan autorizar a los fabricantes e importadores de medicamentos procedentes de terceros países, ►M4 en casos justificados ◄, a que determinadas fases de la fa bricación y/o determinados controles previstos en la letra a), se efectúen por terceros; en este caso, las verificaciones de las autori dades competentes se efectuarán igualmente en el establecimiento elegido.
Artículo 21
1. Cuando se conceda una autorización de comercialización, la auto ridad competente del Estado miembro interesado comunicará al titular de la comercialización del medicamento que aprueba el resumen de las características del producto.
2. La autoridad competente adoptará todas las medidas necesarias para que la información que figure en el resumen concuerde con la aprobada en el momento de la concesión de la autorización o posterior mente.
▼M10 3. Para cada medicamento que hayan autorizado, las autoridades na cionales competentes pondrán a disposición del público sin dilación la autorización de comercialización, el prospecto, el resumen de las carac terísticas del producto y todas las condiciones establecidas con arreglo a los artículos 21 bis, 22 y 22 bis, junto con todos los plazos para el cumplimiento de dichas condiciones.
4. Las autoridades nacionales competentes elaborarán un informe de evaluación y realizarán comentarios sobre el expediente por lo que se refiere a los resultados de las pruebas farmacéuticas y preclínicas, los ensayos clínicos, el sistema de gestión de riesgos y el sistema de far macovigilancia del medicamento de que se trate. El informe de evalua ción se actualizará cuando se disponga de nuevos datos que sean im portantes para la evaluación de la calidad, la seguridad o la eficacia del medicamento.
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Las autoridades nacionales competentes pondrán a disposición del pú blico sin dilación el informe de evaluación y los motivos del dictamen, previa supresión de cualquier información comercial de carácter confi dencial. Se facilitará una justificación por separado para cada una de las indicaciones solicitadas.
El informe público de evaluación contendrá un resumen redactado de forma comprensible para el público. El resumen incluirá, en particular, una sección relativa a las condiciones de utilización del medicamento.
Artículo 21 bis
Como complemento de lo dispuesto en el artículo 19, podrá concederse una autorización de comercialización de un medicamento siempre que se cumplan una o varias de las condiciones siguientes:
a) se adopten determinadas medidas para garantizar el uso seguro del medicamento que se incluyan en el sistema de gestión de riesgos;
b) se realicen estudios de seguridad posautorización;
c) se cumplan las obligaciones sobre el registro o la notificación de sospechas de reacciones adversas que sean más estrictos que los contemplados en el título IX;
d) cualquier otra condición o restricción relacionada con el uso seguro y eficaz del medicamento;
e) el sistema de farmacovigilancia sea adecuado;
f) se realicen estudios de eficacia posautorización cuando se planteen cuestiones sobre la eficacia del medicamento que solo puedan resol verse después de la comercialización de este. La obligación de re alizar tales estudios se basará en los actos delegados adoptados de conformidad con el artículo 22 ter, habida cuenta de las directrices científicas a que se refiere el artículo 108 bis.
La autorización de comercialización fijará, en caso necesario, los plazos de cumplimiento de dichas condiciones.
Artículo 22
En circunstancias excepcionales y previa consulta al solicitante, la au torización de comercialización podrá concederse bajo determinadas con diciones, en particular en lo que respecta a la seguridad del medicamen to, a la notificación a las autoridades nacionales competentes de todo incidente relacionado con su utilización y a las medidas que deben adoptarse.
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La autorización de comercialización solo podrá concederse si el solici tante puede demostrar que, por razones objetivas y verificables, no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y la seguridad del medicamento en condiciones de uso normales y debe basarse en alguno de los motivos enunciados en el anexo I.
El mantenimiento de la autorización de comercialización quedará vin culado a la revisión anual de tales condiciones.
Artículo 22 bis
1. Con posterioridad a la concesión de una autorización de comer cialización, la autoridad nacional competente podrá obligar al titular de la autorización de comercialización:
a) a que realice un estudio de seguridad posautorización en caso de existir preocupación por los riesgos de un medicamento autorizado. Cuando la misma preocupación afecte a más de un medicamento, la autoridad nacional competente, previa consulta al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, alentará a los titulares de la autorización de comercialización de que se trate a realizar conjuntamente un estudio de seguridad posautorización;
b) a que realice un estudio de eficacia posautorización cuando el cono cimiento de la enfermedad o la metodología clínica indiquen que las evaluaciones de eficacia anteriores podrían tener que revisarse de forma significativa. La obligación de realizar el estudio de eficacia posautorización se basará en los actos delegados adoptados con arre glo el artículo 22 ter, habida cuenta de las directrices científicas a que se refiere el artículo 108 bis.
La imposición de tal obligación será debidamente justificada, notificada por escrito y especificará los objetivos y el calendario de presentación y realización del estudio.
2. Si así lo solicita el titular de la autorización de comercialización en los 30 días siguientes a la notificación por escrito de la obligación, la autoridad nacional competente le dará la oportunidad de presentar sus observaciones por escrito, en un plazo que especificará, en respuesta a la imposición de la obligación.
3. En función de las observaciones por escrito del titular de la auto rización de comercialización, la autoridad nacional competente retirará o confirmará la obligación. Si la confirma, se modificará la autorización de comercialización para incluir la obligación como condición de la autorización y se actualizará en consecuencia el sistema de gestión de riesgos.
Artículo 22 ter
1. A fin de determinar las situaciones en que puedan exigirse estu dios de eficacia posautorización en virtud de los artículos 21 bis y 22 bis de la presente Directiva, la Comisión podrá adoptar, mediante actos delegados de conformidad con el artículo 121 bis y en las condiciones establecidas en los artículos 121 ter y 121 quater, medidas que com pleten lo dispuesto en los artículos 21 bis y 22 bis.
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2. Al adoptar dichos actos delegados, la Comisión se atendrá a lo dispuesto en la presente Directiva.
Artículo 22 quater
1. El titular de una autorización de comercialización incorporará a su sistema de gestión de riesgos todas las condiciones contempladas en los artículos 21 bis, 22 o 22 bis.
2. Los Estados miembros comunicarán a la Agencia las autorizacio nes de comercialización que hayan concedido con las condiciones con templadas en los artículos 21 bis, 22 o 22 bis.
Artículo 23
1. Tras la concesión de una autorización de comercialización, el titular de la autorización de comercialización deberá tener en cuenta, por lo que respecta a los métodos de fabricación y de control estable cidos en el artículo 8, apartado 3, letras d) y h), los avances científicos y técnicos e introducir las modificaciones necesarias para que el medica mento sea fabricado y controlado por métodos científicos generalmente aceptados.
Dichas modificaciones se someterán a la aprobación de la autoridad competente del Estado miembro de que se trate.
2. El titular de la autorización de comercialización comunicará de forma inmediata a la autoridad nacional competente cualquier informa ción nueva que implicar una modificación de los datos o documentos a que se refieren el artículo 8, apartado 3, los artículos 10, 10 bis, 10 ter, y 11, el artículo 32, apartado 5, o el anexo I.
En particular, el titular de la autorización de comercialización informará de manera inmediata a la autoridad nacional competente de cualquier prohibición o restricción impuesta por las autoridades competentes de cualquier país en el que se comercialice el medicamento y les trans mitirá cualquier otra información nueva que pueda influir en la evalua ción de los beneficios y riesgos del medicamento en cuestión. La in formación incluirá los resultados positivos y negativos de ensayos clí nicos u otros estudios en todas las indicaciones y poblaciones, estén o no incluidos en la autorización de comercialización, así como los datos sobre el uso del medicamento cuando tal uso no se ajuste a los términos de la autorización de comercialización.
3. El titular de una autorización de comercialización se asegurará de que la información del producto esté actualizada en función de los últimos conocimientos científicos, incluidas las conclusiones de las eva luaciones y las recomendaciones publicadas en el portal web europeo sobre medicamentos creado de conformidad con el artículo 26 del Re glamento (CE) no 726/2004.
4. Para poder evaluar permanentemente la relación beneficio-riesgo, la autoridad nacional competente podrá solicitar en todo momento al titular de la autorización de comercialización los datos que demuestren que dicha relación sigue siendo favorable. El titular de la autorización de comercialización responderá de forma completa y con prontitud a este tipo de solicitudes.
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La autoridad nacional competente podrá solicitar en todo momento al titular de la autorización de comercialización que presente una copia del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia. El titular de la auto rización de comercialización presentará la copia a más tardar siete días después de la recepción de la solicitud.
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Artículo 23 bis
Tras la concesión de una autorización de comercialización, el titular de la misma informará a la autoridad competente del Estado miembro en que se haya concedido la autorización de la fecha de comercialización efectiva del medicamento de uso humano en dicho Estado miembro, teniendo en cuenta las diferentes presentaciones autorizadas.
▼M12 Cualquier cese de comercialización del medicamento en un Estado miembro, ya sea de forma temporal o permanente, deberá ser notificado por el titular de la autorización de comercialización a la autoridad competente de dicho Estado miembro. Salvo en circunstancias excep cionales, dicha notificación tendrá lugar como mínimo dos meses antes de la interrupción de la comercialización del medicamento. El titular de la autorización de comercialización informará a la autoridad competente de los motivos de tal acción, de conformidad con el artículo 123, apar tado 2.
▼M4 A petición de la autoridad competente, en particular en el marco de la farmacovigilancia, el titular de la autorización de comercialización faci litará a dicha autoridad todos los datos relativos al volumen de ventas del medicamento, así como cualquier dato de que disponga en relación con el volumen de prescripciones.
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Artículo 23 ter
1. La Comisión adoptará las disposiciones adecuadas para el examen de las variaciones introducidas en los términos de las autorizaciones de comercialización concedidas con arreglo a la presente Directiva.
2. La Comisión adoptará las disposiciones a que se refiere el apar tado 1 por medio de un reglamento de aplicación. Esta medida, desti nada a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, completándola, se adoptará con arreglo al procedimiento de reglamen tación con control contemplado en el artículo 121, apartado 2 bis.
3. Al aprobar las disposiciones a que se refiere el apartado 1, la Comisión procurará que sea posible presentar una solicitud única para una o varias modificaciones idénticas aportadas a los términos de varias autorizaciones de comercialización.
4. Un Estado miembro podrá continuar aplicando las disposiciones nacionales relativas a las variaciones vigentes en el momento de la entrada en vigor del reglamento de aplicación a las autorizaciones de comercialización concedidas antes del 1 de enero de 1998 en relación con los medicamentos autorizados únicamente en dicho Estado miem bro. En caso de que a un medicamento al que se le apliquen las dis posiciones nacionales de conformidad con el presente artículo se le conceda posteriormente una autorización de comercialización en otro Estado miembro, el reglamento de aplicación se aplicará a dicho medi camento a partir de dicha fecha.
5. En caso de que un Estado miembro decida continuar aplicando las disposiciones nacionales de conformidad con el apartado 4, informará de ello a la Comisión. En caso de que dicha información no se transmita antes del 20 de enero de 2011, se aplicará el reglamento de aplicación.
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Artículo 24
1. Sin perjuicio de lo dispuesto en los apartados 4 y 5, la autoriza ción de comercialización tendrá una duración de cinco años.
2. La autorización de comercialización podrá renovarse tras cinco años, previa reevaluación de la relación beneficio-riesgo por la autoridad competente del Estado miembro de autorización.
▼M10 A tal efecto, el titular de la autorización de comercialización facilitará a la autoridad nacional competente una versión consolidada del fichero en relación con la calidad, la seguridad y la eficacia, incluyendo la eva luación de los datos consignados en las notificaciones de sospechas de reacciones adversas y los informes periódicos actualizados en materia de seguridad presentados de acuerdo con el título IX, así como información sobre todas las modificaciones introducidas desde la concesión de la autorización de comercialización, al menos nueve meses antes de que la autorización de comercialización deje de tener validez con arreglo al apartado 1.
3. Una vez renovada, la autorización de comercialización tendrá una validez ilimitada, salvo que la autoridad nacional competente decida su renovación adicional por cinco años con arreglo al apartado 2, por motivos justificados de farmacovigilancia, incluida la exposición de un número insuficiente de pacientes al medicamento de que se trate.
▼M4 4. Toda autorización que no vaya seguida de una comercialización efectiva del medicamento autorizado en el Estado miembro que la con cedió en los tres años siguientes a su expedición perderá su validez.
5. Cuando un medicamento autorizado, comercializado previamente en el Estado miembro que concedió la autorización, deje de encontrarse de forma efectiva en el mercado de dicho Estado miembro durante tres años consecutivos, la autorización concedida para dicho medicamento perderá su validez.
6. En circunstancias excepcionales y por razones de salud pública, la autoridad competente podrá conceder excepciones a los apartados 4 y 5. Dichas excepciones deberán estar debidamente justificadas.
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Artículo 25
La autorización no afectará a la responsabilidad civil o penal del fabri cante y, en su caso, del titular.
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Artículo 26
1. Se denegará la autorización de comercialización cuando de la comprobación de los datos y documentos enumerados en los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter y 10 quater resulte que:
a) la relación beneficio-riesgo no es favorable; o
b) la eficacia terapéutica del medicamento está insuficientemente justi ficado por el solicitante; o
c) el medicamento no tiene la composición cualitativa y cuantitativa declarada.
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2. Se denegará asimismo la autorización cuando los datos y los documentos que se hubieran presentado como fundamento de la solici tud no se ajusten a lo dispuesto en el artículo 8 y en los artículos 10, 10 bis, 10 ter y 10 quater.
3. El solicitante o el titular de una autorización de comercialización será responsable de la exactitud de los documentos y datos presentados.
▼M10 __________
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Artículo 27
▼M10 1. Se creará un Grupo de Coordinación con los objetivos siguientes:
a) examinar cualquier cuestión relacionada con una autorización de comercialización de medicamentos en dos o más Estados miembros, de conformidad con los procedimientos previstos en el capítulo 4;
b) examinar las cuestiones relacionadas con la farmacovigilancia de los medicamentos autorizados por los Estados miembros, de conformi dad con los artículos 107 quater, 107 sexies, 107 octies, 107 duo decies y 107 octodecies;
c) examinar las cuestiones relacionadas con las modificaciones de las autorizaciones de comercialización concedidas por los Estados miembros, de conformidad con el artículo 35, apartado 1.
La Agencia asumirá las labores de secretaría de este Grupo de Coordi nación.
Para el cumplimiento de sus funciones en materia de farmacovigilancia, incluidas la aprobación de los sistemas de gestión de riesgos y el se guimiento de su efectividad, el Grupo de Coordinación se basará en las evaluaciones científicas y las recomendaciones del Comité para la eva luación de riesgos en farmacovigilancia establecido en el artículo 56, apartado 1, letra a bis), del Reglamento (CE) no 726/2004.
2. El Grupo de Coordinación estará compuesto por un representante de cada Estado miembro, nombrado para un período renovable de tres años. Los Estados miembros podrán nombrar un suplente para un pe ríodo renovable de tres años. Los miembros del Grupo de Coordinación podrán ir acompañados de expertos.
Para el cumplimiento de sus funciones, los miembros del Grupo de Coordinación y los expertos se basarán en los recursos científicos y reguladores de que dispongan las autoridades nacionales competentes. Cada autoridad nacional competente supervisará la competencia de las evaluaciones llevadas a cabo y facilitará las actividades de los miembros nombrados del Grupo de Coordinación y de los expertos.
El artículo 63 del Reglamento (CE) no 726/2004 se aplicará al Grupo de Coordinación por lo que se refiere a la transparencia e independencia de sus miembros.
▼M4 3. El grupo de coordinación elaborará su propio reglamento interno, que entrará en vigor previo dictamen favorable de la Comisión. Dicho reglamento interno se hará público.
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4. El director ejecutivo de la Agencia o su representante y los re presentantes de la Comisión tendrán derecho a asistir a todas las reu niones del Grupo de Coordinación.
5. Los miembros del Grupo de Coordinación garantizarán la coordi nación apropiada entre las funciones de dicho grupo y la labor de las autoridades nacionales competentes, incluidos los órganos consultivos pertinentes para la autorización de comercialización.
6. Salvo disposición en contrario de la presente Directiva, los Esta dos miembros representados en el Grupo de Coordinación se esforzarán al máximo en consensuar una posición sobre las medidas que deban tomarse. Si tal consenso no puede alcanzarse, prevalecerá la posición de la mayoría de los Estados miembros representados en el Grupo de Coordinación.
7. Los miembros del Grupo de Coordinación estarán obligados, in cluso después de haber cesado en sus funciones, a no divulgar ninguna información que esté cubierta por el secreto profesional.
CAPÍTULO 4
Procedimiento de reconocimiento mutuo y procedimiento descentralizado
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Artículo 28
1. Con vistas a la concesión de una autorización de comercialización de un medicamento en más de un Estado miembro, el solicitante pre sentará una solicitud basada en un expediente idéntico en estos Estados miembros. El expediente incluirá la información y documentos a que se refieren el artículo 8 y los artículos 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater y 11. Los documentos presentados incluirán una lista de los Estados miem bros afectados por la solicitud.
El solicitante pedirá a un Estado miembro que actúe como «Estado miembro de referencia» y que prepare un informe de evaluación sobre el medicamento, de conformidad con los apartados 2 o 3.
2. Si el medicamento hubiera ya recibido una autorización de comer cialización en el momento de la solicitud, los Estados miembros afec tados reconocerán la autorización de comercialización concedida por el Estado miembro de referencia. Para ello, el titular de la autorización de comercialización solicitará al Estado miembro de referencia, bien que prepare un informe de evaluación del medicamento, bien, en caso ne cesario, que actualice cualquier informe de evaluación existente. El Estado miembro de referencia preparará o actualizará el informe de evaluación en un plazo de noventa días a partir de la recepción de la solicitud válida. El informe de evaluación, así como el resumen de las características del producto aprobado, etiquetado y prospecto, se envia rán a los Estados miembros afectados y al solicitante.
3. Si el medicamento no dispone de una autorización de comerciali zación en el momento de la solicitud, el solicitante pedirá al Estado miembro de referencia que prepare un proyecto de informe de evalua ción, un proyecto de resumen de las características del producto, y un proyecto de etiquetado y de prospecto. El Estado miembro de referencia elaborará estos proyectos de documentos en un plazo de 120 días a partir de la recepción de la solicitud válida y los transmitirá a los Estados miembros afectados y al solicitante.
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4. En un plazo de noventa días a partir de la recepción de los documentos a que se refieren los apartados 2 y 3, los Estados miembros afectados aprobarán el informe de evaluación, el resumen de las carac terísticas del producto, el etiquetado y el prospecto e informarán de ello al Estado miembro de referencia. Este último dará fe del acuerdo ge neral, cerrará el procedimiento e informará de ello al solicitante.
5. Cada Estado miembro en el que se haya presentado una solicitud con arreglo al apartado 1 adoptará una decisión de conformidad con el informe de evaluación, el resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto aprobados, en un plazo de 30 días a partir de la comprobación del acuerdo general.
Artículo 29
1. Si, en el plazo previsto en el apartado 4 del artículo 28, un Estado miembro no puede aprobar el informe de evaluación, el resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto debido a un riesgo potencial grave para la salud pública, motivará su decisión de forma detallada y comunicará sus razones al Estado miembro de refe rencia, a los otros Estados miembros interesados y al solicitante. Los elementos de desacuerdo se comunicarán inmediatamente al grupo de coordinación.
2. En las directrices que debe adoptar la Comisión se definirá el concepto de riesgo potencial grave para la salud pública.
3. Todos los Estados miembros mencionados en el apartado 1 harán todo lo posible para ponerse de acuerdo, en el marco del grupo de coordinación, sobre las medidas que deban adoptarse. Ofrecerán al so licitante la posibilidad de expresar su punto de vista oralmente o por escrito. Si en un plazo de sesenta días a partir de la comunicación de los motivos de desacuerdo los Estados miembros llegan a un acuerdo, el Estado miembro de referencia dará fe del acuerdo, cerrará el procedi miento e informará de ello al solicitante. En dicho caso será aplicable el apartado 5 del artículo 28.
4. Si en el plazo de sesenta días contemplado en el apartado 3 los Estados miembros no llegan a un acuerdo, se informará de ello a la Agencia con el fin de aplicar el procedimiento previsto en los artículos 32, 33 y 34. Se transmitirá a la Agencia una descripción pormenorizada de las cuestiones sobre las que los Estados miembros no han podido alcanzar un acuerdo y los motivos de su desacuerdo. Se enviará al solicitante una copia de esta información.
5. Tan pronto como el solicitante haya sido informado del recurso a la Agencia, enviará a ésta sin demora una copia de la información y documentos mencionados en el párrafo primero del apartado 1 del ar tículo 28.
6. En el supuesto contemplado en el apartado 4, los Estados miem bros que hayan aprobado el informe de evaluación, el proyecto de resumen de las características del producto y el etiquetado y el pros pecto del Estado miembro de referencia podrán, a petición del solici tante, autorizar la comercialización del medicamento sin esperar el re sultado del procedimiento previsto en el artículo 32. En este caso, la autorización se concederá a reserva del resultado de este procedimiento.
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Artículo 30
1. Cuando un medicamento haya sido objeto de varias solicitudes de autorización de comercialización presentadas de conformidad con los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater y 11, y los Estados miembros hayan adoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización, o con la suspensión de ésta o su revocación, cualquier Estado miembro, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de la comer cialización podrán recurrir al Comité de medicamentos de uso humano, en lo sucesivo denominado «el Comité», a fin de que se aplique el procedimiento previsto en los artículos 32, 33 y 34.
2. A fin de fomentar la armonización de los medicamentos autoriza dos en la Comunidad, los Estados miembros transmitirán cada año al grupo de coordinación una lista de los medicamentos para los cuales deberán elaborarse resúmenes armonizados de las características del producto.
El grupo de coordinación establecerá una lista teniendo en cuenta las propuestas presentadas por todos los Estados miembros y la transmitirá a la Comisión.
La Comisión o un Estado miembro, de acuerdo con la Agencia y teniendo en cuenta los puntos de vista de las partes interesadas, podrá someter estos medicamentos al Comité con arreglo al apartado 1.
Artículo 31
1. ►M10 En casos específicos en los que estén en juego los inte reses de la Unión, los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de comercialización recurrirán al Comité para que se aplique el procedimiento establecido en los artículos 32, 33 y 34 antes que se adopte una decisión acerca de una solicitud de autorización de comercialización, o acerca de la suspensión o revocación de una autorización de comercialización, o de cualquier modificación de una autorización de comercialización que parezca necesaria. ◄
▼M10 Cuando el recurso derive de la evaluación de datos sobre farmacovigi lancia de un medicamento autorizado, el asunto se remitirá al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, y se podrá aplicar el artículo 107 undecies, apartado 2. El Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia emitirá una recomendación de acuerdo con el procedimiento establecido en el artículo 32. La recomendación final se transmitirá al Comité de medicamentos de uso humano o al Grupo de Coordinación, según proceda, y se aplicará el procedimiento establecido en el artículo 107 duodecies.
▼M12 No obstante, en caso de que se cumpla uno de los criterios contem plados en el artículo 107 decies, apartado 1, se aplicará el procedimiento establecido en los artículos 107 decies a 107 duodecies.
▼M4 El Estado miembro interesado o la Comisión deberán identificar con claridad la cuestión que se somete a la consideración del Comité e informarán de ello al solicitante o al titular de la autorización de co mercialización.
Los Estados miembros y el solicitante o el titular de la autorización de comercialización del medicamento facilitarán al Comité toda la infor mación disponible sobre la cuestión.
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2. Si el arbitraje al Comité se refiere a una serie de medicamentos o a una categoría terapéutica, la Agencia podrá limitar el procedimiento a determinadas partes específicas de la autorización.
En tal caso, el artículo 35 solo se aplicará a estos medicamentos si están autorizados de acuerdo con los procedimientos a los que se refiere el presente capítulo.
Si el ámbito del procedimiento iniciado de acuerdo con el presente artículo se refiere a una serie de medicamentos o una categoría terapéu tica, también deberán incluirse en el procedimiento los medicamentos autorizados en aplicación del Reglamento (CE) no 726/2004 pertene cientes a la misma serie o categoría.
3. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, un Estado miembro, cuando sea necesaria una acción urgente para proteger la salud pública, podrá suspender la autorización de comercialización y prohibir la utili zación en su territorio del medicamento de que se trate en cualquier fase del procedimiento, y hasta que se tome una decisión definitiva. A más tardar el día hábil siguiente al de la adopción de dicha medida, infor mará a la Comisión, a la Agencia y a los demás Estados miembros de los motivos de la misma.
4. Cuando el alcance del procedimiento iniciado en virtud del pre sente artículo, determinado de conformidad con el apartado 2, incluya medicamentos autorizados con arreglo al Reglamento (CE) no 726/2004, la Comisión, cuando sea necesaria una acción urgente para proteger la salud pública, podrá suspender la autorización de comercialización y prohibir la utilización del medicamento de que se trate en cualquier fase del procedimiento, y hasta que se tome una decisión definitiva. A más tardar el día hábil siguiente al de la adopción de dicha medida, la Comisión informará a la Agencia y a los demás Estados miembros de los motivos de la misma.
▼M4
Artículo 32
1. Cuando se haga referencia al procedimiento previsto en el presente artículo, el Comité deliberará y emitirá un dictamen motivado en un plazo de sesenta días a partir de la fecha en que le fue sometida la cuestión.
No obstante, en los casos presentados al Comité con arreglo a los artículos 30 y 31, este plazo podrá ser prorrogado por el Comité por un periodo suplementario que podrá llegar a noventa días, teniendo en cuenta la opinión de los solicitantes o los titulares de la autorización de comercialización afectados.
En caso de urgencia, a propuesta de su presidente, el Comité podrá decidir un plazo más corto.
2. Para examinar la cuestión, el Comité designará como ponente a uno de sus miembros. El Comité podrá también nombrar expertos in dependientes para que le asesoren en temas específicos. Al nombrar a los expertos, el Comité definirá sus funciones y fijará una fecha límite para la realización de estas funciones.
3. Antes de emitir su dictamen, el Comité ofrecerá al solicitante o al titular de la autorización de comercialización la posibilidad de presentar alegaciones orales o escritas dentro de un plazo que deberá especificar.
El dictamen del Comité irá acompañado del proyecto de resumen de las características del producto y del proyecto de los textos de etiquetado y de prospecto.
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En caso necesario, el Comité podrá invitar a cualquier otra persona a que le proporcione información sobre la materia.
El Comité podrá dejar en suspenso las fechas límite mencionadas en el apartado 1 para que el solicitante o el titular de la autorización de comercialización pueda preparar sus alegaciones.
4. La Agencia informará sin demora al solicitante o al titular de la autorización de comercialización cuando del dictamen del Comité re sulte que:
a) la solicitud no cumple los criterios de autorización, o
b) debe modificarse el resumen de las características del producto pro puesto por el solicitante o el titular de la autorización de comercia lización con arreglo al artículo 11, o
c) la autorización debe concederse con determinadas condiciones, te niendo en cuenta las que se consideren esenciales para un uso seguro y eficaz del medicamento, incluida la farmacovigilancia, o
d) debe suspenderse, modificarse o revocarse una autorización de co mercialización.
En un plazo de 15 días a partir de la recepción del dictamen, el soli citante o el titular de la autorización de comercialización podrá notificar por escrito a la Agencia su intención de pedir un reexamen del dicta men. En tal caso, transmitirá a ésta detalladamente, en un plazo de sesenta días a partir de la recepción del dictamen, los motivos de su petición.
En un plazo de sesenta días a partir de la recepción de los motivos de la petición, el Comité reexaminará su dictamen de conformidad con el párrafo cuarto del apartado 1 del artículo 62 del Reglamento (CE) no 726/2004. El Comité adjuntará sus conclusiones motivadas al in forme de evaluación mencionado en el apartado 5 del presente artículo.
5. En un plazo de quince días a partir de su adopción, la Agencia presentará el dictamen definitivo del Comité a los Estados miembros, a la Comisión y al solicitante o al titular de la autorización de comercia lización, junto con un informe en el que se explique la evaluación del medicamento y se expongan las razones en las que se basan sus con clusiones.
En caso de que el dictamen sea favorable a la concesión o al manteni miento de una autorización de comercialización del medicamento en cuestión, se adjuntarán al dictamen los siguientes documentos:
a) un proyecto de resumen de las características del producto, tal como se indica en el artículo 11;
b) en su caso, las condiciones bajo las que se conceda la autorización con arreglo a la letra c) del apartado 4;
c) una explicación detallada de las condiciones o restricciones recomen dadas, si las hubiera, en relación con la utilización segura y eficaz del medicamento;
d) el texto del etiquetado y el prospecto propuestos.
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Artículo 33
En un plazo de ►M4 15 días ◄ a partir de la recepción del dictamen, la Comisión preparará un proyecto de decisión respecto de la solicitud, teniendo en cuenta el Derecho comunitario.
En el caso de un proyecto de decisión que prevea la concesión de una autorización de comercialización, se adjuntarán los documentos mencio nados ►M4 en el párrafo segundo del apartado 5 del artículo 32 ◄.
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En el caso excepcional de que el proyecto de decisión difiera del dic tamen de la Agencia, la Comisión adjuntará asimismo una explicación detallada de las razones de las diferencias.
El proyecto de decisión se enviará a los Estados miembros y al solici tante ►M4 o el titular de la autorización de comercialización ◄.
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Artículo 34
1. La Comisión adoptará una decisión definitiva con arreglo al pro cedimiento contemplado en el apartado 3 del artículo 121 y en un plazo de quince días tras la finalización de dicho procedimiento.
2. Se modificará el reglamento interno del Comité permanente creado en virtud del apartado 1 del artículo 121 para tener en cuenta las tareas que le corresponden en virtud del presente capítulo.
En dichas modificaciones se incluirá lo siguiente:
a) salvo en los casos contemplados en el tercer párrafo del artículo 33, el dictamen del Comité permanente se facilitará por escrito;
b) Los Estados miembros dispondrán de un plazo de veintidós días para transmitir por escrito a la Comisión sus observaciones sobre el pro yecto de decisión. No obstante, en los casos en que sea urgente adoptar una decisión, el Presidente podrá fijar un plazo más breve según la urgencia. Salvo en circunstancias excepcionales, este plazo no deberá ser inferior a cinco días;
c) los Estados miembros podrán solicitar por escrito que el proyecto de decisión sea examinado por el Comité permanente, reunido en sesión plenaria.
Cuando la Comisión estime que las observaciones presentadas por es crito por un Estado miembro plantean nuevas cuestiones importantes de índole científica o técnica que no se hayan abordado en el dictamen emitido por la Agencia, el Presidente suspenderá el procedimiento y devolverá la solicitud a la Agencia para su consideración complemen taria.
La Comisión adoptará las medidas necesarias para la aplicación de este apartado, de conformidad con el procedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 121.
3. La decisión a que se refiere el apartado 1 se comunicará a todos los Estados miembros y se transmitirá para su información al titular de la autorización de comercialización o al solicitante. Los Estados miem bros afectados y el Estado miembro de referencia concederán o revo carán la autorización de comercialización o introducirán en la misma las modificaciones que sean necesarias para ajustarse a la decisión en un plazo de treinta días tras la notificación de ésta y harán referencia a la misma. Informarán de ello a la Comisión y a la Agencia.
▼M12 Si el ámbito del procedimiento iniciado con arreglo al artículo 31 in cluye medicamentos autorizados de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 en virtud del artículo 31, apartado 2, párrafo tercero, de la presente Directiva, la Comisión, en caso necesario, adoptará decisiones para modificar, suspender o revocar las autorizacio nes de comercialización, o denegar la renovación de las autorizaciones de comercialización de que se trate.
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Artículo 35
1. Toda solicitud presentada por el titular de la autorización de co mercialización para modificar una autorización de comercialización con cedida según lo dispuesto en el presente capítulo deberá presentarse a todos los Estados miembros que hubieren autorizado previamente el medicamento de que se trate.
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__________
▼M4 __________
▼M8 __________
▼B 2. En caso de arbitraje sometido a la Comisión, los procedimientos establecidos en los artículos 32, 33 y 34 se aplicarán mutatis mutandis a las modificaciones de las autorizaciones de comercialización.
▼M10 __________
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Artículo 37
►M12 El artículo 35 se aplicará ◄ por analogía a los medicamentos autorizados por los Estados miembros previo dictamen del Comité emi tido según lo dispuesto en el artículo 4 de la Directiva 87/22/CEE antes del 1 de enero de 1995.
Artículo 38
1. La Agencia publicará un informe anual sobre el funcionamiento de los procedimientos descritos en el presente capítulo que remitirá para información al Parlamento Europeo y al Consejo.
▼M4 2. La Comisión publicará, al menos cada 10 años, un informe sobre la experiencia adquirida a partir de los procedimientos descritos en el presente capítulo y propondrá las modificaciones que sean necesarias para mejorar dichos procedimientos. La Comisión presentará estos in formes al Parlamento Europeo y al Consejo.
Artículo 39
Los apartados 4, 5 y 6 del artículo 29 y los artículos 30 a 34 no se aplicarán a los medicamentos homeopáticos mencionados en el artí culo 14.
Los artículos 28 a 34 no se aplicarán a los medicamentos homeopáticos mencionados en el apartado 2 del artículo 16.
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TÍTULO IV
FABRICACIÓN E IMPORTACIÓN
Artículo 40
1. Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones útiles para que la fabricación de medicamentos en su territorio se supedite a la posesión de una autorización. Esta autorización de fabricación será ne cesaria incluso si el medicamento se fabricare para su exportación.
2. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá tanto para la fabricación total o parcial como para las operaciones de división, de acondicionamiento o de presentación.
No obstante, esta autorización no se exigirá en el caso de las prepara ciones, divisiones y cambios de acondicionamiento o de presentación, en la medida en que estas operaciones fueran realizadas, únicamente con vistas a su despacho al por menor, por farmacéuticos en un laboratorio o por otras personas legalmente autorizadas en los Estados miembros para efectuar dichas operaciones.
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3. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá igualmente para las importaciones de medicamentos procedentes de terceros países en un Estado miembro; con este fin, el presente título y el artículo 118 se aplicarán a tales importaciones de la misma manera en que se aplican a la fabricación.
▼M11 4. Los Estados miembros introducirán la información relativa a la autorización contemplada en el apartado 1 del presente artículo en la base de datos de la Unión mencionada en el artículo 111, apartado 6.
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Artículo 41
Para obtener la autorización de fabricación, el solicitante deberá satis facer, al menos, las exigencias siguientes:
a) especificar los medicamentos y las formas farmacéuticas que se va yan a fabricar o importar, así como el lugar de su fabricación y/o de su control;
b) disponer, para su fabricación o importación, de locales, equipo téc nico y posibilidades de control apropiadas y suficientes, que respon dan a las exigencias legales que el Estado miembro interesado pre vea, tanto desde el punto de vista de la fabricación y del control, como de la conservación de los medicamentos, en la observancia de las disposiciones del artículo 20;
c) disponer al menos de una persona cualificada en el sentido del artículo 48.
El solicitante deberá facilitar en su solicitud los datos justificativos.
Artículo 42
1. La autoridad competente del Estado miembro sólo concederá la autorización de fabricación después de asegurarse, mediante una inves tigación realizada por sus agentes, de que la información facilitada en virtud del artículo 41 es exacta.
2. La autorización podrá ir acompañada, para garantizar la observan cia de las condiciones previstas en el artículo 41, por determinadas obligaciones impuestas, bien en el momento de su otorgamiento, bien, posteriormente, en el de su concesión.
3. La autorización no se aplicará más que a los locales indicados en la solicitud, así como a los medicamentos y a las formas farmacéuticas indicadas en dicha solicitud.
Artículo 43
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que la duración del procedimiento para el otorgamiento de la autoriza ción de fabricación no exceda un plazo de 90 días, a partir de la fecha de recepción de la solicitud por la autoridad competente.
Artículo 44
En caso de solicitud de modificación por parte del titular de la autori zación de fabricación de uno de los elementos contemplados en las letras a) y b) del párrafo primero del artículo 41, la duración del pro cedimiento relativo a esta demanda no rebasará los 30 días. En casos excepcionales, este plazo podrá ser prorrogado hasta 90 días.
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Artículo 45
La autoridad competente del Estado miembro podrá exigir del solici tante información complementaria en lo referente a la información fa cilitada en aplicación del artículo 41, así como en lo relativo a la persona cualificada contemplada en el artículo 48; cuando la autoridad competente alegara esta facultad, los plazos previstos en los artículos 43 y 44 quedarán interrumpidos hasta que los datos complementarios re queridos hubieran sido facilitados.
Artículo 46
El titular de la autorización de fabricación estará obligado, al menos:
a) a disponer del personal que responda a las exigencias legales pre vistas por el Estado miembro interesado, tanto desde el punto de vista de la fabricación como de los controles;
b) a no vender los medicamentos autorizados más que de acuerdo con la legislación de los Estados miembros interesados;
c) a informar previamente a la autoridad competente de toda modifica ción que deseara aportar a cualquiera de los informes suministrados en aplicación del artículo 41; sin embargo, la autoridad competente será informada sin demora en caso de sustitución imprevista de la persona cualificada mencionada en el artículo 48;
d) a permitir, en todo momento, el acceso a sus locales a los agentes de la autoridad competente del Estado miembro interesado;
e) a permitir que la persona cualificada mencionada en el artículo 48 pueda cumplir su misión, en particular poniendo a su disposición todos los medios necesarios;
▼M11 f) a respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de
fabricación de medicamentos y a utilizar solo principios activos fabricados de conformidad con prácticas correctas de fabricación de principios activos y distribuidos de conformidad con las prácticas correctas de distribución de principios activos. Para este fin, el titular de la autorización de fabricación verificará el cumplimiento por parte del fabricante y de los distribuidores de principios activos de las prácticas correctas de fabricación y de las prácticas correctas de distribución, mediante la realización de auditorías en las instalaciones de fabricación y distribución de los fabricantes y distribuidores de los principios activos. El titular de la autorización de fabricación verificará tal cumplimiento por sí mismo o, sin perjuicio de su responsabilidad de conformidad con lo dispuesto en la presente Di rectiva, a través de una entidad que actúe por cuenta de él en virtud de un contrato.
El titular de la autorización de fabricación garantizará que los exci pientes son aptos para su utilización en un medicamento mediante la determinación de cuáles son las prácticas correctas de fabricación apropiadas. Dicha determinación se basará en una evaluación formal de riesgos con arreglo a las directrices aplicables contempladas en el artículo 47, párrafo quinto. Tal evaluación de riesgos tendrá en cuenta los requisitos exigidos por otros sistemas de calidad apropia dos así como el origen y uso previsto de los excipientes e incidentes previos de defectos de calidad. El titular de la autorización de fa bricación garantizará que se aplican las prácticas correctas de fabri cación pertinentes así establecidas. El titular de la autorización de fabricación documentará las medidas adoptadas en virtud de lo dis puesto en el presente apartado;
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g) a informar a la autoridad competente y al titular de la autorización de comercialización inmediatamente si obtiene información de que los medicamentos incluidos en el ámbito de su autorización de fabrica ción son, o se sospecha que son, falsificados, con independencia de que dichos medicamentos se distribuyan a través de la cadena de distribución legal o por medios ilegales, incluida la venta ilegal mediante servicios de la sociedad de la información;
h) a comprobar que los fabricantes, importadores o distribuidores de los que obtiene principios activos están registrados ante la autoridad competente del Estado miembro donde estén establecidos;
i) a verificar la autenticidad y la calidad de los principios activos y de los excipientes.
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Artículo 46 bis
1. A efectos de la presente Directiva, se entenderá por fabricación de sustancias activas utilizadas como materias primas, la fabricación com pleta o parcial o la importación de una sustancia activa utilizada como materia prima, tal como se define en el punto 3.2.1.1.b) de la primera parte del anexo I, así como los diversos procesos de división, acondi cionamiento y presentación previos a su incorporación en un medica mento, incluidos el reacondicionamiento y reetiquetado, realizados en particular por mayoristas de materias primas.
▼M7 2. La Comisión podrá modificar el apartado 1 para adaptarlo a los progresos científicos y técnicos. Esta medida, destinada a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, se adoptará con arreglo al procedimiento de reglamentación con control contemplado en el ar tículo 121, apartado 2 bis.
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Artículo 46 ter
1. Los Estados miembros adoptarán las medidas oportunas para ga rantizar que la fabricación, la importación y la distribución en su terri torio de principios activos, incluidos los principios activos destinados a la exportación, cumplen las prácticas correctas de fabricación y las prácticas correctas de distribución de principios activos.
2. Los principios activos únicamente se importarán si se cumplen las condiciones siguientes:
a) los principios activos se han fabricado de conformidad con normas de prácticas correctas de fabricación al menos equivalentes a las establecidos por la Unión en virtud del artículo 47, párrafo tercero, y
b) los principios activos van acompañados de una confirmación por escrito de la autoridad competente del tercer país exportador de que:
i) las normas sobre prácticas correctas de fabricación aplicables a las instalaciones que fabrican el principio activo exportado son por lo menos equivalentes a las establecidas por la Unión de conformidad con el artículo 47, párrafo tercero,
ii) la instalación de fabricación de que se trata está sometida a controles periódicos, estrictos y transparentes y a una aplicación eficaz de las prácticas correctas de fabricación, que incluyan inspecciones repetidas y sin previo aviso, de modo que se ga rantice una protección de la salud pública por lo menos equiva lente a la que existe en la Unión, y
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iii) en caso de constatarse un incumplimiento, el tercer país expor tador transmitirá sin demora a la Unión información sobre tal constatación.
Dicha confirmación escrita no prejuzgará las obligaciones derivadas de lo dispuesto en el artículo 8 y en el artículo 46, letra f).
3. El requisito establecido en el apartado 2, letra b), del presente artículo no será aplicable si el país exportador figura en la lista contem plada en el artículo 111 ter.
4. En casos excepcionales y cuando sea necesario para garantizar la disponibilidad de medicamentos, si una instalación que fabrica un prin cipio activo para la exportación ha sido inspeccionada por un Estado miembro y se ha comprobado que cumple los principios y las directrices de las prácticas correctas de fabricación establecidos de conformidad con el artículo 47, párrafo tercero, cualquier Estado miembro podrá dispensar del requisito establecido en el apartado 2, letra b), del presente artículo por un período no superior al de validez del certificado de prácticas correctas de fabricación. Los Estados miembros que hagan uso de la posibilidad de tal dispensa lo comunicarán a la Comisión.
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Artículo 47
▼M7 Los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación para los medicamentos que se contemplan en el artículo 46, letra f), se adoptarán en forma de directiva. Esta medida, destinada a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, completándola, se adoptará con arreglo al procedimiento de reglamentación con control contemplado en el artículo 121, apartado 2 bis.
▼B La Comisión publicará detalladamente las líneas directrices con arreglo a dichos principios y los revisará cuando sea necesario para tener en cuenta los progresos técnicos y científicos.
▼M11 La Comisión adoptará mediante actos delegados de conformidad con el artículo 121 bis y en las condiciones establecidas en los artículos 121 ter y 121 quater, los principios relativos a las prácticas correctas de fabricación de principios activos mencionados en el artículo 46, letra f), párrafo primero, y en el artículo 46 ter.
Los principios relativos a las prácticas correctas de distribución de principios activos contemplados en el artículo 46, letra f), párrafo pri mero, serán adoptados por la Comisión en forma de directrices.
La Comisión adoptará directrices sobre la evaluación formal de riesgos a efectos de determinar las prácticas correctas de fabricación apropiadas para los excipientes a que se refiere el artículo 46, letra f), párrafo segundo.
Artículo 47 bis
1. Los dispositivos de seguridad mencionados en el artículo 54, le tra o), no serán suprimidos ni cubiertos, ya sea total o parcialmente, a menos que se cumplan las siguientes condiciones:
a) que el titular de la autorización de fabricación, antes de suprimir o cubrir, total o parcialmente, dichos dispositivos de seguridad verifi que que el medicamento es auténtico y que no ha sufrido ninguna manipulación;
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b) que el titular de la autorización de fabricación cumpla lo dispuesto en el artículo 54, letra o), mediante la sustitución de dichos dispo sitivos de seguridad por dispositivos de seguridad equivalentes en lo referente a la posibilidad de verificar la autenticidad y la identifica ción, y de comprobar si el medicamento ha sido objeto de manipu lación. Tal sustitución se llevará a cabo sin abrir el acondiciona miento primario definido en el artículo 1, apartado 23.
Los dispositivos de seguridad se considerarán equivalentes si:
i) cumplen los requisitos establecidos en los actos delegados adop tados en virtud del artículo 54 bis, apartado 2, y
ii) son igualmente eficaces para permitir la verificación de la auten ticidad y la identificación de medicamentos y para comprobar si han sido objeto de manipulación;
c) que la sustitución de los dispositivos de seguridad se efectúe con arreglo a las prácticas correctas de fabricación de medicamentos, y
d) que la sustitución de los dispositivos de seguridad esté sujeta a la supervisión de la autoridad competente.
2. Los titulares de autorizaciones de fabricación, incluidos los que lleven a cabo las actividades contempladas en el apartado 1 del presente artículo, serán considerados como fabricantes y, por lo tanto, responsa bles de los daños en los casos y las condiciones que contempla la Directiva 85/374/CEE.
▼B
Artículo 48
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecua das, para que el titular de la autorización de fabricación disponga de forma permanente y continua, al menos de una persona cualificada que responda a las condiciones previstas en el artículo 49, responsable en particular de la ejecución de las obligaciones especificadas en el artí culo 51.
2. En el caso en que respondiese personalmente a las condiciones previstas en el artículo 49, el titular de la autorización podrá asumir por sí mismo la responsabilidad mencionada en el apartado 1.
Artículo 49
1. Los Estados miembros velarán para que la persona cualificada men cionada en el artículo 48 responda a las condiciones ►M4 __________ ◄ de cualificación previstas en los apartados 2 y 3.
2. La persona cualificada deberá estar en posesión de un diploma, certificado u otro título que sancione un ciclo de formación universitaria —o un ciclo de formación reconocido como equivalente por el Estado miembro interesado— que tenga una duración mínima de cuatro años de enseñanza teórica y práctica en una de las especialidades científicas siguientes: farmacia, medicina, veterinaria, química, química y tecnolo gía farmacéuticas, biología.
No obstante, la duración mínima del ciclo de formación universitaria podrá ser de tres años y medio cuando dicho ciclo esté seguido por un período de formación teórica y práctica de una duración mínima de un año, y que incluya un período de prácticas de al menos seis meses en una farmacia abierta al público, y sancionado por un examen de nivel universitario.
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Cuando coexistan en un Estado miembro dos ciclos de formación uni versitaria o reconocidos como equivalentes por dicho Estado, uno de los cuales tenga una duración de cuatro años y el otro de tres años, el diploma, certificado u otro título que sancione el ciclo de formación universitaria —o reconocido como equivalente— de tres años se consi derará que cumple los requisitos de duración previstos en el segundo párrafo siempre que los diplomas, certificados u otros títulos que san cionen los dos ciclos de formación sean reconocidos como equivalentes por dicho Estado.
▼C3 El ciclo de formación contendrá una enseñanza teórica y práctica que versará al menos sobre las asignaturas básicas siguientes:
▼M4 — física experimental,
▼B — química general e inorgánica,
— química orgánica,
— química analítica,
— química farmacéutica, incluyendo el análisis de medicamentos,
— bioquímica general y aplicada (médica),
— fisiología,
— microbiología,
— farmacología,
— tecnología farmacéutica,
— toxicología,
— farmacognosia (asignatura médica) (estudio de la composición y efectos de las sustancias activas naturales de origen vegetal o ani mal).
La enseñanza de estas asignaturas deberá ser dosificada de manera que permita al interesado asumir las obligaciones especificadas en el artí culo 51.
En la medida en que algunos diplomas, certificados u otros títulos enumerados en el primer párrafo no respeten los criterios establecidos en el presente apartado, la autoridad competente del Estado miembro se asegurará de que el interesado haya dado prueba de conocimientos satisfactorios en el ámbito de las asignaturas en cuestión.
3. La persona cualificada deberá haber ejercido, durante al menos dos años y en una o varias empresas que hayan obtenido una autorización de fabricación, de actividades de análisis cualitativo de medicamentos, de análisis cuantitativo de sustancias activas, así como de pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la calidad de los medicamentos.
La duración de la experiencia práctica podrá disminuirse en un año cuando el ciclo de formación universitaria tenga una duración de al menos cinco años, y en un año y medio cuando dicho ciclo de forma ción tenga una duración mínima de seis años.
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Artículo 50
1. Toda persona que ejerza en un Estado miembro las actividades de la persona contemplada en el artículo 48 en el momento de la puesta en aplicación de la Directiva 75/319/CEE ►M4 en la Comunidad ◄, sin ajustarse a las disposiciones del artículo 49, estará cualificada para continuar ejerciendo tales actividades en dicho Estado.
2. El titular de un diploma, certificado u otro título, que sancione un ciclo de formación universitaria u otro ciclo reconocido como equiva lente por el Estado miembro interesado en una disciplina científica que le habilite para el ejercicio de las actividades de la persona contemplada en el artículo 48, con arreglo a la legislación de dicho Estado, podrá cuando haya comenzado su formación antes del 21 de mayo de 1975 considerarse cualificado para asumir en este Estado las tareas propias de la persona a que se refiere el artículo 48, a condición de haber ejercido previamente y antes del 21 de mayo de 1985, durante al menos dos años y, en una o varias empresas que hubieran obtenido una autoriza ción de fabricación, actividades de control de producción y/o activida des de análisis cuantitativo y cualitativo de las sustancias activas, así como pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la calidad de los medicamentos bajo la autoridad directa de una persona contemplada en el artículo 48.
Cuando el interesado haya adquirido la experiencia práctica a que se refiere el párrafo primero antes del 21 de mayo de 1965, se le exigirá un año suplementario de experiencia práctica que responda a las condicio nes del párrafo primero y que haya sido efectuada inmediatamente antes del ejercicio de estas actividades.
Artículo 51
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecua das para que la persona cualificada contemplada en artículo 48, sin perjuicio de sus relaciones con el titular de la autorización de fabrica ción, tenga la responsabilidad, en el marco de los procedimientos men cionados en el artículo 52, de procurar que:
a) en el caso de medicamentos fabricados en el Estado miembro inte resado, cada lote de medicamentos haya sido fabricado y controlado con arreglo a la legislación en vigor en dicho Estado miembro y en la observancia de las exigencias requeridas para la autorización de comercialización;
▼M4 b) en el caso de los medicamentos procedentes de terceros países,
aunque hayan sido fabricados en la Comunidad, cada lote de fabri cación importado haya sido objeto, en un Estado miembro, de un análisis cualitativo completo, de un análisis cuantitativo de al menos todas las sustancias activas, y de todas las demás pruebas o verifi caciones necesarias para garantizar la calidad de los medicamentos en observancia de las exigencias requeridas para la autorización de comercialización.
▼M11 La persona cualificada contemplada en el artículo 48 garantizará, en el caso de medicamentos que se pretenda comercializar en la Unión, que los dispositivos de seguridad que se mencionan en el artículo 54, le tra o), figuran en el envase.
▼B Los lotes de medicamentos así controlados en un Estado miembro que darán exceptuados de los citados controles cuando sean comercializados en otro Estado miembro, acompañados de las actas de control firmadas por la persona cualificada.
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2. En el caso de medicamentos importados de terceros países, si la Comunidad hubiere adoptado con el país exportador disposiciones ade cuadas que garanticen que el fabricante del medicamento aplica prácti cas correctas de fabricación por lo menos equivalentes a las establecidas por la Comunidad y que se han efectuado en el país exportador los controles mencionados en la letra b) del párrafo primero del apartado 1, la persona encargada de efectuar los controles podrá ser dispensada de realizarlos.
3. En todos los casos, y en particular cuando los medicamentos sean expuestos a la venta, la persona cualificada deberá certificar que cada lote de fabricación responde a las disposiciones del presente artículo, en un registro o documento equivalente previsto a este respecto; dicho registro o documento equivalente deberá tenerse al día a medida que se vayan efectuando las operaciones, y ponerse a disposición de los agentes de la autoridad competente durante un período que respete las disposiciones del Estado miembro interesado y en todo caso durante un período de cinco años como mínimo.
Artículo 52
Los Estados miembros garantizarán la observancia de las obligaciones de la persona cualificada a que se refiere el artículo 48, mediante medidas administrativas apropiadas o mediante el establecimiento de una disciplina profesional.
Los Estados miembros podrán proceder a la suspensión temporal de dicha persona a partir del momento de la incoación de un procedimiento administrativo o disciplinario seguido contra ella por incumplimiento de sus obligaciones.
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Artículo 52 bis
1. Los importadores, fabricantes y distribuidores de principios activos que estén establecidos en la Unión registrarán su actividad ante la autoridad competente del Estado miembro en el que estén establecidos.
2. En el formulario de registro figurarán como mínimo los siguientes datos:
i) nombre y apellidos o razón social y dirección permanente,
ii) los principios activos que se van a importar, fabricar o distribuir,
iii) detalles acerca de las instalaciones y el equipo técnico para el desarrollo de su actividad.
3. Las personas contempladas en el apartado 1 presentarán el formu lario de registro a la autoridad competente con al menos 60 días de antelación a la fecha prevista de inicio de su actividad.
4. La autoridad competente podrá decidir, sobre la base de una eva luación de riesgos, llevar a cabo una inspección. Si la autoridad com petente notifica al solicitante en un plazo de 60 días a partir de la recepción del formulario de registro que se llevará a cabo una inspec ción, la actividad no se iniciará antes de que la autoridad competente haya notificado al solicitante que puede iniciarla. Si en un plazo de 60 días a partir de la recepción del formulario de registro, la autoridad competente no ha notificado al solicitante que se llevará a cabo una inspección, el solicitante podrá iniciar la actividad.
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5. Las personas contempladas en el apartado 1 transmitirán cada año a la autoridad competente un inventario de los cambios producidos en relación con la información facilitada en el formulario de registro. Se notificará inmediatamente cualquier cambio que pueda repercutir en la calidad o la seguridad de los principios activos fabricados, importados o distribuidos.
6. Las personas contempladas en el apartado 1 que hayan iniciado su actividad antes del 2 de enero de 2013 presentarán el formulario de registro a la autoridad competente a más tardar el 2 de marzo de 2013.
7. Los Estados miembros introducirán la información facilitada de conformidad con el apartado 2 del presente artículo en la base de datos de la Unión contemplada en el artículo 111, apartado 6.
8. El presente artículo se entiende sin perjuicio del artículo 111.
Artículo 52 ter
1. No obstante lo dispuesto en el artículo 2, apartado 1, y sin per juicio del título VII, los Estados miembros adoptarán las medidas ne cesarias para evitar que los medicamentos que se introduzcan en la Unión, pero que no se pretenda comercializar en la Unión, se pongan en circulación si hay motivos suficientes para sospechar que esos pro ductos son falsificados.
2. Para establecer cuáles son las medidas necesarias a que se refiere el apartado 1 del presente artículo, la Comisión podrá adoptar, mediante actos delegados con arreglo al artículo 121 bis y en las condiciones establecidas en los artículos 121 ter y 121 quater, medidas destinadas a complementar lo dispuesto en el apartado 1 del presente artículo, en lo que se refiere a los criterios que deben tomarse en consideración y a las verificaciones que deben hacerse al evaluar el posible carácter falsifi cado de los medicamentos introducidos en la Unión pero que no se pretende comercializar.
▼B
Artículo 53
Las disposiciones del presente título se aplicarán igualmente a los me dicamentos homeopáticos.
TÍTULO V
ETIQUETADO Y PROSPECTO
Artículo 54
El embalaje exterior o, a falta de éste, el acondicionamiento primario de todo medicamento deberá llevar las indicaciones siguientes:
▼M4 a) la denominación del medicamento, seguida de la dosificación y de
la forma farmacéutica y, cuando proceda, la mención de los desti natarios: lactantes, niños o adultos; cuando el producto contenga hasta tres sustancias activas, se incluirá la denominación común internacional (DCI) o bien, si ésta no existe, la denominación común;
▼M11
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b) la composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas por unidad de toma o, según la forma de administración para un vo lumen o peso determinado, utilizando las denominaciones comu nes;
c) la forma farmacéutica y contenido en peso, volumen o unidades de toma;
d) la lista de los excipientes que tengan acción o efecto conocidos y que estén previstos en las ►M4 directrices detalladas ◄ publi cadas con arreglo al artículo 65. No obstante, deberán indicarse todos los excipientes cuando se trate de un producto inyectable, de una preparación tópica o de un colirio;
▼M4 e) la forma de administración y, en caso necesario, la vía de adminis
tración. Deberá preverse un espacio que permita indicar la posolo gía recetada;
f) una advertencia especial que indique que el medicamento debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños;
▼B g) una advertencia especial, cuando el medicamento la requiera;
h) la fecha de caducidad expresada claramente (mes/año);
i) las precauciones particulares de conservación, en su caso;
▼M4 j) las precauciones especiales de eliminación de los medicamentos no
utilizados o de los residuos derivados de estos medicamentos, en su caso, así como una referencia a los sistemas de recogida adecuados existentes;
k) el nombre y la dirección del titular de la autorización de comer cialización y, en su caso, el nombre del representante del titular designado por este último;
▼B l) el número de autorización de comercialización;
m) el número del lote de fabricación;
▼M4 n) para los medicamentos no sujetos a prescripción médica, las ins
trucciones de utilización;
▼M11 o) para los medicamentos que no sean radiofármacos contemplados en
el artículo 54 bis, apartado 1, los dispositivos de seguridad que permitan a los distribuidores al por mayor y a las personas auto rizadas a suministrar medicamentos al público:
— verificar la autenticidad del medicamento, e
— identificar envases individuales;
así como un dispositivo que permita verificar si el embalaje exte rior ha sido objeto de manipulación.
▼B
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Artículo 54 bis
1. Los medicamentos sujetos a receta médica llevarán los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o), a menos que figuren en las listas elaboradas de conformidad con el procedimiento del apartado 2, letra b), del presente artículo.
Los medicamentos no sujetos a receta médica no llevarán los disposi tivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o), a menos que, a modo de excepción, figuren en las listas elaboradas de conformidad con el procedimiento del apartado 2, letra b), del presente artículo, tras mostrar la evaluación que corren riesgo de falsificación.
2. La Comisión adoptará, mediante actos delegados de conformidad con el artículo 121 bis y en las condiciones establecidas en los artículos 121 ter y 121 quater, medidas destinadas a complementar lo dispuesto en el artículo 54, letra o), con el objetivo de establecer las disposiciones detalladas relativas a los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o).
Dichos actos delegados establecerán:
a) las características y las especificaciones técnicas del identificador único de los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o), que permita verificar la autenticidad de los medicamentos e identificar los envases individuales. Cuando se establezcan los dis positivos de seguridad se tendrá debidamente en cuenta la relación entre costes y eficacia;
b) las listas de los medicamentos o las categorías de medicamentos que, en el caso de los medicamentos sujetos a receta médica, no llevarán los dispositivos de seguridad, y, en el caso de los medicamentos no sujetos a receta médica, llevarán los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o). Dichas listas se establecerán habida cuenta del riesgo de falsificación de los medicamentos o categorías de medicamentos y del riesgo derivado de ella. A tal efecto, se aplicarán como mínimo los criterios siguientes:
i) el precio y volumen de ventas del medicamento,
ii) el número y la frecuencia de casos anteriores de medicamentos falsificados sobre los que se ha informado en la Unión y en terceros países, así como la evolución del número y la frecuencia de tales casos hasta la fecha,
iii) las características específicas de los medicamentos de los que se trate,
iv) la gravedad de las enfermedades que se pretenda tratar,
v) otros posibles riesgos para la salud pública;
c) los procedimientos para la notificación a la Comisión establecidos en el apartado 4 y un sistema rápido de evaluación y decisión sobre dicha notificación a los fines de la aplicación de lo dispuesto en la letra b);
d) las modalidades de verificación de los dispositivos de seguridad mencionados en el artículo 54, letra o), por fabricantes, distribuidores al por mayor, farmacéuticos y personas autorizadas a suministrar medicamentos al público, y por las autoridades competentes. Dichas modalidades deberán permitir la verificación de la autenticidad de cada uno de los envases suministrados de los medicamentos que lleven los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o), y determinar el alcance de tal verificación. Cuando se esta blezcan estas modalidades, deberán tenerse en cuenta las caracterís ticas específicas de las cadenas de suministro de los Estados miem bros y la necesidad de garantizar que sean proporcionadas las reper cusiones de las medidas de verificación para determinados agentes de las cadenas de suministro;
▼M11
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e) las disposiciones sobre el establecimiento, la gestión y la accesibili dad del sistema de archivos que contendrán la información sobre los dispositivos de seguridad que permita verificar la autenticidad de los medicamentos e identificarlos, con arreglo a lo dispuesto en el artí culo 54, letra o). Los costes del sistema de archivos correrán a cargo de los titulares de la autorización de fabricación de los medicamentos que lleven los dispositivos de seguridad.
3. Al adoptar las medidas mencionadas en el apartado 2, la Comisión tendrá debidamente en cuenta como mínimo los siguientes elementos:
a) la protección de los datos personales con arreglo a lo dispuesto en el Derecho de la Unión;
b) los intereses legítimos para proteger la información comercial de naturaleza confidencial;
c) la propiedad y la confidencialidad de los datos generados por el uso de los dispositivos de seguridad, y
d) la relación entre costes y eficacia de las medidas.
4. Las autoridades nacionales competentes notificarán a la Comisión los medicamentos no sujetos a receta médica que consideren que corren riesgo de falsificación y podrán informarle sobre los medicamentos que consideren libres de riesgo de falsificación con arreglo a los criterios establecidos en el apartado 2, letra b), del presente artículo.
5. Los Estados miembros podrán ampliar, para fines de reembolso o de farmacovigilancia, el ámbito de aplicación del identificador único contemplado en el artículo 54, letra o), a cualquier medicamento sujeto a receta médica u objeto de reembolso.
Los Estados miembros podrán utilizar, para fines de reembolso, farma covigilancia o farmacoepidemiología, la información contenida en el sistema de archivos contemplado en el apartado 2, letra e), del presente artículo.
Los Estados miembros podrán ampliar, para fines de seguridad de los pacientes, el ámbito de aplicación del dispositivo contra las manipula ciones a que se refiere el artículo 54, letra o), a otros medicamentos.
▼B
Artículo 55
1. Los acondicionamientos primarios distintos de los que se mencio nan en los apartados 2 y 3 deberán llevar las indicaciones previstas ►M4 en el artículo 54 ◄.
2. Los acondicionamientos primarios que se presenten en forma de blister, cuando estén contenidos en un embalaje exterior con arreglo a lo dispuesto en los artículos 54 y 62, deberán llevar, como mínimo, las indicaciones siguientes:
▼M4 — la denominación del medicamento tal como se prevé en la letra a)
del artículo 54,
▼B — el nombre del titular de la autorización de comercialización,
— la fecha de caducidad,
— el número del lote de fabricación.
▼M11
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3. Los pequeños acondicionamientos primarios en los que sea impo sible mencionar las informaciones previstas en los artículos 54 y 62 deberán llevar, como mínimo, las indicaciones siguientes:
▼M4 — la denominación del medicamento con arreglo a la letra a) del
artículo 54 y, si fuera necesario, la vía de administración,
▼B — la forma de administración,
— la fecha de caducidad,
— el número del lote de fabricación,
— el contenido en peso, en volumen o en unidades.
Artículo 56
Las indicaciones previstas en los artículos 54, 55 y 62 deberán ser fácilmente legibles, claramente comprensibles e indelebles.
▼M4
Artículo 56 bis
La denominación del medicamento, tal como se contempla en la letra a) del artículo 54, también deberá indicarse en alfabeto braille en el enva se. El titular de la autorización de comercialización garantizará que, previa solicitud de las organizaciones de pacientes, el prospecto de información del producto estará disponible en formatos apropiados para las personas invidentes o con visión parcial.
▼B
Artículo 57
No obstante lo dispuesto en el artículo 60, los Estados miembros podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetado del medicamento que permitan indicar:
— la identificación del precio del medicamento,
— la identificación de las condiciones de reembolso por los organismos de seguridad social,
— la identificación del régimen jurídico con arreglo al cual el medica mento sea dispensado al paciente, de conformidad con título VI,
▼M11 — la autenticidad y la identificación, de conformidad con el artículo 54
bis, apartado 5.
▼M4 En lo que respecta a los medicamentos autorizados de conformidad con lo dispuesto en el Reglamento (CE) no 726/2004, los Estados miembros, al aplicar el presente artículo, respetarán las directrices detalladas a que se refiere el artículo 65 de la presente Directiva.
▼B
Artículo 58
La inclusión de un prospecto en el envase de todo medicamento será obligatorio salvo si toda la información exigida en los artículos 59 y 62 figura directamente en el embalaje exterior o en el acondicionamiento primario.
▼B
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Artículo 59
1. El prospecto se elaborará de conformidad con el resumen de las características del producto, y deberá incluir los siguientes datos, en este orden:
a) para la identificación del medicamento:
i) la denominación del medicamento, seguida de la dosificación y de la forma farmacéutica y cuando proceda la mención de lac tantes, niños, adultos; se incluirá la denominación común cuando el medicamento no contenga más que una única sustancia activa y su nombre sea un nombre de fantasía;
ii) el grupo farmacoterapéutico o el tipo de actividad en términos fácilmente comprensibles para el usuario;
b) las indicaciones terapéuticas;
c) la enumeración de la información necesaria previa a la toma del medicamento:
i) contraindicaciones,
ii) precauciones de empleo adecuadas,
iii) interacciones medicamentosas y otras interacciones (por ejemplo: alcohol, tabaco, alimentos) que puedan afectar a la acción del medicamento,
iv) advertencias especiales;
d) las instrucciones necesarias y habituales para una buena utilización, en particular:
i) posología;
ii) forma y, si fuera necesario, vía de administración;
iii) frecuencia de administración, precisando, si fuera necesario, el momento en que deba o pueda administrarse el medicamento;
y, en su caso, según la naturaleza del producto:
iv) duración del tratamiento, cuando tenga que ser limitada;
v) medidas que deban tomarse en caso de sobredosis (por ejemplo, síntomas, tratamiento de urgencia);
vi) actitud que deba tomarse en caso de que se haya omitido la administración de una o varias dosis;
vii) indicación, si es necesario, del riesgo de síndrome de abstinen cia;
viii) recomendación específica de consultar al médico o farmacéuti co, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto;
▼M10 e) una descripción de las reacciones adversas que puedan observarse
durante el uso normal del medicamento y, de ser necesario, las medidas que deban adoptarse en tal caso;
▼M4
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f) una referencia a la fecha de caducidad que figura en el envase, con:
i) una advertencia para no sobrepasar esta fecha;
ii) si procede, las precauciones especiales de conservación;
iii) en su caso, una advertencia con respecto a ciertos signos visi bles de deterioro;
iv) la composición cualitativa completa (en sustancias activas y excipientes), así como la composición cuantitativa en sustancias activas, utilizando las denominaciones comunes, para cada pre sentación del medicamento;
v) la forma farmacéutica y el contenido en peso, volumen o unidad de toma, para cada presentación del medicamento;
vi) el nombre y la dirección del titular de la autorización de comer cialización y, en su caso, el nombre de sus representantes de signados en los Estados miembros;
vii) el nombre y la dirección del fabricante;
g) cuando el medicamento se autorice en virtud de los artículos 28 a 39 con diferentes nombres en los Estados miembros afectados, una lista del nombre autorizado en cada uno de los Estados miembros;
h) la fecha de la última revisión del prospecto.
▼M10 En el caso de medicamentos incluidos en la lista mencionada en el artículo 23 del Reglamento (CE) no 726/2004 se incluirá la siguiente declaración adicional: «Este medicamento está sujeto a un seguimiento adicional». La declaración irá precedida del símbolo negro a que se refiere el artículo 23 del Reglamento (CE) no 726/2004 y seguida por una frase explicativa estándar adecuada.
En todos los medicamentos se incluirá un texto estándar en el que se solicite expresamente a los pacientes que notifiquen toda sospecha de reacción adversa a su médico, farmacéutico, profesional de la salud, o directamente al sistema nacional de notificación espontánea a que se refiere el artículo 107 bis, apartado 1, y en el que se indiquen con cretamente los diversos medios de notificación existentes (notificación por medos electrónicos, por correo, u otros), de conformidad con el artículo 107 bis, apartado 1, párrafo segundo.
▼M4 2. La enumeración prevista en la letra c) del apartado 1 deberá:
a) tener en cuenta la situación particular de determinadas categorías de usuarios (niños, mujeres embarazadas o durante la lactancia, ancia nos, personas con ciertas patologías específicas);
b) mencionar, en su caso, los posibles efectos del tratamiento sobre la capacidad para conducir un vehículo o manipular determinadas má quinas;
c) incluir una lista de excipientes cuyo conocimiento sea importante para una utilización segura y eficaz del medicamento y que estén contemplados en las directrices detalladas publicadas con arreglo al artículo 65;
▼M4
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3. El prospecto deberá reflejar los resultados de las consultas con grupos diana de pacientes para garantizar su legibilidad, claridad y facilidad de utilización.
▼M10 4. A más tardar el 1 de enero de 2013, la Comisión presentará un informe de evaluación al Parlamento Europeo y al Consejo sobre las deficiencias que presenten el resumen de características del producto y el prospecto, y cómo pueden subsanarse, con el fin de responder mejor a las necesidades de los pacientes y de los profesionales de la salud. La Comisión, si procede y sobre la base de dicho informe, en consulta con las partes interesadas relevantes, presentará propuestas para mejorar la facilidad de lectura, la presentación y el contenido de estos documentos.
▼B
Artículo 60
Los Estados miembros no podrán prohibir ni impedir la comercializa ción de medicamentos en su territorio por motivos relacionados con el etiquetado o el prospecto si éstos se ajustan a las disposiciones del presente título.
Artículo 61
▼M4 1. Al solicitar la autorización para la comercialización, se presentará a las autoridades competentes en materia de autorización de comercia lización una o varias maquetas del embalaje exterior y del acondicio namiento primario, así como el proyecto de prospecto. Por otra parte se proporcionarán a la autoridad competente los resultados de las evalua ciones realizadas en cooperación con grupos diana de pacientes.
▼B 2. La autoridad competente no se opondrá a la comercialización del medicamento si el etiquetado o el prospecto cumplen lo dispuesto en el presente título, y son conformes con la información que figura en el resumen de las características del producto.
3. Cualquier proyecto de modificación de un elemento relativo al etiquetado o al prospecto regulado por el presente título que no esté relacionada con el resumen de las características del producto, será presentado a las autoridades competentes en materia de autorización de comercialización. Si las autoridades competentes no se pronuncian contra el proyecto de modificación en el plazo de 90 días a partir de la fecha de presentación de la solicitud, el solicitante podrá proceder a la realización de las modificaciones.
4. La circunstancia de que las autoridades competentes no se hayan opuesto a la comercialización del medicamento en aplicación del apar tado 2 o a una modificación del etiquetado o del prospecto en aplicación del apartado 3, no afectará a la responsabilidad de Derecho común del fabricante ►M4 y ◄ del titular de la autorización de comercializa ción.
Artículo 62
El embalaje exterior y el prospecto pueden llevar signos o dibujos tendentes a explicar determinadas informaciones contempladas en los artículos 54 y 59 así como otras informaciones compatibles con el resumen de las características del producto, útiles ►M4 para el pa ciente ◄, con exclusión de cualquier elemento que pueda tener carácter publicitario.
▼M4
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Artículo 63
▼M12 1. Las indicaciones previstas en los artículos 54, 59 y 62 para el eti quetado deberán redactarse en una lengua oficial o en las lenguas oficiales del Estado miembro de comercialización del medicamento, según lo espe cifique dicho Estado miembro a efectos de la presente Directiva.
▼B La disposición del párrafo primero no será obstáculo para que dichas indicaciones estén redactadas en varias lenguas, siempre que en todas las lenguas utilizadas figuren las mismas indicaciones.
▼M4 En el caso de determinados medicamentos huérfanos, las indicaciones previstas en el artículo 54 podrán redactarse, previa solicitud debida mente motivada, en una única lengua oficial de la Comunidad.
▼M12 2. El prospecto deberá estar redactado y concebido en términos cla ros y comprensibles para permitir que los usuarios actúen de forma adecuada, con ayuda de profesionales sanitarios cuando sea necesario. El prospecto deberá ser fácilmente legible en una lengua oficial o en las lenguas oficiales del Estado miembro de comercialización del medica mento, según lo especifique dicho Estado miembro a efectos de la presente Directiva.
▼M4 El primer párrafo no impedirá que los prospectos se impriman en varios idiomas, siempre que se proporcione la misma información en todos los idiomas utilizados.
▼M12 3. Cuando el medicamento no vaya a dispensarse directamente al paciente, o cuando haya problemas graves con respecto a la disponibi lidad del medicamento, las autoridades competentes podrán eximir de la obligación de hacer figurar determinados detalles en el etiquetado y en el prospecto, sin perjuicio de las medidas que consideren necesarias para salvaguardar la salud humana. Asimismo, podrán conceder una exención total o parcial de la obligación de que el etiquetado y el prospecto se redacten en una lengua oficial o en las lenguas oficiales del Estado miembro de comercialización del medicamento, según lo especifique dicho Estado miembro a efectos de la presente Directiva.
▼B
Artículo 64
En caso de incumplimiento de lo dispuesto en el presente título, las autoridades competentes de los Estados miembros, si sus requerimientos al interesado no dan resultado, podrán proceder a la suspensión de la autorización de comercialización, hasta que el etiquetado y el prospecto del medicamento de que se trate se ajusten a las disposiciones del presente título.
▼M4
Artículo 65
La Comisión, previa consulta con los Estados miembros y las partes interesadas, formulará y publicará directrices detalladas especialmente sobre:
a) la formulación de ciertas advertencias especiales para determinadas categorías de medicamentos;
b) las necesidades particulares de información relativas a los medica mentos que no requieren prescripción;
c) la legibilidad de las indicaciones que figuren en el etiquetado y en el prospecto;
▼B
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d) los métodos de identificación y de autentificación de los medicamen tos;
e) la lista de los excipientes que deberán figurar en el etiquetado de los medicamentos, así como la forma en que deben indicarse dichos excipientes;
f) las normas armonizadas de aplicación del artículo 57.
▼B
Artículo 66
1. El embalaje exterior y el envase de los medicamentos que conten gan radionucleidos estarán etiquetados con arreglo a las disposiciones para el transporte seguro de materiales radiactivos establecidas por el Organismo Internacional de la Energía Atómica. Además, el etiquetado se ajustará a las siguientes disposiciones previstas en los apartados 2 y 3.
2. El etiquetado del blindaje de protección incluirá las informaciones mencionadas en el artículo 54. Además, el etiquetado del blindaje de protección explicará completamente los códigos utilizados en el vial e indicará, en su caso, para un tiempo y fecha dados, la cantidad de radiactividad por dosis o por vial y el número de cápsulas o, si se trata de líquidos, el número de mililitros contenidos en el envase.
3. El vial irá etiquetado con la siguiente información:
— el nombre o código del medicamento, con inclusión del nombre o símbolo químico del radionucleido,
— la indicación del lote y fecha de caducidad,
— el símbolo internacional de radiactividad,
▼M4 — el nombre y la dirección del fabricante,
▼B — la cantidad de radiactividad según se indica en el apartado 2.
Artículo 67
La autoridad competente verificará que se adjunte un prospecto infor mativo detallado en el envase de los radiofármacos, generadores de radionucleidos, equipos reactivos de radionucleidos o precursores de radionucleidos. El texto de dicho prospecto se redactará de acuerdo con lo dispuesto en el artículo 59. Además, el prospecto incluirá todas las precauciones que deban tomar el usuario y el paciente durante la preparación y administración del medicamento, así como las precaucio nes especiales que deban adoptarse para la eliminación del envase y de su contenido no utilizado.
Artículo 68
Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 69, los medicamentos homeopáticos deberán estar etiquetados de conformidad con las dispo siciones del presente título e identificarse mediante la mención de su naturaleza homeopática, en caracteres claros y legibles.
▼M4
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Artículo 69
1. En el etiquetado y, en su caso, en el prospecto de los medicamen tos contemplados en el apartado 1 del artículo 14, además de la indi cación «medicamento homeopático» bien visible, constarán única y obligatoriamente los siguientes datos:
▼M4 — la denominación científica de la cepa o cepas, seguida del grado de
dilución, empleando los símbolos de la farmacopea utilizada de conformidad con el punto 5 del artículo 1; si el medicamento ho meopático se compone de varias cepas, la denominación científica de las mismas en el etiquetado podrá completarse por un nombre de fantasía;
▼B — el nombre y dirección del titular de la autorización de comerciali
zación y, en su caso, del fabricante;
— el modo de administración y, si fuere necesario, la vía de adminis tración;
— la fecha de caducidad en forma clara (mes y año);
— la fórmula galénica;
— el contenido del modelo de venta;
— las precauciones específicas de conservación, cuando proceda;
— advertencias especiales si el medicamento así lo exige;
— el número de lote de fabricación;
— el número de registro;
— medicamento homeopático «sin indicaciones terapéuticas aproba das»;
▼M4 — una advertencia que aconseje al usuario que consulte a un médico si
los síntomas persisten.
▼B 2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetado que permitan la indicación:
— del precio del medicamento;
— de las condiciones de reembolso por los organismos de la seguridad social.
TÍTULO VI
CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
Artículo 70
1. Al autorizar la comercialización de un medicamento, las autorida des competentes especificarán la clasificación del mismo como:
— medicamento sujeto a receta médica,
— medicamento no sujeto a receta médica.
Con tal fin aplicarán los criterios enumerados en el apartado 1 del artículo 71.
▼B
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2. Las autoridades competentes podrán establecer subcategorías, en lo que se refiere a los medicamentos que sólo pueden dispensarse con receta médica. En tal caso, se referirán a la clasificación siguiente:
▼M4 a) medicamentos de venta bajo receta médica de dispensación renova
ble o no renovable;
▼B b) medicamentos sujetos a receta médica especial,
▼M4 c) medicamentos de venta bajo receta médica «restringida», de utili
zación reservada a determinados medios especializados.
▼B
Artículo 71
1. Los medicamentos estarán sujetos a receta médica cuando:
— puedan presentar un peligro, directa o indirectamente, incluso en condiciones normales de uso, si se utilizan sin control médico, o
— se utilicen frecuentemente, y de forma muy considerable, en condi ciones anormales de utilización, y ello pueda suponer, directa o indirectamente, un peligro para la salud, o
— contengan sustancias o preparados a base de dichas sustancias, cuya actividad y/o reacciones adversas sea necesario estudiar más deta lladamente, o
— se administren por vía parenteral, salvo casos excepcionales, por prescripción médica.
2. Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los medicamentos sujetos a receta médica especial, tendrán en cuenta los siguientes elementos:
— que el medicamento contenga, en una dosis no exenta, una sustancia clasificada como estupefaciente o psicotropo con arreglo a los con venios internacionales como el Convenio de las Naciones Unidas de 1961 y 1971, o
— que el medicamento pueda ser objeto, en caso de utilización anor mal, de riesgo considerable de abuso medicamentoso, pueda provo car tóxicodependencia o ser desviado para usos ilegales, o
— que el medicamento contenga una sustancia que, por su novedad o propiedades, pudiera considerarse como perteneciente al grupo con templado en el segundo guión, como medida de precaución.
3. Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los medicamentos sujetos a receta médica restringida, tendrán en cuenta los siguientes elementos:
— que el medicamento, a causa de sus características farmacológicas o por su novedad, o por motivos de salud pública, se reserve para tratamientos que sólo pueden seguirse en medio hospitalario,
▼B
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— que el medicamento se utilice en el tratamiento de enfermedades que deban ser diagnosticadas en medio hospitalario, o en establecimien tos que dispongan de medios de diagnóstico adecuados, aunque la administración y seguimiento pueda realizarse fuera del hospital, o
— que el medicamento esté destinado a pacientes ambulatorios, pero cuya utilización pueda producir reacciones adversas muy graves, lo cual requiere, si es preciso, una receta médica extendida por un especialista y una vigilancia especial durante el tratamiento.
4. Las autoridades competentes podrán establecer excepciones a la aplicación de los apartados 1, 2 y 3 teniendo en cuenta:
a) la dosis máxima única o la dosis máxima diaria, la dosificación, la forma farmacéutica, determinados envases y/o
b) otras condiciones de utilización que dichas autoridades hayan deter minado.
5. Cuando una autoridad competente no clasifique un medicamento en una de las subcategorías indicadas en el apartado 2 del artículo 70, deberá, no obstante, tener en cuenta los criterios contemplados en los apartados 2 y 3 del presente artículo para determinar si se debe clasificar un medicamento en la categoría de los medicamentos que sólo pueden dispensarse con receta médica.
Artículo 72
Los medicamentos no sujetos a receta médica serán los que no respon dan a los criterios expuestos en el artículo 71.
Artículo 73
Las autoridades competentes establecerán la lista de los medicamentos que en su territorio sólo puedan dispensarse con receta médica, con indicación, si fuere necesario, de la categoría de clasificación. Actuali zarán dicha lista cada año.
▼M4
Artículo 74
Cuando se pongan en conocimiento de las autoridades competentes nuevos elementos, dichas autoridades reexaminarán y, en su caso, mo dificarán la clasificación de un medicamento, aplicando los criterios establecidos en el artículo 71.
Artículo 74 bis
Cuando se haya autorizado una modificación en la clasificación de un medicamento basándose en pruebas preclínicas o ensayos clínicos sig nificativos, al examinar una solicitud de otro solicitante o titular de autorización de comercialización de que se modifique la clasificación de la misma sustancia, la autoridad competente no se remitirá a los resultados de dichas pruebas o ensayos hasta transcurrido un año desde la autorización de la primera modificación.
▼B
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Artículo 75
Cada año, los Estados miembros comunicarán a la Comisión y a los demás Estados miembros las modificaciones que hayan introducido en la lista citada en el artículo 73.
TÍTULO VII
▼M11 DISTRIBUCIÓN AL POR MAYOR E INTERMEDIACIÓN DE MEDICA
MENTOS
▼B
Artículo 76
►M4 1. ◄ Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 6, los Esta dos miembros adoptarán todas las medidas adecuadas para que en su territorio sólo se distribuyan medicamentos cubiertos por una autoriza ción de comercialización concedida con arreglo al Derecho comunitario.
▼M4 2. En lo que respecta a las actividades de distribución al por mayor y de almacenamiento, los medicamentos deberán estar cubiertos por una autorización de comercialización concedida de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 o por una autoridad competente de un Estado miembro, de conformidad con la presente Directiva.
▼M11 3. Todo distribuidor que, sin ser titular de la autorización de comer cialización, desee importar un medicamento de otro Estado miembro deberá notificar su intención al titular de la autorización de comerciali zación y a la autoridad competente del Estado miembro en el que vaya a importarse ese medicamento. En el caso de los medicamentos a los que no se haya concedido una autorización de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, la notificación a la autoridad competente se entenderá sin perjuicio de los procedimientos adicionales establecidos en la legislación de dicho Estado miembro y de las tasas pagaderas a las autoridades competentes por el examen de la notificación.
4. En el caso de los medicamentos a los que se haya concedido una autorización de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, el distribuidor presentará la notificación, de conformidad con el apartado 3 del presente artículo, al titular de la autorización de comercialización y a la Agencia. Se adeudará a la Agencia una tasa por la comprobación del cumplimiento de las condiciones establecidas por la legislación de la Unión sobre medicamentos y por las autorizaciones de comercialización.
▼B
Artículo 77
▼M11 1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecua das para que la distribución al por mayor de medicamentos esté sujeta a la posesión de una autorización para ejercer la actividad de mayorista de medicamentos en la que se especifiquen los locales situados en su territorio para los que es válida.
▼B 2. Cuando las personas autorizadas o facultadas para dispensar me dicamentos al público puedan asimismo, con arreglo a su legislación nacional, ejercer una actividad al por mayor, dichas personas estarán sometidas a la autorización establecida en el apartado 1.
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3. La posesión de una autorización de fabricación implica la de dis tribuir al por mayor los medicamentos a que se refiere dicha autoriza ción. La posesión de una autorización para ejercer la actividad de ma yorista de medicamentos no dispensará de la obligación de poseer la autorización de fabricación y respetar las condiciones establecidas a este respecto, ni siquiera cuando la actividad de fabricación o de importación se ejerza de forma accesoria.
▼M11 4. Los Estados miembros introducirán la información relativa a las autorizaciones contempladas en el apartado 1 del presente artículo en la base de datos de la Unión a que se refiere el artículo 111, apartado 6. Cuando lo solicite la Comisión o un Estado miembro, los Estados miembros suministrarán toda la información pertinente relativa a las autorizaciones individuales que hayan concedido en virtud del apartado 1 del presente artículo.
5. El control de las personas autorizadas para ejercer la actividad de mayoristas de medicamentos y la inspección de los locales de que dispongan serán efectuados bajo la responsabilidad del Estado miembro que haya concedido la autorización relativa a los locales situados en su territorio.
▼B 6. El Estado miembro que haya concedido la autorización contem plada en el apartado 1 suspenderá o retirará dicha autorización si dejaran de cumplirse las condiciones de autorización. Informará inmediatamente de ello a los demás Estados miembros y a la Comisión.
7. Si un Estado miembro estimare que no se respetan o han dejado de respetarse las condiciones de autorización en lo relativo al titular de una autorización concedida por otro Estado miembro en virtud del apartado 1, informará inmediatamente de ello a la Comisión y al otro Estado miembro interesado. Éste adoptará todas las medidas necesarias y comunicará a la Comisión y al primer Estado miembro las decisiones adoptadas y los motivos de éstas.
Artículo 78
Los Estados miembros velarán para que la duración del procedimiento para el estudio de la solicitud de la autorización de distribución no exceda de 90 días a partir de la fecha de recepción de la solicitud por la autoridad competente del Estado miembro de que se trate.
En su caso, la autoridad competente podrá exigir al solicitante que proporcione todas las informaciones necesarias relativas a las condicio nes de autorización. Cuando la autoridad competente haga uso de esa facultad, el plazo que establece el primer párrafo quedará en suspenso hasta que se hayan proporcionado los datos complementarios requeri dos.
Artículo 79
Para obtener la autorización de distribución, el solicitante deberá cum plir al menos los requisitos siguientes:
a) disponer de locales, instalaciones y equipos adaptados y suficientes, de forma que queden garantizadas la buena conservación y buena distribución de los medicamentos;
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b) disponer de personal y en particular de una persona designada como responsable, cualificada en las condiciones establecidas por la legis lación del Estado miembro de que se trate;
c) comprometerse a cumplir las obligaciones que le correspondan en virtud del artículo 80.
Artículo 80
El titular de una autorización de distribución estará obligado a cumplir al menos los requisitos siguientes:
a) facilitar en cualquier momento a los agentes encargados de su inspección el acceso a los locales, instalaciones y equipos a que se refiere la letra a) del artículo 79;
b) obtener sus suministros de medicamentos solamente de las per sonas que posean la autorización de distribución o que estén dispensadas de dicha autorización en virtud del apartado 3 del artículo 77;
c) proporcionar medicamentos sólo a personas que posean la auto rización de distribución o que estén autorizadas o facultadas en el Estado miembro de que se trate para dispensar medicamentos al público;
▼M11 c bis) verificar que los medicamentos recibidos no son falsificados,
mediante el control de los dispositivos de seguridad que figuran en el embalaje exterior, de conformidad con los requisitos esta blecidos en los actos delegados a los que se hace referencia en el artículo 54 bis, apartado 2;
▼B d) disponer de un plan de emergencia que garantice la aplicación
efectiva de cualquier retirada del mercado ordenada por las au toridades competentes o iniciada en cooperación con el fabricante del medicamento de que se trate o el titular de la autorización de comercialización para dicho medicamento;
▼M11 e) conservar documentación, en forma de facturas de compras y de
ventas, en forma informatizada o de cualquier otra forma, que incluya al menos los datos siguientes de toda transacción de entrada, salida o de intermediación de medicamentos:
— fecha,
— denominación del medicamento,
— cantidad recibida, suministrada u objeto de intermediación,
— nombre y dirección del proveedor o del destinatario, según proceda,
— número del lote de fabricación del medicamento, por lo me nos para los medicamentos que lleven los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o);
▼B f) tener a disposición de las autoridades competentes, con fines de
inspección, durante un período de cinco años, la documentación contemplada en la letra e);
g) respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de distribución establecidas en el artículo 84;
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h) mantener un sistema de calidad que establezca responsabilidades, procesos y medidas de gestión del riesgo con respecto a sus actividades;
i) informar inmediatamente a la autoridad competente y, si procede, al titular de la autorización de comercialización de los medica mentos que reciben o que se les ofrecen que consideren como falsificados o que sospechen que puedan ser falsificados.
A efectos de la letra b), cuando el medicamento se obtenga de otro distribuidor mayorista, los titulares de la autorización de distribución al por mayor deberán verificar el cumplimiento de los principios y direc trices de las prácticas correctas de distribución por el distribuidor ma yorista que realice el suministro. Ello incluirá verificar si el distribuidor mayorista cuenta con una autorización de distribución al por mayor.
Cuando el medicamento se obtenga del fabricante o del importador, los titulares de la autorización de distribución al por mayor deberán com probar que el fabricante o el importador son titulares de una autoriza ción de fabricación.
Cuando los medicamentos se obtengan mediante intermediación, los titulares de la autorización de distribución al por mayor deberán com probar que el intermediario implicado cumple los requisitos establecidos en la presente Directiva.
▼M4
Artículo 81
Con relación al suministro de medicamentos a farmacéuticos y personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos al público, los Estados miembros no impondrán al titular de una autorización de dis tribución expedida por otro Estado miembro ninguna obligación, en particular de servicio público, más estricta que las obligaciones impues tas a las personas a quienes ellos mismos hayan autorizado a ejercer actividades similares.
El titular de una autorización de comercialización de un medicamento y los distribuidores de dicho medicamento realmente comercializado en un Estado miembro garantizarán, dentro de los límites de sus responsabi lidades respectivas, un abastecimiento adecuado y continuado de ese medicamento a farmacias y a personas autorizadas para la distribución de medicamentos, de modo que estén cubiertas las necesidades de los pacientes de dicho Estado miembro.
Por otra parte, las medidas que se adopten para poner en práctica este artículo deberían estar justificadas por razones de protección de la salud pública y ajustarse al objetivo de dicha protección, en cumplimiento de las normas del Tratado, y en particular las relativas a la libre circulación de mercancías y a la competencia.
▼B
Artículo 82
Para cualquier suministro de medicamentos a una persona autorizada o facultada para dispensar medicamentos al público en el Estado miembro de que se trate, el mayorista autorizado deberá adjuntar todo documento que permita conocer:
— la fecha,
▼M11
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— la denominación y la forma farmacéutica del medicamento,
▼B — la cantidad suministrada,
— el nombre y la dirección del proveedor y del destinatario,
▼M11 — número del lote de fabricación de los medicamentos, por lo menos
para los que lleven los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o).
▼B Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para garantizar que las personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos al público faciliten las informaciones que permitan conocer la vía de distribución de cada medicamento.
Artículo 83
Las disposiciones del presente título se entienden sin perjuicio de los requisitos más estrictos que los Estados miembros exijan para la dis tribución al por mayor de:
— las sustancias narcóticas o psicotrópicas en su territorio;
— los medicamentos derivados de la sangre;
— los medicamentos inmunológicos;
— los medicamentos radiofármacos.
▼M4
Artículo 84
La Comisión publicará directrices sobre prácticas correctas de distribu ción. Consultará a este respecto al Comité de medicamentos de uso humano y al Comité farmacéutico establecido por la Decisión 75/320/CEE (1) del Consejo.
Artículo 85
Las disposiciones del presente título se aplicarán a los medicamentos homeopáticos.
▼M12
Artículo 85 bis
En el caso de la distribución al por mayor de medicamentos a terceros países no serán aplicables el artículo 76 ni el artículo 80, párrafo pri mero, letra c). Por otra parte, el artículo 80, párrafo primero, letras b) y c bis), no será aplicable cuando un medicamento se reciba directamente de un tercer país pero no se importe. No obstante, en tal caso, los mayoristas velarán por que los medicamentos se obtengan únicamente de personas que estén autorizadas o facultadas para suministrar medi camentos, de conformidad con las disposiciones jurídicas y administra tivas aplicables del país tercero en cuestión. Cuando los mayoristas suministren medicamentos a personas en terceros países, velarán por que dichos suministros se hagan únicamente a personas que estén au torizadas o facultadas para recibir medicamentos para su distribución al por mayor o suministro al público, de conformidad con las disposicio nes jurídicas y administrativas aplicables del país tercero en cuestión. Los requisitos contemplados en el artículo 82 se aplicarán al suministro de medicamentos a las personas de terceros países autorizadas o facul tadas para suministrar medicamentos al público.
▼M4
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(1) DO L 147 de 9.6.1975, p. 23.
Artículo 85 ter
1. Las personas que se dediquen a la intermediación de medicamentos se asegurarán de que los medicamentos objeto de intermediación estén cubiertos por una autorización de comercialización concedida de confor midad con el Reglamento (CE) no 726/2004 o por las autoridades com petentes de un Estado miembro de conformidad con la presente Directiva.
Las personas que se dediquen a la intermediación de medicamentos dispondrán de una dirección permanente y de datos de contacto en la Unión de modo que las autoridades competentes puedan garantizar una identificación, localización, comunicación y supervisión adecuadas de sus actividades.
Los requisitos establecidos en el artículo 80, letras d) a i), serán de aplicación mutatis mutandis a la intermediación de medicamentos.
2. Podrán dedicarse a la intermediación de medicamentos únicamente aquellas personas registradas ante la autoridad competente del Estado miembro donde radique su dirección permanente a que se refiere el apartado 1. Dichas personas remitirán, como mínimo, su nombre y apellidos, razón social y dirección permanente, a efectos del registro. Notificarán a la autoridad competente, sin dilaciones innecesarias, cual quier modificación de los mismos.
Las personas que realicen actividades de intermediación de medicamen tos que hayan comenzado sus actividades antes del 2 de enero de 2013 deberán registrarse ante la autoridad competente a más tardar el 2 de marzo de 2013.
La autoridad competente consignará la información a que se refiere el párrafo primero en un registro que será de acceso público.
3. Las líneas directrices mencionadas en el artículo 84 incluirán dis posiciones específicas en materia de intermediación.
4. El presente artículo se entiende sin perjuicio del artículo 111. Las inspecciones mencionadas en dicho artículo se realizarán bajo la res ponsabilidad del Estado miembro en el que esté registrada la persona que se dedique a la intermediación de medicamentos.
Si una persona que se dedica a la intermediación de medicamentos no cumple los requisitos que figuran en el presente artículo, la autoridad competente podrá decidir su exclusión del registro mencionado en el apartado 2. La autoridad competente informará a esa persona al respecto.
TÍTULO VII bis
VENTA A DISTANCIA AL PÚBLICO
Artículo 85 quater
1. Sin perjuicio de la legislación nacional que prohíba la oferta al público de medicamentos sujetos a receta médica por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información, los Estados miem bros velarán por que los medicamentos se ofrezcan al público por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información tal y como se definen en la Directiva 98/34/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 22 de junio de 1998, por la que se establece un procedi miento de información en materia de las normas y reglamentaciones técnicas y de las reglas relativas a los servicios de la sociedad de la información (1), con las condiciones siguientes:
a) la persona física o jurídica que ofrece los medicamentos está auto rizada o facultada para facilitar medicamentos al público, también a distancia, de conformidad con la legislación nacional del Estado miembro en que esté establecida dicha persona;
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(1) DO L 204 de 21.7.1998, p. 37.
b) la persona mencionada en la letra a) comunicará al Estado miembro en que esté establecida dicha persona, como mínimo, las informa ciones siguientes:
i) nombre y apellidos o razón social y dirección permanente del lugar de operaciones desde el que se dispensan dichos medica mentos,
ii) fecha de comienzo de las actividades de oferta al público de medicamentos por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información,
iii) dirección del sitio web utilizado para este fin y toda la informa ción pertinente necesaria para identificar dicho sitio,
iv) si procede, la clasificación, de conformidad con el título VI, de los medicamentos ofrecidos al público por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información.
Cuando proceda, esa información se actualizará;
c) los medicamentos cumplirán la legislación nacional del Estado miembro de destino de conformidad con el artículo 6, apartado 1;
d) sin perjuicio de los requisitos en materia de información recogidos en la Directiva 2000/31/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 8 de junio de 2000, relativa a determinados aspectos jurídicos de los servicios de la sociedad de la información, en particular el co mercio electrónico en el mercado interior (Directiva sobre el comer cio electrónico) (1), el sitio web que ofrezca los medicamentos con tendrá, como mínimo, lo siguiente:
i) los datos de contacto de la autoridad competente o de la auto ridad notificada en virtud de la letra b),
ii) un enlace de hipertexto al sitio web mencionado en el apartado 4 del Estado miembro de establecimiento,
iii) el logotipo común mencionado en el apartado 3 claramente visi ble en cada una de las páginas del sitio web relacionadas con la oferta al público de medicamentos por venta a distancia. El logotipo común tendrá un enlace de hipertexto a la mención de la persona en la lista a que se refiere el apartado 4, letra c).
2. Los Estados miembros podrán imponer condiciones justificadas por razón de protección de la salud pública en relación con la distribu ción al por menor en su territorio de medicamentos ofrecidos al público por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la informa ción.
3. Se creará un logotipo común que sea reconocible en toda la Unión y que permita también distinguir al Estado miembro en el que está establecida la persona que ofrece medicamentos al público por venta a distancia. Dicho logotipo se exhibirá claramente en los sitios web que ofrecen medicamentos al público por venta a distancia de conformidad con el apartado 1, letra d).
Con vistas a armonizar el funcionamiento del logotipo común, la Co misión adoptará actos de ejecución con respecto a los siguientes ele mentos:
a) los criterios técnicos, electrónicos y criptográficos a efectos de la verificación de la autenticidad del logotipo común;
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(1) DO L 178 de 17.7.2000, p. 1.
b) el diseño del logotipo común.
Dichos actos de ejecución se revisarán, de ser necesario, para tener en cuenta los avances técnicos y científicos. Estos actos se adoptarán con arreglo al procedimiento contemplado en el artículo 121, apartado 2.
4. Cada Estado miembro creará un sitio web en el que figure, como mínimo, lo siguiente:
a) información sobre la legislación nacional aplicable a la oferta al público de medicamentos por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información, incluida información sobre el hecho de que pueda haber diferencia entre los Estados miembros en materia de clasificación de los medicamentos y las condiciones para dispensarlos;
b) información sobre el propósito del logotipo común;
c) la lista de personas que ofrecen al público medicamentos por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información de conformidad con el apartado 1, así como las direcciones de sus sitios web;
d) información de carácter general sobre los riesgos ligados a los me dicamentos despachados ilegalmente al público mediante servicios de la sociedad de la información.
Dicho sitio web incluirá un enlace de hipertexto al sitio web mencio nado en el apartado 5.
5. La Agencia creará un sitio web que facilite la información men cionada en el apartado 4, letras b) y d), información sobre la legislación de la Unión aplicable a los medicamentos falsificados y enlaces de hipertexto a los sitios web de los Estados miembros a que se refiere el apartado 4. El sitio web de la Agencia mencionará explícitamente que los sitios web de los Estados miembros contienen información sobre las personas autorizadas o facultadas para despachar al público medicamen tos a distancia mediante servicios de la sociedad de la información en el Estado miembro de que se trate.
6. Sin perjuicio de la Directiva 2000/31/CE y de las obligaciones mencionadas en el presente título, los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para velar por que las personas no contempladas en el apartado 1 que ofrezcan al público medicamentos por venta a distan cia mediante servicios de la sociedad de la información y que operen en su territorio estén sujetos a sanciones eficaces, proporcionadas y disua sorias.
Artículo 85 quinquies
Sin perjuicio de las competencias de los Estados miembros, la Comi sión, en cooperación con la Agencia y las autoridades de los Estados miembros, organizará o fomentará campañas de información destinadas al público en general sobre los peligros de los medicamentos falsifica dos. Estas campañas deberán aumentar el grado de concienciación de los consumidores sobre los riesgos ligados a los medicamentos dispen sados ilegalmente al público a distancia mediante servicios de la socie dad de la información y el funcionamiento del logotipo común, los sitios web de los Estados miembros y el sitio web de la Agencia.
▼M11
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TÍTULO VIII
PUBLICIDAD
Artículo 86
1. A efectos del presente título, se entenderá por «publicidad de medicamentos» toda forma de oferta informativa, de prospección o de incitación destinada a promover la prescripción, la dispensación, la venta o el consumo de medicamentos; comprenderá en particular:
— la publicidad de medicamentos destinada al público;
— la publicidad de medicamentos destinada a personas facultadas para prescribirlos o dispensarlos;
— la visita de los visitadores médicos a personas facultadas para pres cribir o dispensar medicamentos;
— el suministro de muestras;
— la incitación a prescribir o dispensar medicamentos mediante con cesión, oferta o promesa de ventajas, pecuniarias o en especie, ex cepto cuando su valor intrínseco resulte mínimo;
— el patrocinio de reuniones promocionales a las que asistan personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos;
— el patrocinio de congresos científicos en los que participen personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos y, en particular, el hecho de correr a cargo con los gastos de desplazamiento y estancia con motivo de dichos congresos.
2. El presente título no contempla:
— el etiquetado y el prospecto, sujetos a las disposiciones del Título V;
— la correspondencia, acompañada, en su caso, de cualquier docu mento no publicitario, necesaria para responder a una pregunta con creta sobre un medicamento en particular;
— las informaciones concretas y los documentos de referencia relati vos, por ejemplo, al cambio de envase, a las advertencias relativas a reacciones adversas en el marco de la farmacovigilancia, a los ca tálogos de ventas y a las listas de precios siempre que no figure ninguna información sobre el medicamento;
▼M4 — la información relativa a la salud humana o a enfermedades de las
personas, siempre que no se haga referencia alguna, ni siquiera indirecta, a un medicamento.
▼B
Artículo 87
1. Los Estados miembros prohibirán toda publicidad de un medica mento para el que no se haya otorgado una autorización de comercia lización de conformidad con el Derecho comunitario.
▼B
2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 78
2. Todos los elementos de la publicidad de un medicamento deberán ajustarse a las informaciones que figuren en el resumen de las caracte rísticas del producto.
3. La publicidad referente a un medicamento:
— deberá favorecer la utilización racional del mismo, presentándolo de forma objetiva y sin exagerar sus propiedades;
— no podrá ser engañosa.
▼M4
Artículo 88
1. Los Estados miembros prohibirán la publicidad destinada al pú blico de los medicamentos:
a) que sólo puedan dispensarse con receta médica, con arreglo al título VI;
b) que contengan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con arreglo a lo definido en los convenios internacionales, como los convenios de las Naciones Unidas de 1961 y 1971.
2. Podrán ser objeto de publicidad destinada al público los medica mentos que, por su composición y objetivo, estén destinados y conce bidos para su utilización sin la intervención de un médico que realice el diagnóstico, la prescripción o el seguimiento del tratamiento, en caso necesario tras consultar con el farmacéutico.
3. Los Estados miembros podrán prohibir en su territorio la publici dad destinada al público en general de los medicamentos reembolsables.
4. La prohibición establecida en el apartado 1 no será aplicable a las campañas de vacunación realizadas por la industria y aprobadas por las autoridades competentes de los Estados miembros.
5. La prohibición establecida en el apartado 1 se aplicará sin perjui cio de lo dispuesto en el artículo 14 de la Directiva 89/552/CEE.
6. Los Estados miembros prohibirán la distribución directa de medi camentos al público cuando ésta se realice con fines de promoción por parte de la industria.
TÍTULO VIII bis
INFORMACIÓN Y PUBLICIDAD
Artículo 88 bis
En un plazo de tres años desde la entrada en vigor de la Directiva 2004/726/CE, la Comisión, tras consultar con las organizaciones de pacientes, consumidores, médicos y farmacéuticos, con los Estados miembros y con las demás partes interesadas, presentará al Parlamento Europeo y al Consejo un informe sobre las prácticas actuales en materia de información en particular en Internet, así como sobre los riesgos y beneficios de éstas para el paciente.
▼B
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Una vez analizados los datos, la Comisión, si lo considera útil, formu lará propuestas destinadas a definir una estrategia de información que garantice la calidad, la objetividad, la fiabilidad y el carácter no publi citario de la información relativa a los medicamentos y otros tratamien tos, y abordará el asunto de la responsabilidad de la fuente de informa ción.
▼B
Artículo 89
1. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 88, cualquier tipo de publicidad de un medicamento que vaya destinada al público deberá:
a) realizarse de manera tal que resulte evidente el carácter publicitario del mensaje y quede claramente especificado que el producto es un medicamento;
b) incluir como mínimo:
▼M4 — la denominación del medicamento en cuestión, así como la de
nominación común cuando el medicamento contenga una única sustancia activa,
▼B — las informaciones indispensables para la utilización correcta del
medicamento,
— una invitación expresa y claramente visible a leer detenidamente las instrucciones que figurarán en el prospecto o en el embalaje externo, según el caso.
▼M4 2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros podrán permitir que la publicidad de un medicamento destinada al gran público incluya solamente la denominación del mismo, o su denomina ción común internacional, siempre que exista, o la marca comercial, cuando su único objetivo sea el de recordar dicha denominación.
▼B
Artículo 90
La publicidad de un medicamento destinada al público no podrá incluir ningún elemento que:
a) atribuya a la consulta médica o a la intervención quirúrgica un carácter superfluo, especialmente ofreciendo un diagnóstico o acon sejando un tratamiento por correspondencia;
b) sugiera que el efecto del medicamento está asegurado, que carece de reacciones adversas o que es superior o igual al de otro tratamiento u otro medicamento;
c) sugiera que el usuario puede mejorar su salud mediante la utilización del medicamento;
d) sugiera que la salud del usuario puede verse afectada en caso de no utilización del medicamento; esta prohibición no se aplicará a las campañas de vacunación contempladas en el apartado 4 del artí culo 88;
e) se dirija, exclusiva o principalmente, a niños;
f) se refiera a una recomendación que hayan formulado científicos, profesionales de la salud o personas que, aunque no sean científicos ni profesionales de la salud, puedan, debido a su notoriedad, incitar al consumo de medicamentos;
▼M4
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g) equipare el medicamento a un producto alimenticio, a un producto cosmético o a cualquier otro producto de consumo;
h) sugiera que la seguridad o la eficacia del medicamento se debe a que se trata de una sustancia natural;
i) pueda inducir, mediante una descripción o representación detallada de la anamnesis, a un falso autodiagnóstico;
j) se refiera de forma abusiva, alarmante o engañosa a testimonios de curación;
k) utilice de forma abusiva, alarmante o engañosa, representaciones visuales de las alteraciones del cuerpo humano producidas por en fermedades o lesiones, o de la acción de un medicamento en el cuerpo humano o en partes del mismo.
▼M4 __________
▼B
Artículo 91
1. Toda publicidad de un medicamento destinada a personas faculta das para prescribirlo o dispensarlo deberá incluir:
— las informaciones esenciales compatibles con el resumen de las características del producto,
— la clasificación del medicamento en materia de dispensación.
Los Estados miembros podrán exigir además que la publicidad incluya el precio de venta o una tarifa indicativa de las distintas presentaciones y las condiciones de reembolso por parte de los organismos de seguri dad social.
▼M4 2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros podrán permitir que la publicidad de un medicamento dirigida a perso nas facultadas para prescribirlo o dispensarlo incluya solamente la de nominación del mismo, o su denominación común internacional, siem pre que exista, o la marca comercial, cuando su único objetivo sea el de recordar dicha denominación.
▼B
Artículo 92
1. Toda documentación relativa a un medicamento que se comunique en el marco de su promoción ante las personas facultadas para pres cribirlo o dispensarlo, deberá incluir al menos las informaciones con templadas en el apartado 1 del artículo 91 y precisar la fecha en la que dicha documentación se haya elaborado o revisado por última vez.
2. Todas las informaciones contenidas en la documentación contem plada en el apartado 1 deberán ser exactas, actuales, comprobables y lo suficientemente completas como para permitir que el destinatario se haga una idea propia del valor terapéutico del medicamento.
3. Las citas, cuadros y otras ilustraciones que se extraigan de revistas médicas o de obras científicas y que se utilicen en la documentación contemplada en el apartado 1 deberán reproducirse fielmente, preci sando con exactitud su fuente.
▼B
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Artículo 93
1. Los visitadores médicos deberán ser formados de manera adecuada por la empresa que les emplee y poseer conocimientos científicos sufi cientes para dar indicaciones precisas y lo más completas posible sobre los medicamentos que presenten.
2. En cada visita, los visitadores médicos deberán proporcionar a la persona visitada o tener a su disposición, para cada medicamento que presenten, el resumen de las características del producto, complementa do, si lo permite la legislación del Estado miembro, con las informa ciones sobre el precio y las condiciones de reembolso citadas en el apartado 1 del artículo 91.
3. Los visitadores médicos deberán notificar al servicio científico citado en el apartado 1 del artículo 98 todas las informaciones relativas a la utilización de los medicamentos de cuya promoción se ocupen, indicando especialmente las reacciones adversas que las personas visi tadas les comuniquen.
Artículo 94
1. Queda prohibido otorgar, ofrecer o prometer a las personas facul tadas para prescribir o dispensar medicamentos y en el marco de la promoción de los mismos frente a dichas personas, primas, ventajas pecuniarias o ventajas en especie, con excepción de aquellas que tengan un valor insignificante y que sean irrelevantes para la práctica de la medicina o la farmacia.
▼M4 2. La hospitalidad ofrecida en la promoción de ventas deberá limi tarse siempre estrictamente al objetivo principal del acto y no podrá extenderse a personas que no sean profesionales de la salud.
▼B 3. Las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos no podrán solicitar o aceptar ninguno de los incentivos prohibidos en virtud del apartado 1 o contrarios a lo dispuesto en el apartado 2.
4. Las medidas o las prácticas comerciales existentes en los Estados miembros en materia de precios, de márgenes y de descuentos no se verán afectadas por los apartados 1, 2 y 3.
▼M4
Artículo 95
Las disposiciones del apartado 1 del artículo 94 no supondrán un obs táculo para la hospitalidad ofrecida, directa o indirectamente, en el marco de manifestaciones de carácter exclusivamente profesional y cien tífico; dicha hospitalidad deberá limitarse estrictamente al objetivo cien tífico principal del acto; no podrá extenderse a personas que no sean profesionales de la salud.
▼B
Artículo 96
1. En casos excepcionales podrán ofrecerse muestras gratuitas exclu sivamente a las personas facultadas para prescribir, y se hará en las condiciones siguientes:
a) un número limitado de muestras para cada medicamento por año y persona facultada para la prescripción;
▼B
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b) cada suministro de muestras deberá responder a una petición formu lada por escrito, fechada y firmada, que proceda del prescriptor;
c) los que suministren las muestras deberán mantener un sistema ade cuado de control y de responsabilidad;
▼M4 d) las muestras no deberán ser más grandes que la presentación más
pequeña del medicamento comercializado;
▼B e) cada muestra deberá llevar la mención «Muestra médica gratuita —
Prohibida su venta», o cualquier otra indicación de significado aná logo;
f) cada muestra deberá ir acompañada de un ejemplar del resumen de las características del producto;
g) no podrá suministrarse muestra alguna de medicamentos que conten gan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con arreglo a lo de finido en los convenios internacionales, como el Convenio de las Naciones Unidas de 1961 y 1971.
2. Los Estados miembros podrán imponer mayores restricciones a la distribución de muestras de determinados medicamentos.
Artículo 97
1. Los Estados miembros velarán por la existencia de medios ade cuados y eficaces que permitan controlar la publicidad de los medica mentos. Estos medios, que podrán basarse en un sistema de control previo, deberán incluir en cualquier caso disposiciones con arreglo a las cuales las personas u organizaciones que tengan, según la legislación nacional, un interés legítimo en la prohibición de una publicidad incom patible con el presente título puedan interponer una acción judicial contra esta publicidad, o plantear el caso de dicha publicidad ante un órgano administrativo competente para decidir sobre las reclamaciones o para iniciar las correspondientes diligencias judiciales.
2. En el marco de las disposiciones jurídicas a que se refiere el apartado 1, los Estados miembros conferirán a los tribunales o a los órganos administrativos competencias que les faculten, en el caso de que éstos estimen que dichas medidas son necesarias habida cuenta de todos los intereses en juego y, en particular, del interés general:
— a ordenar el cese de una publicidad engañosa o a emprender las acciones pertinentes con vistas a ordenar el cese de dicha publicidad,
o
— a prohibir tal publicidad o a emprender las acciones pertinentes con vistas a ordenar la prohibición de la publicidad engañosa cuando ésta no haya sido todavía dada a conocer al público, pero sea inminente su publicación,
incluso en ausencia de prueba de una pérdida o de un perjuicio real, o de una intención o negligencia por parte del anunciante.
3. Los Estados miembros dispondrán además que las medidas a que se refiere el apartado 2 puedan ser adoptadas en el marco de un pro cedimiento acelerado bien con efecto provisional, o con efecto definiti vo.
Corresponderá a cada Estado miembro determinar cuál de estas dos opciones será la que se adopte.
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4. Los Estados miembros podrán otorgar a los tribunales o a los órganos administrativos competencias que les faculten, con vistas a eliminar los efectos persistentes de una publicidad engañosa cuyo cese haya sido ordenado por una decisión definitiva:
— para exigir la publicación de dicha decisión total o parcialmente y en la forma que juzguen adecuada,
— para exigir, además, la publicación de un comunicado rectificativo.
5. Los apartados 1 a 4 no excluyen el control voluntario de la pu blicidad de medicamentos por parte de organismos de autorregulación y el recurso a tales organismos, si ante los mismos pueden seguirse pro cedimientos, con independencia de los procedimientos judiciales o ad ministrativos contemplados en el apartado 1.
Artículo 98
1. El titular de la autorización de comercialización del producto de berá crear dentro de su empresa un servicio científico encargado de la información relativa a los medicamentos que ponga en el mercado.
2. El responsable de la comercialización:
— mantendrá a disposición de las autoridades u órganos encargados del control de la publicidad de los productos farmacéuticos, o bien les remitirá un ejemplar de toda publicidad emitida por su empresa, junto con una ficha en la que se indiquen los destinatarios, el modo de difusión y la fecha de la primera difusión;
— se asegurará de que la publicidad farmacéutica que realice su em presa se ajuste a las prescripciones del presente título;
— verificará que los visitadores médicos empleados por su empresa reciben la formación adecuada y respetan las obligaciones que les incumben en virtud de los apartados 2 y 3 del artículo 93;
— proporcionará a las autoridades u órganos encargados del control de la publicidad farmacéutica la información y la ayuda que éstos requieran en el ejercicio de sus competencias;
— velará para que las decisiones adoptadas por las autoridades u ór ganos encargados del control de la publicidad farmacéutica se res peten inmediata e íntegramente.
▼M4 3. Los Estados miembros no prohibirán la copromoción de un mismo medicamento por parte del titular de la autorización de comercialización y de una o varias empresas designadas por este último.
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Artículo 99
Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para garantizar la total aplicación de todas las disposiciones del presente título y, en especial, determinarán las sanciones que se deberán imponer en caso de infracción de las disposiciones adoptadas en virtud del presente título.
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Artículo 100
La publicidad de los medicamentos homeopáticos contemplados en el apartado 1 del artículo 14 se atendrá a las disposiciones del presente título, salvo el apartado 1 del artículo 87.
No obstante, en la publicidad de dichos medicamentos sólo podrá uti lizarse la información mencionada en el apartado 1 del artículo 69.
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TÍTULO IX
FARMACOVIGILANCIA
CAPÍTULO 1
Disposiciones generales
Artículo 101
1. Los Estados miembros dispondrán de un sistema de farmacovigi lancia para cumplir sus funciones en materia de farmacovigilancia y participar en las actividades de farmacovigilancia de la Unión.
El sistema de farmacovigilancia se utilizará para recoger información sobre los riesgos de los medicamentos para la salud de los pacientes o la salud pública. Esa información se referirá en concreto a reacciones adversas en seres humanos provocadas por el uso de un medicamento de acuerdo con los términos de la autorización de comercialización y por usos al margen de tales términos, así como a reacciones adversas asociadas a una exposición ocupacional.
2. Los Estados miembros, sirviéndose del sistema de farmacovigilan cia contemplado en el apartado 1, evaluarán científicamente toda la información, considerarán las opciones para minimizar y prevenir ries gos, y tomarán, en caso necesario, medidas reguladoras con respecto a la autorización de comercialización. Llevarán a cabo una auditoría re gular de su sistema de farmacovigilancia e informarán de los resultados a la Comisión a más tardar el 21 de septiembre de 2013, y con poste rioridad cada dos años.
3. Cada Estado miembro designará a una autoridad competente para desempeñar las funciones de farmacovigilancia.
4. La Comisión podrá pedir a los Estados miembros que participen, bajo la coordinación de la Agencia, en la armonización y normalización internacionales de medidas técnicas en materia de farmacovigilancia.
Artículo 102
Los Estados miembros:
a) tomarán todas las medidas pertinentes para animar a pacientes, mé dicos, farmacéuticos y demás profesionales sanitarios a notificar a la autoridad nacional competente las sospechas de reacciones adversas; para ello, las organizaciones de consumidores, pacientes y profesio nales de la salud podrán participar según proceda;
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b) facilitarán la notificación por parte del paciente proponiendo forma tos de notificación alternativos, además de los formatos en línea;
c) tomarán todas las medidas oportunas para obtener información exacta y verificable que permita la evaluación científica de las noti ficaciones de sospechas de reacción adversa;
d) garantizarán que se le facilite a su debido tiempo al público infor mación importante sobre cuestiones en materia de farmacovigilancia respecto del uso de un medicamento, mediante su publicación en el portal web y a través de otros medios de información pública en caso necesario;
e) garantizarán, mediante métodos de recogida de información, y, en su caso, seguimiento de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas, la adopción de todas las medidas oportunas para identificar cualquier medicamento biológico prescrito, dispensado o vendido en su territorio objeto de una notificación de sospechas de reacciones adversas, teniendo debidamente en cuenta el nombre del medicamen to, de conformidad con el artículo 1, apartado 20, y el número de lote;
f) tomarán las medidas necesarias para garantizar que el titular de una autorización de comercialización que no pueda cumplir las obliga ciones establecidas en el presente título esté sujeto a sanciones efec tivas, proporcionadas y disuasorias.
A efectos del párrafo primero, letras a) y e), los Estados miembros podrán imponer obligaciones específicas a los médicos, farmacéuticos y demás profesionales sanitarios.
Artículo 103
Un Estado miembro podrá delegar en otro Estado miembro cualquier función que se le confíe con arreglo al presente título, previo acuerdo por escrito del segundo. Un Estado miembro solo podrá representar a otro Estado miembro.
El Estado miembro que confiera la delegación informará de ello por escrito a la Comisión, a la Agencia y a los demás Estados miembros. El Estado miembro que confiera la delegación y la Agencia harán pública dicha información.
Artículo 104
1. El titular de una autorización de comercialización dispondrá de un sistema de farmacovigilancia para el cumplimiento de sus funciones en materia de farmacovigilancia equivalente al sistema de farmacovigilan cia del Estado miembro pertinente establecido en el artículo 101, apar tado 1.
2. Mediante el sistema de farmacovigilancia mencionado en el apar tado 1, el titular de una autorización de comercialización evaluará cien tíficamente toda la información, considerará las opciones para minimizar y prevenir riesgos, y adoptará, de ser necesario, las medidas oportunas.
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El titular de una autorización de comercialización realizará una auditoría periódica de su sistema de farmacovigilancia. Introducirá en el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia una nota referente a los prin cipales resultados de la auditoría y, a partir de estos, se asegurará de que se elabore y ejecute un plan de medidas correctoras apropiado. La nota podrá retirarse una vez que se hayan ejecutado por completo las medi das correctoras.
3. Como parte del sistema de farmacovigilancia, el titular de una autorización de comercialización:
a) tendrá a su disposición de forma permanente y continua a una per sona debidamente cualificada responsable de farmacovigilancia;
b) elaborará y pondrá a disposición previa solicitud un archivo maestro del sistema de farmacovigilancia;
c) dispondrá de un sistema de gestión de riesgos para cada medicamen to;
d) supervisará el resultado de las medidas de minimización de riesgos incluidas en el plan de gestión de riesgos o establecidas como con diciones de la autorización de comercialización con arreglo a los artículos 21 bis, 22 o 22 bis;
e) actualizará el sistema de gestión de riesgos y supervisará los datos de farmacovigilancia para determinar si hay riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes o si hay modificaciones de la relación beneficio-riesgo de los medicamentos.
La persona cualificada mencionada en el párrafo primero, letra a), resi dirá y realizará sus actividades en la Unión y será responsable del establecimiento y el mantenimiento del sistema de farmacovigilancia. El titular de una autorización de comercialización comunicará a la au toridad competente y a la Agencia el nombre y los datos de contacto de la persona cualificada.
4. No obstante lo dispuesto en el apartado 3, las autoridades nacio nales competentes podrán pedir que se nombre a una persona de con tacto para las cuestiones de farmacovigilancia a nivel nacional, que informará a la persona cualificada responsable de farmacovigilancia.
Artículo 104 bis
1. Sin perjuicio de lo dispuesto en los apartados 2, 3 y 4 del presente artículo y no obstante lo dispuesto en el artículo 104, apartado 3, letra c), los titulares de autorizaciones de comercialización concedidas antes del 21 de julio de 2012 no estarán obligados a disponer de un sistema de gestión de riesgos para cada medicamento.
2. La autoridad nacional competente podrá obligar al titular de una autorización de comercialización a disponer de un sistema de gestión de riesgos, tal como se contempla en el artículo 104, apartado 3, letra c), si existe preocupación por los riesgos que afecten a la relación beneficio-riesgo de un medicamento autorizado. A tal fin, la autoridad nacional competente obligará asimismo al titular de la autorización de comercialización a presentar una descripción detallada del sistema de gestión de riesgos que prevea establecer para el medicamento en cues tión.
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La imposición de tales obligaciones será debidamente motivada, se notificará por escrito e incluirá el calendario de presentación de la descripción detallada del sistema de gestión de riesgos.
3. Si el titular de la autorización de comercialización así lo solicita en los 30 días siguientes a la recepción de la notificación por escrito de la obligación, la autoridad nacional competente le dará la oportunidad de presentar por escrito, en un plazo que especificará, sus observaciones en respuesta a la imposición de la obligación.
4. Sobre la base de las observaciones presentadas por escrito por el titular de la autorización de comercialización, la autoridad nacional competente retirará o confirmará la obligación. Si la confirma, la auto rización de comercialización se modificará en consecuencia para incluir las medidas que deban adoptarse para formar parte del sistema de gestión de riesgos como condiciones de la autorización de comerciali zación a tenor del artículo 21 bis, letra a).
Artículo 105
La administración de los fondos destinados a las actividades de farma covigilancia, al funcionamiento de las redes de comunicaciones y a la vigilancia del mercado deberán estar bajo el control permanente de las autoridades nacionales competentes a fin de garantizar su independencia en el desempeño de dichas actividades de farmacovigilancia.
Lo dispuesto en el párrafo primero no impedirá a las autoridades na cionales competentes el cobro a los titulares de autorizaciones de co mercialización de tasas por la realización de dichas actividades por parte las autoridades nacionales competentes, a condición de que se garantice estrictamente su independencia en el desempeño de dichas actividades de farmacovigilancia.
CAPÍTULO 2
Transparencia y comunicaciones
Artículo 106
Cada Estado miembro establecerá y mantendrá un portal web nacional sobre medicamentos que enlace con el portal web europeo sobre medi camentos creado con arreglo al artículo 26 del Reglamento (CE) no 726/2004. En los portales web nacionales sobre medicamentos, los Estados miembros harán públicos al menos los elementos siguientes:
a) informes públicos de evaluación, junto con un resumen;
b) resúmenes de las características de los productos y prospectos;
c) resúmenes de los planes de gestión de riesgos de los medicamentos autorizados con arreglo a la presente Directiva;
d) la lista de los medicamentos contemplados en el artículo 23 del Reglamento (CE) no 726/2004;
e) información sobre los distintos medios para que los profesionales sanitarios y los pacientes puedan notificar a las autoridades naciona les competentes las sospechas de reacciones adversas a los medica mentos, incluidos los formularios web estructurados contemplados en el artículo 25 del Reglamento (CE) no 726/2004.
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Artículo 106 bis
1. Tan pronto tenga intención de realizar un anuncio público en el que informe sobre cuestiones de farmacovigilancia relacionadas con el uso de un medicamento y, en todo caso, al mismo tiempo o antes de realizarlo, el titular de una autorización de comercialización estará obli gado a informar a las autoridades nacionales competentes, a la Agencia y a la Comisión.
El titular de una autorización de comercialización garantizará que la información destinada al público se presente de forma objetiva y sin equívocos.
2. A no ser que la protección de la salud pública requiera la reali zación urgente de un anuncio público, los Estados miembros, la Agencia y la Comisión se informarán mutuamente al menos veinticuatro horas antes de realizar un anuncio público en el que se informe sobre cues tiones de farmacovigilancia.
3. Para los principios activos presentes en medicamentos autorizados en más de un Estado miembro, la Agencia se encargará de la coordi nación entre las autoridades nacionales competentes de los anuncios de seguridad y proporcionará el calendario para publicar la información.
Bajo la coordinación de la Agencia, los Estados miembros realizarán todos los esfuerzos razonables para acordar un mensaje común sobre la seguridad del medicamento de que se trate y el calendario para su difusión. Previa solicitud de la Agencia, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia prestará su asesoramiento sobre dichos anuncios de seguridad.
4. Cuando la Agencia o las autoridades nacionales competentes ha gan pública la información contemplada en los apartados 2 y 3, deberán suprimir todos los datos confidenciales de tipo personal o comercial, salvo cuando su divulgación sea necesaria para la protección de la salud pública.
CAPÍTULO 3
Registro, notificación y evaluación de los datos de farmacovigilancia
S e c c i ó n 1
R e g i s t r o y n o t i f i c a c i ó n d e s o s p e c h a s d e r e a c c i o n e s a d v e r s a s
Artículo 107
1. Los titulares de una autorización de comercialización registrarán todas las sospechas de reacciones adversas, en la Unión o en terceros países, puestas en su conocimiento, tanto si se las notificaron de forma espontánea pacientes o profesionales sanitarios como si se produjeron durante un estudio posautorización.
Los titulares de una autorización de comercialización garantizarán que pueda accederse a tales notificaciones en un punto único para toda la Unión.
No obstante lo dispuesto en el párrafo primero, las sospechas de reac ciones adversas producidas durante un ensayo clínico deberán regis trarse y notificarse con arreglo a la Directiva 2001/20/CE.
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2. Los titulares de una autorización de comercialización no se nega rán a tomar en consideración las notificaciones de sospechas de reac ciones adversas recibidas por medios electrónicos o cualquier otro me dio adecuado por parte de pacientes o profesionales sanitarios.
3. Los titulares de una autorización de comercialización presentarán por medios electrónicos a la base de datos y a la red de tratamiento de datos contempladas en el artículo 24 del Reglamento (CE) no 726/2004 (en lo sucesivo denominada «la base de datos Eudravigilance») infor mación sobre todas las sospechas de reacciones adversas graves produ cidas en la Unión y en terceros países, en los quince días siguientes al día en el que hayan tenido conocimiento del caso.
Los titulares de una autorización de comercialización presentarán por medios electrónicos a la base de datos Eudravigilance información sobre todas las sospechas de reacciones adversas no graves producidas en la Unión en los noventa días siguientes al día en el que hayan tenido conocimiento del caso.
Para los medicamentos con los principios activos incluidos en la lista de publicaciones supervisada por la Agencia con arreglo al artículo 27 del Reglamento (CE) no 726/2004, los titulares de una autorización de comercialización no estarán obligados a notificar a la base de datos Eudravigilance las sospechas de reacciones adversas registradas en la bibliografía médica incluida en la lista, pero deberán supervisar el resto de la bibliografía médica y notificar las sospechas de reacciones adver sas.
4. Los titulares de una autorización de comercialización establecerán procedimientos para obtener información exacta y verificable que per mita la evaluación científica de las notificaciones de sospechas de re acción adversa. Asimismo recabarán información de seguimiento sobre estas notificaciones y comunicarán las actualizaciones a la base de datos Eudravigilance.
5. Los titulares de una autorización de comercialización colaborarán con la Agencia y los Estados miembros en la detección de casos du plicados de sospechas de reacción adversa.
Artículo 107 bis
1. Cada Estado miembro registrará todas las sospechas de reacciones adversas producidas en su territorio que hayan sido puestas en su co nocimiento por profesionales sanitarios y pacientes. Los Estados miem bros implicarán a los pacientes y a los profesionales sanitarios, según proceda, en el seguimiento de cualquier notificación que reciban a fin de cumplir lo dispuesto en el artículo 102, letras c) y e).
Los Estados miembros garantizarán que las notificaciones de estas re acciones puedan presentarse a través de los portales web nacionales sobre medicamentos, o por cualquier otro medio pertinente.
2. En el caso de notificaciones presentadas por el titular de una autorización de comercialización, los Estados miembros en cuyo terri torio se haya producido la sospecha de reacción adversa podrán implicar a dicho titular de una autorización de comercialización en el segui miento de las notificaciones.
3. Los Estados miembros colaborarán con la Agencia y con los titulares de autorizaciones de comercialización en la detección de casos duplicados de notificaciones de sospechas de reacciones adversas.
4. En los 15 días siguientes a la recepción de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas graves mencionadas en el apartado 1, los Estados miembros las transmitirán por medios electrónicos a la base de datos Eudravigilance.
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En los 90 días siguientes a la recepción de las notificaciones contem pladas en el apartado 1, los Estados miembros transmitirán las sospe chas de reacciones adversas no graves por medios electrónicos a la base de datos Eudravigilance.
Los titulares de autorizaciones de comercialización tendrán acceso a dichas notificaciones a través de la base de datos Eudravigilance.
5. Los Estados miembros garantizarán que las notificaciones de sos pechas de reacciones adversas como consecuencia de un error asociado al uso de un medicamento puestas en su conocimiento se pongan a disposición de la base de datos Eudravigilance y de cualquier autoridad, organismo, organización o institución responsable de la seguridad de los pacientes en dicho Estado miembro. Garantizarán asimismo que se in forme a las autoridades responsables de los medicamentos en dicho Estado miembro de cualquier sospecha de reacción adversa puesta en su conocimiento por cualquier otra autoridad de dicho Estado miembro. Dichas notificaciones se identificarán adecuadamente en los formularios contemplados en el artículo 25 del Reglamento (CE) no 726/2004.
6. A menos que esté justificado por motivos derivados de actividades de farmacovigilancia, los Estados miembros no impondrán ninguna obligación adicional para la notificación de las sospechas de reacciones adversas a los titulares de autorizaciones de comercialización.
S e c c i ó n 2
I n f o r m e s p e r i ó d i c o s a c t u a l i z a d o s e n m a t e r i a d e s e g u r i d a d
Artículo 107 ter
1. Los titulares de una autorización de comercialización presentarán a la Agencia informes periódicos actualizados en materia de seguridad que incluyan:
a) resúmenes de los datos pertinentes sobre los beneficios y los riesgos del medicamento, incluidos los resultados de todos los estudios con una valoración de su posible impacto sobre la autorización de co mercialización;
b) una evaluación científica de la relación beneficio-riesgo del medica mento;
c) todos los datos relativos al volumen de ventas del medicamento y cualquier dato sobre el volumen de prescripciones en poder del titular de la autorización de comercialización, incluida una estima ción del número de personas expuestas al medicamento.
La evaluación contemplada en la letra b) deberá basarse en todos los datos disponibles, incluidos los datos de ensayos clínicos realizados en indicaciones y poblaciones no autorizadas.
Los informes periódicos actualizados en materia de seguridad deberán presentarse por medios electrónicos.
2. La Agencia pondrá los informes contemplados en el apartado 1 a disposición de las autoridades nacionales competentes, de los miembros del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, del Comité de medicamentos de uso humano y del Grupo de Coordinación a través del archivo a que se refiere el artículo 25 bis del Reglamen to (CE) no 726/2004.
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3. No obstante lo dispuesto en el apartado 1 del presente artículo, los titulares de una autorización de comercialización de medicamentos con templados en el artículo 10, apartado 1, o el artículo 10 bis y los titulares de registros de medicamentos contemplados en los artículos 14 o 16 bis presentarán informes periódicos actualizados en materia de seguridad para tales medicamentos en los casos siguientes:
a) cuando dicha obligación se haya impuesto como condición de la autorización de comercialización con arreglo a los artículos 21 bis o 22, o
b) cuando lo solicite una autoridad competente por plantearse cuestio nes relativas a los datos de farmacovigilancia o por la falta de informes periódicos actualizados en materia de seguridad sobre un principio activo después de haberse concedido la autorización de comercialización. Los informes de evaluación de los informes perió dicos actualizados en materia de seguridad solicitados se transmitirán al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, que considerará si es necesario un único informe de evaluación para todas las autorizaciones de comercialización de medicamentos que contengan el mismo principio activo e informará en consecuencia al Grupo de Coordinación o al Comité de medicamentos de uso huma no, a fin de aplicar los procedimientos establecidos en el artículo 107 quater, apartado 4, y en el artículo 107 sexies.
Artículo 107 quater
1. La frecuencia de la presentación de los informes periódicos actua lizados en materia de seguridad estará especificada en la autorización de comercialización.
Las fechas de presentación de acuerdo con la frecuencia especificada se calcularán a partir de la fecha de la autorización.
2. Los titulares de autorizaciones de comercialización concedidas antes del 21 de julio de 2012, para las que la frecuencia y las fechas de presentación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad no se hayan impuesto como condición para la autorización de comercialización, deberán presentar los informes periódicos actualizados en materia de seguridad con arreglo al párrafo segundo del presente apartado hasta que en la autorización de comercialización se imponga otra frecuencia u otras fechas de presentación de dichos informes, o se determine con arreglo a los apartados 4, 5 o 6.
Los informes periódicos actualizados en materia de seguridad deberán presentarse inmediatamente a las autoridades competentes previa solici tud o de acuerdo con lo siguiente:
a) si un medicamento aún no se ha comercializado, como mínimo cada seis meses después de su autorización y hasta su comercialización;
b) si un medicamento ya se ha comercializado, como mínimo cada seis meses durante los dos primeros años posteriores a la comercializa ción inicial, anualmente durante los dos años siguientes y cada tres años en lo sucesivo.
3. El apartado 2 se aplicará asimismo a los medicamentos autoriza dos en un solo Estado miembro y a los que no se aplique el apartado 4.
4. En el caso de medicamentos objeto de diferentes autorizaciones de comercialización que contengan el mismo principio activo o la misma combinación de principios activos, la frecuencia y las fechas de presen tación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad derivados de la aplicación de los apartados 1 y 2 podrán modificarse y armonizarse para permitir la realización de una única evaluación en el marco de un procedimiento de reparto del trabajo del informe periódico actualizado en materia de seguridad y para fijar una fecha de referencia de la Unión a partir de la cual se calculen las fechas de presentación.
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La frecuencia armonizada para la presentación de los informes y la fecha de referencia de la Unión mencionadas podrá determinarlas, pre via consulta al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilan cia:
a) el Comité de medicamentos de uso humano, si al menos una de las autorizaciones de comercialización para los medicamentos que con tengan el principio activo afectado se concedió con arreglo al pro cedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004;
b) el Grupo de Coordinación, en los casos no contemplados en la letra a).
La Agencia hará pública la frecuencia armonizada de presentación de los informes determinada de acuerdo con los párrafos primero y segun do. Los titulares de autorizaciones de comercialización presentarán una solicitud para modificar en consecuencia la autorización de comerciali zación.
5. A los efectos del apartado 4, la fecha de referencia de la Unión para los medicamentos que contengan el mismo principio activo o la misma combinación de principios activos será una de las siguientes:
a) la fecha de la primera autorización de comercialización en la Unión de un medicamento que contenga dicho principio activo o dicha combinación de principios activos;
b) en el caso de que la fecha contemplada en la letra a) no pueda determinarse, la primera de las fechas conocidas de autorización de comercialización del medicamento que contenga dicho principio ac tivo o dicha combinación de principios activos.
6. Los titulares de la autorización de comercialización podrán pre sentar solicitudes al Comité de medicamentos de uso humano o al Grupo de Coordinación, según proceda, para determinar las fechas de referencia de la Unión o modificar la frecuencia de la presentación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad, por uno de los motivos siguientes:
a) razones de salud pública;
b) evitar una duplicación de la evaluación;
c) lograr una armonización internacional.
Tales solicitudes deberán presentarse por escrito y estar debidamente motivadas. El Comité de medicamentos de uso humano o el Grupo de Coordinación, previa consulta al Comité para la evaluación de ries gos en farmacovigilancia, aprobarán o denegarán estas solicitudes. La Agencia hará públicos los cambios en la fecha o en la frecuencia de presentación de los informes periódicos actualizados en materia de se guridad. Los titulares de autorizaciones de comercialización presentarán una solicitud para modificar en consecuencia la autorización de comer cialización.
7. A través del portal web europeo sobre medicamentos, la Agencia hará pública una lista de fechas de referencia de la Unión y la frecuen cia de presentación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad.
Cualquier modificación de las fechas y la frecuencia de presentación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad indicadas en la autorización de comercialización que sean consecuencia de la aplicación de los apartados 4, 5 y 6 entrará en vigor seis meses después de la fecha de la publicación.
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Artículo 107 quinquies
Las autoridades nacionales competentes evaluarán los informes periódi cos actualizados en materia de seguridad para determinar si existen riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes o si hay modifica ciones de la relación beneficio-riesgo de los medicamentos.
Artículo 107 sexies
1. Se llevará a cabo una evaluación única de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad de los medicamentos autorizados en más de un Estado miembro y, en los casos contemplados en el artículo 107 quater, apartados 4 a 6, de todos los medicamentos que contengan el mismo principio activo o la misma combinación de prin cipios activos, para los que se haya fijado una fecha de referencia de la Unión y la frecuencia de presentación de los informes periódicos actua lizados en materia de seguridad.
La evaluación única será realizada por:
a) un Estado miembro nombrado por el Grupo de Coordinación, si ninguna de las autorizaciones de comercialización en cuestión se ha concedido con arreglo al procedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004, o
b) un ponente nombrado por el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, si al menos una de las autorizaciones de comer cialización en cuestión se ha concedido con arreglo al procedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004.
Para elegir al Estado miembro con arreglo al párrafo segundo, letra a), el Grupo de Coordinación deberá tener en cuenta si algún Estado miem bro está actuando como Estado miembro de referencia en virtud del artículo 28, apartado 1.
2. El Estado miembro o el ponente, según proceda, elaborarán un informe de evaluación en el plazo de sesenta días a partir la recepción del informe periódico actualizado en materia de seguridad y lo enviará a la Agencia y a los Estados miembros de que se trate. La Agencia enviará el informe al titular de la autorización de comercialización.
Los Estados miembros y el titular de la autorización de comercialización dispondrán de un plazo de 30 días para presentar sus observaciones a la Agencia, y al ponente o al Estado miembro.
3. Tras la recepción de las observaciones a que se refiere el apartado 2 el ponente o el Estado miembro actualizarán, en el plazo de 15 días, el informe de evaluación teniendo en cuenta las observaciones presentadas y lo remitirán al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigi lancia. Este, en su siguiente reunión, adoptará el informe de evaluación, con o sin nuevos cambios, y emitirá una recomendación. La recomen dación mencionará las posiciones discrepantes y los motivos que las sustenten. La Agencia incluirá en el archivo establecido de conformidad con el artículo 25 bis del Reglamento (CE) no 726/2004 el informe de evaluación y la recomendación adoptados y remitirá ambos al titular de la autorización de comercialización.
Artículo 107 septies
Tras la evaluación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad, las autoridades nacionales competentes considerarán si es necesario tomar cualquier medida relativa a la autorización de comer cialización del medicamento.
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Mantendrán, modificarán, suspenderán o revocarán, si procede, las au torizaciones de comercialización.
Artículo 107 octies
1. En caso de que la evaluación única de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad recomiende tomar medidas res pecto de más de una autorización de comercialización, efectuada con arreglo al artículo 107 sexies, apartado 1, que no incluya ninguna au torización de comercialización concedida con arreglo al procedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004, el Grupo de Coordinación, en un plazo de 30 días a partir de la recepción del informe del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, estudiará el informe y acordará una posición sobre el mantenimiento, la modificación, la suspensión o la revocación de las autorizaciones de comercialización en cuestión, incluido un calendario para la ejecución de la posición acordada.
2. Si, en el Grupo de Coordinación, los Estados miembros represen tados llegan a un acuerdo por consenso sobre las medidas que deban tomarse, el presidente registrará dicho acuerdo y lo enviará al titular de la autorización de comercialización y a los Estados miembros. Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para mantener, modificar, suspender o revocar las autorizaciones de comercialización en cuestión de acuerdo con el calendario de ejecución establecido en el acuerdo.
En caso de modificación, el titular de la autorización de comercializa ción presentará a las autoridades nacionales competentes, dentro del calendario de ejecución establecido, la correspondiente solicitud de mo dificación, que deberá incluir un resumen de las características del producto y un prospecto actualizados.
Si no puede llegarse a un acuerdo por consenso, la posición de la mayoría de los Estados miembros representados en el Grupo de Coor dinación se enviará a la Comisión, que aplicará el procedimiento esta blecido en los artículos 33 y 34.
Si el acuerdo alcanzado por los Estados miembros representados en el Grupo de Coordinación o la posición de la mayoría de Estados miem bros difiere de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, el Grupo de Coordinación adjuntará al acuerdo o a la posición de la mayoría, junto con la recomendación, una explicación detallada de los fundamentos científicos de las diferen cias.
3. En caso de una única evaluación de los informes periódicos ac tualizados en materia de seguridad que recomiende medidas en relación con más de una autorización de comercialización de conformidad con el artículo 107 sexies, apartado 1, que incluya como mínimo una autori zación de comercialización concedida de acuerdo con el procedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004, el Comité de medicamentos de uso humano, en un plazo de 30 días a partir de la recepción del informe del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, estudiará el informe y adop tará un dictamen sobre el mantenimiento, la modificación, la suspensión o la revocación de las autorizaciones de comercialización en cuestión, incluido un calendario para la ejecución del dictamen.
Si dicho dictamen del Comité de medicamentos de uso humano difiere de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en far macovigilancia, el Comité de medicamentos de uso humano adjuntará a su dictamen, junto con la recomendación, una explicación detallada de los fundamentos científicos de las diferencias.
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4. Sobre la base del dictamen del Comité de medicamentos de uso humano contemplado en el apartado 3, la Comisión:
a) adoptará una decisión dirigida a los Estados miembros sobre las medidas que deben tomarse en relación con las autorizaciones de comercialización concedidas por los Estados miembros y afectadas por el procedimiento establecido en la presente sección, y
b) si el dictamen indica que es necesaria una medida reguladora res pecto de la autorización de comercialización, adoptará una decisión que modifique, suspenda o revoque las autorizaciones de comercia lización concedidas de acuerdo con el procedimiento centralizado establecido el Reglamento (CE) no 726/2004 y afectadas por el procedimiento establecido en la presente sección.
Los artículos 33 y 34 de la presente Directiva se aplicarán a la adopción de la decisión contemplada en el párrafo primero, letra a), del presente apartado y a su ejecución por los Estados miembros.
El artículo 10 del Reglamento (CE) no 726/2004 se aplicará a la deci sión contemplada en el párrafo primero, letra b), del presente apartado. Cuando la Comisión adopte tal decisión, también podrá adoptar una decisión dirigida a los Estados miembros de acuerdo con artículo 127 bis de la presente Directiva.
S e c c i ó n 3
D e t e c c i ó n d e s e ñ a l e s
Artículo 107 nonies
1. En lo que respecta a los medicamentos autorizados de conformi dad con la presente Directiva, las autoridades nacionales competentes, en colaboración con la Agencia, adoptarán las medidas siguientes:
a) seguimiento de los resultados de las medidas de minimización de riesgos de los planes de gestión de riesgos y de las condiciones contempladas en los artículos 21 bis, 22 o 22 bis;
b) evaluación de las actualizaciones del sistema de gestión de riesgos;
c) seguimiento de los datos de la base de datos Eudravigilance para determinar si existen riesgos nuevos o cambios en los riesgos exis tentes y si estos riesgos influyen en la relación beneficio-riesgo.
2. El Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia llevará a cabo el análisis y la priorización iniciales de las señales sobre riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes o las modificaciones de la relación beneficio-riesgo. Si considera que puede ser necesaria una medida de seguimiento, la evaluación de dichas señales y el acuerdo sobre toda medida posterior en relación con la autorización de comer cialización se llevarán a cabo con arreglo a un calendario proporcionado al alcance y la gravedad del asunto.
3. La Agencia y las autoridades nacionales competentes y el titular de la autorización de comercialización se informarán mutuamente en caso de detección de riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes o de modificaciones en la relación beneficio-riesgo.
Los Estados miembros garantizarán que los titulares de la autorización de comercialización informen a la Agencia y a las autoridades naciona les competentes en caso de detección de riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes o de modificaciones en la relación beneficio-riesgo.
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S e c c i ó n 4
P r o c e d i m i e n t o d e u r g e n c i a d e l a U n i ó n
Artículo 107 decies
▼M12 1. Un Estado miembro o la Comisión, según proceda, iniciarán, sobre la base de los problemas de seguridad resultantes de la evaluación de los datos que aporten las actividades de farmacovigilancia, el procedimiento establecido en la presente sección informando a los demás Estados miembros, a la Agencia y a la Comisión, en cualquiera de los casos en los que:
a) prevea suspender o revocar una autorización de comercialización;
b) prevea prohibir el suministro de un medicamento;
c) prevea denegar la renovación de una autorización de comercializa ción;
d) el titular de una autorización de comercialización le haya informado de que, sobre la base de problemas de seguridad, ha interrumpido la comercialización de un medicamento o ha tomado medidas para la retirada de una autorización de comercialización, o prevé adoptar tal medida, o no ha solicitado la renovación de una autorización de comercialización.
1 bis. Un Estado miembro o la Comisión, según proceda, sobre la base de los problemas de seguridad resultantes de la evaluación de los datos que aporten las actividades de farmacovigilancia, informarán a los demás Estados miembros, a la Agencia y a la Comisión, cuando con sideren necesarias una nueva contraindicación, una reducción de la dosis recomendada o una restricción de las indicaciones de un medicamento. La información indicará la acción propuesta y los motivos de la misma.
Cualquier Estado miembro o la Comisión, según proceda, iniciarán, si se considera necesaria una actuación urgente, el procedimiento estable cido en la presente sección en cualquiera de los casos contemplados en el presente apartado.
Cuando no se inicie el procedimiento previsto en la presente sección para los medicamentos autorizados de conformidad con los procedimientos establecidos en el capítulo 4 del título III, el caso se pondrá en conocimiento del Grupo de Coordinación.
El artículo 31 será de aplicación cuando se vean afectados los intereses de la Unión.
1 ter. Cuando se inicie el procedimiento previsto en la presente sección, la Agencia verificará si el problema de seguridad afecta a otros medicamentos que no sean los cubiertos por la información, o si es común a todos los medicamentos de la misma serie o categoría tera péutica.
En caso de que el medicamento afectado esté autorizado en más de un Estado miembro, la Agencia informará sin dilación alguna a quien haya iniciado el procedimiento sobre el resultado de la verificación, y se aplicarán los procedimientos establecidos en los artículos 107 undecies y 107 duodecies. En los demás casos, el Estado miembro de que se trate abordará el problema de seguridad. La Agencia o el Estado miembro, según proceda, facilitarán información sobre el inicio del procedimiento a los titulares de autorizaciones de comercialización.
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2. Sin perjuicio de lo dispuesto en ►M12 los apartados 1 y 1 bis del presente artículo ◄ y en los artículos 107 undecies y 107 duode cies, un Estado miembro podrá, cuando sea necesaria una acción ur gente para proteger la salud pública, y hasta que se tome una decisión definitiva, suspender la autorización de comercialización y prohibir la utilización en su territorio del medicamento de que se trate. A más tardar el día hábil siguiente, dicho Estado informará a la Comisión, a la Agencia y a los demás Estados miembros de los motivos de dicha medida.
3. En cualquier fase del procedimiento contemplado en los artículos 107 undecies y 107 duodecies, la Comisión podrá solicitar a los Estados miembros en los que el medicamento está autorizado que tomen medi das temporales de inmediato.
Si el ámbito del procedimiento determinado ►M12 con arreglo a los apartados 1 y 1 bis ◄ cubre medicamentos autorizados con arreglo al Reglamento (CE) no 726/2004, la Comisión podrá, en cualquier fase del procedimiento contemplado en la presente sección, tomar de inmediato medidas temporales en relación con dichas autorizaciones de comercia lización.
4. La información mencionada en el presente artículo podrá referirse a un medicamento aislado o a una serie de medicamentos o una cate goría terapéutica.
Si la Agencia determina que el problema de seguridad afecta a más medicamentos que los cubiertos por la información o que es común a todos los medicamentos pertenecientes a la misma serie o categoría terapéutica, ampliará en consecuencia el ámbito del procedimiento.
Si el ámbito del procedimiento iniciado de acuerdo con el presente artículo cubre una serie de medicamentos o una categoría terapéutica, deberán incluirse en él los medicamentos autorizados con arreglo al Reglamento (CE) no 726/2004 pertenecientes a la misma serie o cate goría.
5. Al mismo tiempo que facilita la información mencionada ►M12 en los apartados 1 y 1 bis ◄, el Estado miembro comunicará a la Agencia toda la información científica pertinente de que disponga y toda evaluación llevada a cabo por el Estado miembro.
Artículo 107 undecies
1. Tras recibir la información mencionada ►M12 en el artículo 107 decies, apartados 1 y 1 bis ◄, la Agencia anunciará públicamente el inicio del procedimiento en el portal web europeo sobre medicamentos. Paralelamente, los Estados miembros podrán anunciar públicamente el inicio del procedimiento en sus portales web nacionales sobre medica mentos.
El anuncio especificará la cuestión presentada a la Agencia de acuerdo con el artículo 107 decies y los medicamentos y, en su caso, los prin cipios activos de que se trate. Incluirá información sobre el derecho de los titulares de autorizaciones de comercialización, de los profesionales de la salud y del público a facilitar a la Agencia información pertinente para el procedimiento, y especificará la manera de presentar esta infor mación.
2. El Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia estudiará las cuestiones que se presenten a la Agencia de conformidad con el artículo 107 decies. El ponente cooperará estrechamente con el ponente designado por el Comité de medicamentos de uso humano y con el Estado miembro de referencia para los medicamentos de que se trate.
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A tal efecto, los titulares de autorizaciones de comercialización podrán presentar sus observaciones por escrito.
Si la urgencia del asunto lo permite, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia podrá celebrar audiencias públicas, si lo considera conveniente por motivos justificados, en particular en lo re ferente a la amplitud y gravedad del problema de seguridad. Las au diencias públicas se celebrarán de acuerdo con las modalidades estable cidas por la Agencia y se anunciarán en el portal web europeo sobre medicamentos. El anuncio especificará las modalidades de participación.
En la audiencia pública, se tendrá debidamente en cuenta el efecto terapéutico del medicamento.
La Agencia, en consulta con las partes interesadas, elaborará normas de procedimiento para la organización y celebración de audiencias públi cas, de conformidad con el artículo 78 del Reglamento (CE) no 726/2004.
Si el titular de una autorización de comercialización u otra persona que piense presentar una información dispone de datos confidenciales que sean pertinentes para el objeto del procedimiento, podrá solicitar que se presenten al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia en una audiencia no pública.
3. En los 60 días siguientes a la presentación de la información, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia hará una recomendación en la que expondrá los motivos en los que se basa, teniendo debidamente en cuenta el efecto terapéutico del medicamento. La recomendación mencionará las posiciones divergentes y las razones en que se basan. En caso de urgencia, a propuesta de su presidente, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia podrá decidir un plazo más corto. La recomendación incluirá una o varias de entre las siguientes conclusiones:
a) no se requiere otra evaluación ni medida a escala de la Unión;
b) el titular o titulares de la autorización de comercialización deberían proceder a una nueva evaluación de los datos con un seguimiento de los resultados de dicha evaluación;
c) el titular o titulares de la autorización de comercialización deberían promover un estudio de seguridad posautorización junto con una evaluación de seguimiento de los resultados de dicho estudio;
d) los Estados miembros o los titulares de una autorización de comer cialización deberían aplicar medidas de minimización de riesgos;
e) la autorización de comercialización deberían suspenderse, revocarse o no renovarse;
f) la autorización de comercialización deberían modificarse.
A los efectos del párrafo primero, letra d), la recomendación deberá especificar las medidas de minimización de riesgos preconizadas y todas las condiciones o restricciones a las que deberían someterse la autori zación de comercialización.
Si, en los casos contemplados en el párrafo primero, letra f), se reco mienda modificar o añadir información en el resumen de las caracterís ticas del producto, el etiquetado o el prospecto, la recomendación de berá proponer el texto de dichas modificaciones o adiciones y establecer si este texto debería figurar en el resumen de las características del producto, en el etiquetado o en el prospecto.
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Artículo 107 duodecies
1. Si el ámbito del procedimiento establecido con arreglo al artí culo 107 decies, apartado 4, no incluye ninguna autorización de comer cialización concedida con arreglo al procedimiento centralizado estable cido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004, el Grupo de Coordinación, en un plazo de 30 días a partir de la recepción de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en far macovigilancia, considerará la recomendación y acordará una posición sobre el mantenimiento, la modificación, la suspensión, la revocación o la denegación de la renovación de las autorizaciones de comercializa ción en cuestión, incluyendo un calendario para la ejecución de la posición acordada. Cuando sea necesario adoptar urgentemente la posi ción, y a propuesta de su Presidente, el Grupo de Coordinación podrá decidir un plazo más corto.
2. Si en el Grupo de Coordinación los Estados miembros represen tados llegan a un acuerdo por consenso sobre las medidas que deban tomarse, el presidente registrará dicho acuerdo y lo enviará al titular de la autorización de comercialización y a los Estados miembros. Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para mantener, modificar, suspender o revocar las autorizaciones de comercialización en cuestión de acuerdo con el calendario de ejecución establecido en el acuerdo.
En caso de que se acuerde una modificación, el titular de la autorización de comercialización presentará a las autoridades nacionales competentes, dentro del calendario de ejecución establecido, la correspondiente soli citud de modificación, que deberá incluir un resumen de las caracterís ticas del medicamento y un prospecto actualizados.
Si no puede llegarse a un acuerdo por consenso, la posición de la mayoría de los Estados miembros representados en el Grupo de Coor dinación se enviará a la Comisión, que aplicará el procedimiento esta blecido en los artículos 33 y 34. Sin embargo, se aplicará el procedi miento contemplado en el artículo 121, apartado 2, no obstante lo dispuesto en el artículo 34, apartado 1.
Si el acuerdo alcanzado por los Estados miembros representados en el Grupo de Coordinación o la posición de la mayoría de ellos difiere de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovi gilancia, el Grupo de Coordinación adjuntará al acuerdo o a la posición de la mayoría, junto con la recomendación, una explicación detallada de los fundamentos científicos de las diferencias.
3. Si el ámbito del procedimiento establecido con arreglo al artí culo 107 decies, apartado 4, incluye como mínimo una autorización de comercialización concedida con arreglo al procedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004, el Comité de medicamentos de uso humano, en un plazo de treinta días a partir de la recepción de la recomendación del Comité para la eva luación de riesgos en farmacovigilancia, considerará la recomendación y adoptará un dictamen sobre el mantenimiento, la modificación, la sus pensión, la revocación o el rechazo de la renovación de las autorizacio nes de comercialización en cuestión. Cuando sea necesario adoptar urgentemente el dictamen, y a propuesta de su Presidente, el Comité de medicamentos de uso humano podrá decidir un plazo más corto.
Cuando el dictamen del Comité de medicamentos de uso humano difiera de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en far macovigilancia, el Comité de medicamentos de uso humano adjuntará a su dictamen, junto con la recomendación, una explicación detallada de los fundamentos científicos de las diferencias.
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4. Sobre la base del dictamen del Comité de medicamentos de uso humano contemplado en el apartado 3, la Comisión:
a) adoptará una decisión dirigida a los Estados miembros sobre las medidas que deben tomarse en relación con las autorizaciones de comercialización concedidas por los Estados miembros y objeto del procedimiento establecido en la presente sección, y
b) si el dictamen establece la necesidad de una medida reguladora, adoptará una decisión que modifique, suspenda, revoque o deniegue la renovación de las autorizaciones de comercialización concedidas con arreglo al Reglamento (CE) no 726/2004 y objeto del procedi miento establecido en la presente sección.
Los artículos 33 y 34 de la presente Directiva se aplicarán a la adopción de la decisión contemplada en el párrafo primero, letra a), del presente apartado, y a su ejecución por los Estados miembros. Sin embargo, no obstante lo dispuesto en el artículo 34, apartado 1, de la presente Di rectiva, se aplicará, el procedimiento contemplado en el artículo 121, apartado 2.
El artículo 10 del Reglamento (CE) no 726/2004 se aplicará a la deci sión contemplada en el párrafo primero, letra b), del presente apartado. Sin embargo, no obstante lo dispuesto en el artículo 10, apartado 2, de dicho Reglamento se aplicará el procedimiento contemplado en el artí culo 87, apartado 2. Cuando la Comisión adopte tal decisión, también podrá adoptar una decisión dirigida a los Estados miembros con arreglo al artículo 127 bis de la presente Directiva.
S e c c i ó n 5
P u b l i c a c i ó n d e l a s e v a l u a c i o n e s
Artículo 107 terdecies
La Agencia deberá hacer públicas las conclusiones definitivas, las reco mendaciones, los dictámenes y las decisiones contempladas en los artí culos 107 ter a 107 duodecies a través del portal web europeo sobre medicamentos.
CAPÍTULO 4
Supervisión de los estudios de seguridad posautorización
Artículo 107 quaterdecies
1. El presente capítulo se aplicará a los estudios de seguridad posau torización observacionales que inicie, gestione o financie el titular de la autorización de comercialización, de forma voluntaria o en virtud de obligaciones impuestas de acuerdo con los artículos 21 bis o 22 bis, y que impliquen recabar datos de seguridad de pacientes o profesionales sanitarios.
2. El presente capítulo no afectará a los requisitos nacionales y de la Unión destinados a asegurar el bienestar y los derechos de los partici pantes en los estudios de seguridad posautorización observacionales.
3. Los estudios no deberán llevarse a cabo si el mero hecho de efectuarlos va a fomentar la utilización de un medicamento.
4. La remuneración de los profesionales sanitarios que participen en los estudios de seguridad posautorización observacionales se limitará a una compensación por el tiempo invertido y los gastos ocasionados.
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5. La autoridad nacional competente podrá exigir al titular de la autorización de comercialización que presente el protocolo y los infor mes de situación a las autoridades competentes de los Estados miembros en los que se realice el estudio.
6. El titular de la autorización de comercialización enviará el informe final a las autoridades competentes de los Estados miembros en los que se haya realizado el estudio en el plazo de doce meses a partir de la finalización de la recopilación de los datos.
7. Durante la realización de un estudio, el titular de la autorización de comercialización deberá hacer un seguimiento de los datos generados y valorar sus implicaciones para la relación beneficio-riesgo del medi camento afectado.
Cualquier nueva información que pueda influir sobre la evaluación de la relación beneficio-riesgo del medicamento deberá comunicarse a las autoridades competentes del Estado miembro en el que el medicamento se haya autorizado con arreglo a lo dispuesto en el artículo 23.
La obligación establecida en el párrafo segundo no afectará a la infor mación sobre los resultados de los estudios que el titular de la autori zación de comercialización debe facilitar mediante los informes perió dicos actualizados en materia de seguridad con arreglo al artículo 107 ter.
8. Los artículos 107 quindecies a 107 octodecies se aplicarán exclu sivamente a los estudios mencionados en el apartado 1 que se realicen en virtud de una obligación impuesta de acuerdo con los artículos 21 bis o 22 bis.
Artículo 107 quindecies
1. Antes de llevar a cabo el estudio, se requerirá al titular de la autorización de comercialización que presente un proyecto de protocolo al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, excepto en el caso de los estudios que deban efectuarse en un solo Estado miembro que requiera la realización del estudio con arreglo al artículo 22 bis. Para estos estudios, el titular de la autorización de comercialización presentará un proyecto de protocolo a la autoridad nacional competente del Estado miembro en el que se realice el estudio.
2. En los 60 días siguientes a la presentación del proyecto de proto colo, la autoridad nacional competente o, en su caso, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, enviará:
a) una carta de aprobación del proyecto de protocolo;
b) una carta de contestación, que expondrá de manera pormenorizada los motivos de la contestación, en cualquiera de los casos siguientes:
i) si considera que la realización del estudio fomenta la utilización de un medicamento,
ii) si considera que la concepción del estudio no se ajusta a sus objetivos, o
c) una carta en la que notifique al titular de la autorización de comer cialización que el estudio es un ensayo clínico que entra en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/20/CE.
3. El estudio solo podrá empezar cuando la autoridad nacional com petente o, en su caso, del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia haya dado su aprobación por escrito.
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Si se ha enviado la carta de aprobación contemplada en el apartado 2, letra a), el titular de la autorización de comercialización transmitirá el protocolo a las autoridades competentes de los Estados miembros en los que se haya de realizar el estudio y podrá posteriormente iniciar el estudio conforme al protocolo aprobado.
Artículo 107 sexdecies
Cuando el estudio ya haya empezado, cualquier modificación sustancial del protocolo se presentará, antes de su realización, a la autoridad nacional competente o, en su caso, al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia. La autoridad nacional competente o, en su caso, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia examinará las modificaciones y comunicará su aprobación o contesta ción al titular de la autorización de comercialización. Cuando proceda, el titular de la autorización de comercialización informará a los Estados miembros en los que se realice el estudio.
Artículo 107 septdecies
1. Una vez concluido el estudio se presentará un informe final del estudio a la autoridad nacional competente o al Comité para la evalua ción de riesgos en farmacovigilancia en los doce meses siguientes al final de la recopilación de información, salvo que la autoridad nacional competente o, en su caso, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia haya concedido una exención por escrito.
2. El titular de la autorización de comercialización valorará si los resultados del estudio tienen un impacto en la autorización de comer cialización y, si procede, presentará a las autoridades nacionales com petentes una solicitud para modificar la autorización de comercializa ción.
3. El titular de la autorización de comercialización presentará por medios electrónicos, además del informe final del estudio, un resumen de los resultados del estudio a la autoridad nacional competente o al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia.
Artículo 107 octodecies
1. A partir de los resultados del estudio y tras consultar al titular de la autorización de comercialización, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia podrá efectuar recomendaciones debida mente motivadas sobre la autorización de comercialización. Las reco mendaciones mencionarán las posiciones divergentes y las razones en que se basan.
2. Si se efectúan recomendaciones de modificación, suspensión o revocación de la autorización de comercialización de un medicamento autorizado por los Estados miembros con arreglo a la presente Directiva, los Estados miembros representados en el Grupo de Coordinación acor darán una posición que tenga en cuenta la recomendación contemplada en el apartado 1 e incluirán un calendario para la ejecución de la posición acordada.
Si en el Grupo de Coordinación los Estados miembros representados llegan a un acuerdo por consenso sobre las medidas que deban tomarse, su presidente registrará dicho acuerdo y lo enviará al titular de la au torización de comercialización y a los Estados miembros. Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para modificar, suspender o revocar las autorizaciones de comercialización en cuestión de acuerdo con el calendario de ejecución establecido en el acuerdo.
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En caso de acordarse una modificación, el titular de la autorización de comercialización presentará, a las autoridades nacionales competentes, dentro del calendario de ejecución establecido, la correspondiente soli citud de modificación, que deberá incluir un resumen de las caracterís ticas del medicamento y un prospecto actualizados.
El acuerdo se publicará en el portal web europeo sobre medicamentos creado de conformidad con el artículo 26 del Reglamento (CE) no 726/2004.
Si no puede llegarse a un acuerdo por consenso, la posición de la mayoría de los Estados miembros representados en el Grupo de Coor dinación se enviará a la Comisión, que aplicará el procedimiento esta blecido en los artículos 33 y 34.
Si el acuerdo alcanzado por los Estados miembros representados en el Grupo de Coordinación o la posición de la mayoría de Estados miem bros difiere de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, el Grupo de Coordinación adjuntará al acuerdo o a la posición de la mayoría, junto con la recomendación, una explicación detallada de los fundamentos científicos de las diferen cias.
CAPÍTULO 5
Ejecución, delegación y directrices
Artículo 108
Con el fin de armonizar la realización de las actividades de farmacovi gilancia establecidas en la presente Directiva, la Comisión adoptará medidas de ejecución en los ámbitos siguientes para los que el artículo 8, apartado 3, y los artículos 101, 104, 104 bis, 107, 107 bis, 107 ter, 107 nonies, 107 quindecies y 107 septdecies establecen actividades de far macovigilancia:
a) el contenido y la gestión del archivo maestro del sistema de farma covigilancia por el titular de la autorización de comercialización;
b) los requisitos mínimos del sistema de calidad para la realización de actividades de farmacovigilancia por parte de las autoridades nacio nales competentes y los titulares de autorizaciones de comercializa ción;
c) la utilización de terminología, formatos y normas aceptados interna cionalmente en la realización de actividades de farmacovigilancia;
d) los requisitos mínimos para el seguimiento de los datos incluidos en la base de datos Eudravigilance a fin de determinar la existencia de riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes;
e) el formato y el contenido de la transmisión electrónica de informa ción sobre sospechas de reacciones adversas por parte de los Estados miembros y los titulares de una autorización de comercialización;
f) el formato y el contenido de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad y de los planes de gestión de riesgos;
g) el formato de los protocolos, resúmenes e informes finales de los estudios de seguridad posautorización.
▼M10
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Estas medidas tendrán en cuenta el trabajo de armonización internacio nal llevado a cabo en el ámbito de la farmacovigilancia y se revisarán cuando proceda para tener en cuenta el progreso técnico y científico. Dichas medidas se adoptarán con arreglo al procedimiento de reglamen tación mencionado en el artículo 121, apartado 2.
Artículo 108 bis
Con el fin de facilitar la realización de las actividades de farmacovigi lancia en la Unión, la Agencia, en cooperación con las autoridades competentes y otras partes interesadas, elaborará:
a) directrices sobre buenas prácticas en materia de farmacovigilancia, tanto para las autoridades competentes como para los titulares de autorizaciones de comercialización;
b) directrices científicas para los estudios de eficacia posautorización.
Artículo 108 ter
La Comisión hará público un informe sobre la realización de actividades de farmacovigilancia por parte de los Estados miembros a más tardar el 21 de julio de 2015, y posteriormente cada tres años tras esa fecha.
▼B
TÍTULO X
DISPOSICIONES PARTICULARES RELATIVAS A LOS MEDICAMENTOS DERIVADOS DE LA SANGRE Y DEL PLASMA
HUMANOS
▼M1
Artículo 109
Para la extracción y verificación de sangre humana y de plasma humano se aplicará la Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Con sejo, de 27 de enero de 2003, por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracción, verificación, tratamiento, almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes y por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE (1).
▼B
Artículo 110
Los Estados miembros adoptarán todas las medidas necesarias para promover el autoabastecimiento de la Comunidad de sangre o plasma humanos. A este respecto, deben estimularse las donaciones de sangre o de plasma voluntarias y no remuneradas y adoptarán todas las medidas necesarias para el desarrollo de la producción y de la utilización de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos procedentes de donaciones voluntarias y no remuneradas. Comunicarán las medidas adoptadas a la Comisión.
▼M10
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(1) DO L 33 de 8.2.2003, p. 30.
TÍTULO XI
VIGILANCIA Y SANCIONES
Artículo 111
▼M11 1. La autoridad competente del Estado miembro en cuestión, en coo peración con la Agencia, se cerciorará de que se cumplen las prescrip ciones legales relativas a los medicamentos, mediante inspecciones, en su caso sin previo aviso, y, cuando proceda, solicitará a un laboratorio oficial de control de medicamentos o a un laboratorio designado al efecto que realice controles de muestras. La cooperación consistirá en compartir con la Agencia información tanto sobre inspecciones que han sido planificadas como las que han sido realizadas. Los Estados miem bros y la Agencia cooperarán en la coordinación de las inspecciones en terceros países. Las inspecciones incluirán las mencionadas en los apar tados 1 bis a 1 septies, pero no se limitarán a ellas.
1 bis. Los fabricantes, establecidos en la Unión o en terceros países, y los mayoristas de medicamentos estarán sometidos a inspecciones reiteradas.
1 ter. La autoridad competente del Estado miembro de que se trate dispondrá de un sistema de supervisión, que incluirá inspecciones re alizadas con una frecuencia adecuada en función del riesgo, en las ins talaciones de los fabricantes, importadores o distribuidores de principios activos establecidos en su territorio, así como de un seguimiento eficaz de las mismas.
Cuando considere que hay motivos para sospechar sobre el incumpli miento de los requisitos legales fijados por la presente Directiva, inclui dos los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación y de las prácticas correctas de distribución a que se refiere el artículo 46, letra f), y el artículo 47, la autoridad competente podrá realizar ins pecciones de las instalaciones de:
a) los fabricantes o distribuidores de principios activos establecidos en terceros países;
b) los fabricantes o importadores de excipientes.
1 quater. Las inspecciones mencionadas en los apartados 1 bis y 1 ter también podrán llevarse a cabo en la Unión y en terceros países a solicitud de un Estado miembro, de la Comisión o de la Agencia.
1 quinquies. Las inspecciones también podrán efectuarse en las ins talaciones de los titulares de las autorizaciones de comercialización y de los intermediarios de medicamentos.
1 sexies. Con el fin de verificar que los datos presentados a efectos de la obtención de un certificado de conformidad con las monografías de la Farmacopea europea, el órgano de normalización de las nomen claturas y normas de calidad en el sentido del Convenio sobre la ela boración de una Farmacopea europea (Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria) podrá dirigirse a la Comisión o a la Agencia para solicitar una inspección de estas características si la materia prima de que se trate es objeto de una monografía de la Far macopea europea.
1 septies. La autoridad competente del Estado miembro de que se trate podrá proceder a una inspección de un fabricante de materias primas si lo solicita expresamente el propio fabricante.
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1 octies. Las inspecciones serán efectuadas por agentes de la autori dad competente que deberán estar facultados para:
a) inspeccionar los establecimientos de fabricación o de comercializa ción de los fabricantes de medicamentos, principios activos o exci pientes, así como los laboratorios encargados por el titular de la autorización de fabricación de efectuar controles, en virtud del artí culo 20;
b) tomar muestras incluso con vistas a un análisis independiente en un laboratorio oficial de control de medicamentos o en un laboratorio designado al efecto por un Estado miembro;
c) examinar todos los documentos relacionados con el objeto de las inspecciones, a reserva de las disposiciones vigentes en los Estados miembros el 21 de mayo de 1975, que limitan esta facultad en lo relativo a la descripción del modo de fabricación;
d) inspeccionar las instalaciones, archivos, documentos y el fichero principal del sistema de farmacovigilancia del titular de una autori zación de comercialización o de cualquier empresa encargada por el titular de la autorización de comercialización de realizar las activi dades descritas en el título IX.
1 nonies. Las inspecciones se llevarán a cabo de conformidad con las directrices mencionadas en el artículo 111 bis.
▼B 2. Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos de fabricación seguidos para fabricar productos farmacéuticos inmunológi cos estén validados adecuadamente y garanticen de forma continuada la conformidad de los lotes.
▼M11 3. Al término de cada una de las inspecciones a que se refiere el apartado 1, la autoridad competente redactará un informe sobre el cum plimiento por la entidad inspeccionada de los principios y directrices de prácticas correctas de fabricación y de prácticas correctas de distribución mencionadas en los artículos 47 y 84, si procede, o sobre si el titular de una autorización de comercialización cumple los requisitos establecidos en el título IX.
La autoridad competente que haya realizado la inspección comunicará el contenido de estos informes a la entidad inspeccionada.
Antes de adoptar el informe, la autoridad competente dará a la entidad inspeccionada correspondiente la oportunidad de presentar comentarios.
4. Sin perjuicio de posibles acuerdos que pudieran haber celebrado la Unión y un tercer país, un Estado miembro, la Comisión o la Agencia podrán solicitar a un fabricante establecido en un tercer país que se someta a las inspecciones previstas en el presente artículo.
5. En los 90 días siguientes a una inspección realizada según lo mencionado en el apartado 1, se expedirá un certificado de prácticas correctas de fabricación o de prácticas correctas de distribución, si procede, a la entidad inspeccionada si el resultado de la inspección demuestra que cumple los principios y directrices de prácticas correctas de fabricación o de prácticas correctas de distribución previstas en la legislación de la Unión.
Si las inspecciones se efectúan en el marco del procedimiento de cer tificación a efectos de las monografías de la Farmacopea europea, se expedirá un certificado.
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6. Los Estados miembros consignarán los certificados de prácticas correctas de fabricación y de prácticas correctas de distribución que expidan en una base de datos de la Unión, administrada por la Agencia en nombre de la Unión. De conformidad con el artículo 52 bis, apartado 7, los Estados miembros también consignarán información en esa base de datos en relación con el registro de los importadores, fabricantes y distribuidores de principios activos. La base de datos será de acceso público.
▼M10 7. Si la inspección contemplada en el ►M11 apartado 1 octies ◄, letras a), b) y c), o la inspección de un distribuidor de medicamentos o principios activos, o de un fabricante de excipientes ►M11 __________ ◄ llega a la conclusión de que la entidad ins peccionada no ha respetado los requisitos legales y/o los principios y directrices de buenas prácticas de fabricación o de distribución estable cidos por el Derecho de la Unión, dicha información se consignará en la base de datos de la Unión establecida en el apartado 6.
8. Si la inspección contemplada en el ►M11 letra d) del apartado 1 octies ◄, llega a la conclusión de que el titular de la autorización de comercialización no ha respetado el sistema de farmacovigilancia des crito en el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia ni lo dis puesto en el título IX, la autoridad competente del Estado miembro en cuestión comunicará dichos incumplimientos al titular de la autorización de comercialización y le ofrecerá la oportunidad de presentar sus ob servaciones.
En tal caso, el Estado miembro afectado deberá informar a los demás Estados miembros, a la Agencia y a la Comisión.
En su caso, el Estado miembro afectado tomará las medidas necesarias para garantizar que el titular de la autorización de comercialización esté sujeto a sanciones efectivas, proporcionadas y disuasorias.
▼M11
Artículo 111 bis
La Comisión adoptará directrices detalladas que establezcan los princi pios aplicables a las inspecciones mencionadas en el artículo 111.
Los Estados miembros establecerán, en cooperación con la Agencia, la forma y el contenido de la autorización mencionada en el artículo 40, apartado 1, y en el artículo 77, apartado 1, de los informes mencionados en el artículo 111, apartado 3, de los certificados de prácticas correctas de fabricación, y de los certificados de prácticas correctas de distribu ción mencionados en el artículo 111, apartado 5.
Artículo 111 ter
1. La Comisión, a petición de un tercer país, evaluará si el marco regulador de ese país aplicable a los principios activos exportados a la Unión y las medidas respectivas de control y ejecución garantizan un nivel de protección de la salud pública equivalente al existente en la Unión. Si la evaluación confirma tal equivalencia, la Comisión adoptará una decisión a fin de incluir en una lista al tercer país. La evaluación adoptará la forma de una revisión de la documentación pertinente y,
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excepto en el caso de que se encuentren en vigor el tipo de disposicio nes mencionadas en el artículo 51, apartado 2, de la presente Directiva que cubran este ámbito de actividad, incluirá una revisión in situ del sistema normativo del tercer país y, de ser necesario, una inspección de una o más instalaciones de fabricación de principios activos. En la evaluación se tendrán especialmente en cuenta:
a) las normas del país sobre prácticas correctas de fabricación;
b) la regularidad de las inspecciones destinadas a verificar la observan cia de prácticas correctas de fabricación;
c) la aplicación efectiva de prácticas correctas de fabricación;
d) la regularidad y la rapidez de la información suministrada por el tercer país en lo relativo a los productores de principios activos que no cumplan las normas.
2. La Comisión adoptará los actos de ejecución necesarios para apli car los requisitos establecidos en el apartado 1, letras a) a d), del presente artículo. Estos actos de ejecución se adoptarán con arreglo al procedimiento contemplado en el artículo 121, apartado 2.
3. La Comisión comprobará regularmente si se cumplen las condi ciones establecidas en el apartado 1. La primera verificación tendrá lugar a más tardar tres años después de que el país haya sido incluido en la lista mencionada en el apartado 1.
4. La Comisión llevará a cabo la evaluación y la verificación men cionadas en los apartados 1 y 3 en cooperación con la Agencia y las autoridades competentes de los Estados miembros.
▼B
Artículo 112
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que el titular de la autorización de comercialización y, en su caso, el titular de la autorización de fabricación, justifiquen la realización de los controles llevados a cabo sobre el medicamento y/o sobre los compo nentes y productos intermedios de la fabricación, según los métodos tenidos en cuenta para la autorización de comercialización mencionados en la letra h) del apartado 3 del artículo 8.
Artículo 113
A efectos de la aplicación del artículo 112, los Estados miembros po drán exigir que los fabricantes de medicamentos inmunológicos o me dicamentos derivados de sangre o plasma humanos sometan a la auto ridad competente copia de todos los informes de control firmados por la persona cualificada con arreglo al artículo 51.
Artículo 114
1. Cuando lo considere necesario para el interés de la salud pública, un Estado miembro podrá exigir que el titular de la autorización de comercialización:
— de vacunas vivas,
— de medicamentos inmunológicos utilizados para la inmunización primaria de niños o de otros grupos de riesgo,
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— de medicamentos inmunológicos utilizados en programas de inmu nización de salud pública,
— o de medicamentos inmunológicos nuevos o fabricados con técnicas nuevas o modificadas, o que presenten un carácter de novedad para un fabricante determinado, y ello durante un período transitorio fijado normalmente en la autorización de comercialización,
someta al control de ►M4 un laboratorio oficial de control de medi camentos o un laboratorio designado por un Estado miembro a tal efecto ◄ muestras de cada lote del producto a granel y/o medicamento, antes de su comercialización, a menos que, en el caso de un lote fabricado en otro Estado miembro, la autoridad competente de dicho Estado miembro haya examinado ya el lote en cuestión y lo haya declarado conforme con las especificaciones aprobadas. Los Estados miembros velarán porque dicho examen se concluya en los 60 días a partir de la recepción de las muestras.
2. Cuando, por razones de salud pública, la legislación de un Estado miembro lo prevea, las autoridades competentes podrán exigir al titular de la autorización de comercialización de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos la presentación ante las autoridades compe tentes de muestras de cada uno de los lotes del producto a granel y/o acabado para su examen por ►M4 un laboratorio oficial de control de medicamentos o un laboratorio designado por un Estado miembro a tal efecto ◄ antes de su puesta en circulación a no ser que las autoridades competentes de otro Estado miembro hayan examinado previamente el lote correspondiente y hayan declarado que cumple las especificaciones aprobadas. Los Estados miembros se encargarán de que dicho examen se realice en el plazo de sesenta días a partir de la recepción de las muestras.
Artículo 115
Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos de fabricación seguidos para elaborar un medicamento derivado de sangre o plasma humanos estén validados adecuadamente, proporcionen homo geneidad entre lotes y garanticen, en la medida en que lo permita el estado de la técnica, la ausencia de contaminación vírica específica. Para ello, el fabricante deberá comunicar a las autoridades competentes el método que utiliza para reducir o eliminar los virus patógenos que puedan transmitirse por los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos. Las autoridades competentes podrán enviar muestras del pro ducto a granel y/o medicamento para su estudio en un laboratorio estatal o en un laboratorio designado a este efecto, bien durante el examen de la solicitud con arreglo al artículo 19 o bien después de haber concedido la autorización de comercialización.
▼M10
Artículo 116
Las autoridades competentes suspenderán, revocarán o modificarán una autorización de comercialización cuando se considere que el medica mento es nocivo, que carece de eficacia terapéutica, que la relación beneficio-riesgo no es favorable o que no se ajusta a la composición cualitativa y cuantitativa declarada. La carencia de eficacia terapéutica se valorará cuando se llegue a la conclusión de que no se pueden obtener resultados terapéuticos del medicamento.
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►C2 Una autorización de comercialización también podrá ser suspen dida, revocada o modificada cuando los datos presentados con arreglo a los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater u 11 ◄ sean incorrectos o no se hayan modificado con arreglo al artículo 23, cuando no se hayan cumplido las condiciones contempladas en los artículos 21 bis, 22 o 22 bis o cuando no se hayan llevado a cabo los controles contemplados en el artículo 112.
▼M11 El párrafo segundo del presente artículo también se aplicará cuando la fabricación del medicamento no sea conforme con los requisitos esta blecidos en virtud del artículo 8, apartado 3, letra d), o cuando los controles no se efectúen de conformidad con los métodos de control descritos en virtud del artículo 8, apartado 3, letra h).
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Artículo 117
▼M4 1. Sin perjuicio de las medidas previstas en el artículo 116, los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que se prohíba la dispensación del medicamento y se lo retire del mercado cuando se considere que:
▼M10 a) el medicamento es nocivo, o
▼M4 b) el medicamento carece de efecto terapéutico, o
▼M10 c) la relación beneficio-riesgo no es favorable, o
▼M4 d) el medicamento no tiene la composición cualitativa y cuantitativa
declarada, o
e) no se han efectuado los controles del medicamento o de sus com ponentes y los controles intermedios de la fabricación, o no se ha observado cualquier otra exigencia u obligación relativa a la conce sión de la autorización de fabricación.
▼B 2. La autoridad competente podrá limitar la prohibición de dispensa ción y la retirada del mercado a los únicos lotes de fabricación que fueran objeto de discusión.
▼M10 3. En el caso de un medicamento cuyo suministro haya sido prohi bido o que haya sido retirado del mercado conforme a los apartados 1 y 2, la autoridad competente podrá permitir en circunstancias excepciona les y durante un período transitorio que el medicamento se suministre a pacientes que ya reciban tratamiento con dicho medicamento.
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Artículo 117 bis
1. Los Estados miembros dispondrán de un sistema destinado a im pedir que lleguen al paciente los medicamentos que se sospecha repre sentan un peligro para la salud.
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2. El sistema a que se refiere el apartado 1 abarcará la recepción y la gestión de las notificaciones de sospechas de medicamentos falsificados y de sospechas de medicamentos con defectos de calidad. El sistema también abarcará las retiradas de medicamentos efectuadas por los titu lares de una autorización de comercialización o las retiradas de medicamentos del mercado ordenadas por las autoridades nacionales competentes de todos los agentes de la cadena de suministro tanto dentro como fuera del horario laboral normal. El sistema también per mitirá que se retiren, de ser necesario con la ayuda de los profesionales de la salud, los medicamentos a los pacientes que los hayan recibido.
3. Si se sospecha que el medicamento en cuestión supone un riesgo grave para la salud pública, la autoridad competente del Estado miem bro en que se identificó por primera vez dicho medicamento transmitirá sin demora una notificación de alerta rápida a todos los Estados miem bros y a todos los agentes de la cadena de suministro en dicho Estado miembro. En caso de que se considere que estos medicamentos han llegado hasta los pacientes, en un plazo de 24 horas se publicarán anuncios públicos urgentes para retirar dichos medicamentos a los pa cientes. Estos anuncios facilitarán información suficiente sobre los de fectos de calidad o la falsificación sospechados y de los riesgos que implican.
4. A más tardar el 22 de julio de 2013, los Estados miembros noti ficarán a la Comisión los detalles relativos a sus sistemas nacionales respectivos mencionados en el presente artículo.
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Artículo 118
1. La autoridad competente suspenderá o retirará la autorización de fabricación para una categoría de preparados o para el conjunto de éstos cuando una de las exigencias previstas en el artículo 41 no fuera ob servada.
2. La autoridad competente, además de las medidas previstas en el artículo 117, podrá suspender la fabricación o importación de medica mentos procedentes de terceros países, o bien suspender o retirar la autorización de fabricación, para una categoría de preparados o para el conjunto de éstos en caso de incumplimiento de los artículos 42, 46, 51 y 112.
▼M11
Artículo 118 bis
1. Los Estados miembros establecerán las normas sobre las sanciones aplicables a las infracciones de las disposiciones nacionales adoptadas con arreglo a la presente Directiva y adoptarán todas las medidas nece sarias para asegurarse de que se aplicarán dichas sanciones. Las sancio nes establecidas deben ser eficaces, proporcionadas y disuasorias.
Estas sanciones no serán inferiores a las aplicables a las infracciones de la legislación nacional de naturaleza e importancia similares.
2. Las normas a que se refiere el apartado 1 cubrirán, entre otros, los aspectos siguientes:
a) la fabricación, distribución, intermediación, importación y exporta ción de medicamentos falsificados, así como la venta a distancia al público de medicamentos falsificados mediante servicios de la socie dad de la información;
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b) el incumplimiento de las disposiciones de la presente Directiva en materia de fabricación, distribución, importación y exportación de principios activos;
c) el incumplimiento de las disposiciones de la presente Directiva en materia de excipientes.
Si procede, las sanciones tendrán en cuenta el riesgo que representa para la salud pública la falsificación de medicamentos.
3. Los Estados miembros notificarán a la Comisión las disposiciones adoptadas de conformidad con el presente artículo a más tardar el 2 de enero de 2013 y notificarán sin demora cualquier modificación posterior que afecte a dichas disposiciones.
A más tardar el 2 de enero de 2018, la Comisión presentará un informe al Parlamento Europeo y al Consejo en el que ofrezca una síntesis de las medidas de transposición de los Estados miembros en relación con el presente artículo, así como una evaluación de la eficacia de dichas medidas.
Artículo 118 ter
Los Estados miembros organizarán reuniones con las organizaciones de los pacientes y de los consumidores y, si procede, con los funcionarios encargados de la ejecución de la legislación en los Estados miembros, para comunicar al público información sobre las acciones adoptadas en el ámbito de la prevención y de la lucha contra la falsificación de medicamentos.
Artículo 118 quater
Los Estados miembros, en aplicación de la presente Directiva, adoptarán las medidas necesarias para garantizar la cooperación entre las autori dades competentes responsables de los medicamentos y las autoridades aduaneras.
▼M4
Artículo 119
Las disposiciones del presente título se aplicarán a los medicamentos homeopáticos.
▼B
TÍTULO XII
COMITÉ PERMANENTE
▼M7
Artículo 120
La Comisión adoptará las modificaciones que sean necesarias para adap tar el anexo I al progreso científico y técnico. Estas medidas, destinadas a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, se adop tarán con arreglo al procedimiento de reglamentación con control con templado en el artículo 121, apartado 2 bis.
▼M4
Artículo 121
1. Para la adaptación al progreso técnico de las directivas dirigidas a la supresión de los obstáculos técnicos a los intercambios en el sector de los medicamentos la Comisión estará asistida por el Comité permanente de medicamentos de uso humano, denominado en lo sucesivo «Comité permanente».
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2. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán de aplicación los artículos 5 y 7 de la Decisión 1999/468/CE, obser vando lo dispuesto en su artículo 8.
El plazo contemplado en el apartado 6 del artículo 5 de la Decisión 1999/468/CE queda fijado en tres meses.
▼M7 2 bis. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán de aplicación el artículo 5 bis, apartados 1 a 4, y el artículo 7 de la Decisión 1999/468/CE, observando lo dispuesto en su artículo 8.
▼M4 3. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán de aplicación los artículos 4 y 7 de la Decisión 1999/468/CE, obser vando lo dispuesto en su artículo 8.
El plazo contemplado en el apartado 3 del artículo 4 de la Decisión 1999/468/CE queda fijado en un mes.
▼M7 4. El reglamento interno del Comité Permanente se hará público.
▼M10
Artículo 121 bis
1. Los poderes para adoptar los actos delegados a que se ►M11 refieren los artículos 22 ter, 47, 52 ter y 54 bis ◄ se otorgan a la Comisión por un período de cinco años a partir del 20 de enero de 2011. La Comisión elaborará un informe sobre los poderes delegados a más tardar seis meses antes de que finalice el período de cinco años. La delegación de poderes se prorrogará automáticamente por períodos de idéntica duración, excepto si el Parlamento Europeo o el Consejo la revocan con arreglo al artículo 121 ter.
2. En cuanto la Comisión adopte un acto delegado lo notificará simultáneamente al Parlamento Europeo y al Consejo.
3. Los poderes para adoptar actos delegados otorgados a la Comisión estarán sujetos a las condiciones establecidas en los artículos 121 ter y 121 quater.
Artículo 121 ter
1. La delegación de poderes a que se ►M11 refieren los artículos 22 ter, 47, 52 ter y 54 bis ◄ podrá ser revocada en cualquier momento por el Parlamento Europeo o por el Consejo.
2. La institución que haya iniciado el procedimiento interno para decidir si va a revocar la delegación de poderes procurará informar a la otra institución y a la Comisión dentro de un plazo razonable antes de adoptar la decisión definitiva, indicando los poderes delegados que sean susceptibles de revocación y los posibles motivos de la misma.
3. La decisión de revocación pondrá término a la delegación de los poderes que en ella se especifiquen. Surtirá efecto inmediatamente o en una fecha posterior que se precisará en dicha decisión. No afectará a la validez de los actos delegados que ya estén en vigor. Se publicará en el Diario Oficial de la Unión Europea.
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Artículo 121 quater
1. El Parlamento Europeo o el Consejo podrán formular objeciones a un acto delegado en un plazo de dos meses a partir de la fecha de la notificación.
Por iniciativa del Parlamento Europeo o del Consejo, dicho plazo se prorrogará dos meses.
2. Si, una vez expirado el plazo a que se hace referencia en el apartado 1, ni el Parlamento Europeo ni el Consejo han formulado objeciones al acto delegado, este se publicará en el Diario Oficial de la Unión Europea y entrará en vigor en la fecha prevista en él.
El acto delegado podrá publicarse en el Diario Oficial de la Unión Europea y entrar en vigor antes de que expire dicho plazo si tanto el Parlamento Europeo como el Consejo han informado a la Comisión de que no tienen la intención de formular objeciones al acto delegado.
3. Si el Parlamento Europeo o el Consejo formulan objeciones a un acto delegado en el plazo al que se hace referencia en el apartado 1, este no entrará en vigor. La institución que haya formulado objeciones de berá exponer sus motivos.
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TÍTULO XIII
DISPOSICIONES GENERALES
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Artículo 122
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecua das para que las autoridades competentes interesadas se comuniquen mutuamente la información que proceda para garantizar la observancia de las exigencias requeridas para las autorizaciones contempladas en los artículos 40 y 77, los certificados a que se refiere el apartado 5 del artículo 111 o para la autorización de comercialización.
▼M10 2. Previa solicitud motivada, los Estados miembros enviarán por me dios electrónicos los informes contemplados en el artículo 111, apartado 3, a las autoridades competentes de otro Estado miembro o a la Agen cia.
▼M4 3. Las conclusiones alcanzadas de conformidad con el apartado 1 del artículo 111 serán válidas para toda la Comunidad.
No obstante, en circunstancias excepcionales, si un Estado miembro, por motivos relacionados con la salud pública, no puede aceptar las con clusiones de la inspección a que se refiere el apartado 1 del artículo 111, informará de ello inmediatamente a la Comisión y a la Agencia. La Agencia informará a los Estados miembros afectados.
Cuando se informe a la Comisión de estas discrepancias, ésta podrá, previa consulta a los Estados miembros afectados, solicitar al inspector que ha procedido a la primera inspección que efectúe otra nueva; este inspector podrá ir acompañado de dos inspectores de Estados miembros que no sean parte discrepante.
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Artículo 123
1. Cada Estado miembro adoptará todas las disposiciones adecuadas para que sean inmediatamente puestas en conocimiento de la Agencia las decisiones de autorización, de comercialización, de denegación o retirada de autorización de comercialización, de anulación de la decisión de denegación o retirada de autorización de comercialización, de prohi bición de venta, de retirada del mercado, así como los motivos que las justifiquen.
▼M12 2. El titular de la autorización de comercialización deberá notificar inmediatamente a los Estados miembros de que se trate cualquier acción que emprenda para suspender la comercialización, retirar el medica mento del mercado, pedir la retirada de una autorización de comercia lización o no solicitar la renovación de una autorización de comercia lización, indicando los motivos de esta acción. El titular de la autoriza ción de comercialización declarará, en particular, si tal acción se basa en cualquiera de los motivos expuestos en el artículo 116 o en el artí culo 117, apartado 1.
2 bis. El titular de la autorización de comercialización también re alizará la notificación con arreglo al apartado 2 del presente artículo en los casos en que la acción se emprenda en un tercer país y dicha acción se base en cualquiera de los motivos expuestos en el artículo 116 o en el artículo 117, apartado 1.
2 ter. Asimismo, el titular de la autorización de comercialización notificará a la Agencia cuando la acción a que se refieren los apartados 2 o 2 bis del presente artículo se base en cualquiera de los motivos expuestos en el artículo 116 o en el artículo 117, apartado 1.
2 quater. La Agencia remitirá las notificaciones recibidas de confor midad con el apartado 2 ter a todos los Estados miembros sin dilación alguna.
▼B 3. Los Estados miembros tomarán las medidas necesarias para que se comunique sin demora a la Organización Mundial de la Salud una adecuada información relativa a las acciones emprendidas de conformi dad con los apartados 1 y 2 que pudieren afectar a la protección de la salud pública en países terceros, remitiendo una copia de ello a la Agencia.
▼M12 4. La Agencia publicará cada año una lista de los medicamentos a los que se les haya denegado, revocado o suspendido la autorización de comercialización en la Unión, cuyo suministro se haya prohibido o que se hayan retirado del mercado, incluidos los motivos de tal medida.
▼B
Artículo 124
Los Estados miembros se comunicarán mutuamente toda la información necesaria para garantizar la calidad e inocuidad de los medicamentos homeopáticos fabricados y comercializados en la Comunidad y, en es pecial, la información mencionada en los artículos 122 y 123.
Artículo 125
Toda decisión de las autoridades competentes de los Estados miembros contemplada en la presente Directiva deberá justificarse de forma pre cisa.
▼B
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Se notificará al interesado indicándole los recursos establecidos por la legislación vigente, así como el plazo en el que el recurso pueda pre sentarse.
▼M4 Las decisiones de conceder o revocar una autorización de comercializa ción se pondrán a disposición del público.
▼B
Artículo 126
La autorización de comercialización sólo podrá denegarse, suspenderse o retirarse por alguna de las causas que se enumeran en la presente Directiva.
Toda decisión de suspensión de fabricación o de importación de medi camentos procedentes de terceros países, así como de prohibición de venta y de retirada de un medicamento del mercado, sólo podrá tomarse por las razones enumeradas en los artículos 117 y 118.
▼M4
Artículo 126 bis
1. A falta de una autorización de comercialización o de una solicitud pendiente correspondiente a un medicamento autorizado en otro Estado miembro en virtud de la presente Directiva, un Estado miembro podrá, por razones justificadas de salud pública, autorizar la comercialización de dicho medicamento.
▼M10 2. Cuando un Estado miembro haga uso de esta posibilidad, adoptará las medidas necesarias para garantizar el cumplimiento de los requisitos de la presente Directiva, en particular los que se establecen en los títulos V, VI, VIII, IX y XI. Los Estados miembros podrán decidir que el artículo 63, apartados 1 y 2, no se apliquen a los medicamentos auto rizados con arreglo al apartado 1.
3. Antes de conceder una autorización de comercialización, el Estado miembro:
a) notificará al titular de la autorización de comercialización en el Estado miembro en que el medicamento esté autorizado la propuesta de concesión de una autorización de comercialización con arreglo al presente artículo para el medicamento de que se trate;
b) podrá solicitar a la autoridad competente de dicho Estado una copia del informe de evaluación a que se refiere el artículo 21, apartado 4, y de la autorización de comercialización vigente para el medicamen to. En respuesta a esta solicitud, la autoridad competente de dicho Estado facilitará en el plazo de 30 días a partir de la recepción de la solicitud una copia del informe de evaluación y de la autorización de comercialización para dicho medicamento.
▼M4 4. La Comisión establecerá un registro de medicamentos autorizados con arreglo al apartado 1 al que tendrá acceso el público. Los Estados miembros notificarán a la Comisión la autorización o el fin de la auto rización de un medicamento con arreglo al apartado 1, indicando el nombre o razón comercial y el domicilio del titular de la autorización. La Comisión modificará el registro de medicamentos conforme a ello y pondrá el registro a disposición del público en su sitio web.
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5. A más tardar 30 de abril de 2008, la Comisión presentará un informe al Parlamento Europeo y al Consejo sobre la aplicación de la presente disposición a fin de proponer las modificaciones que sean necesarias.
Artículo 126 ter
En aras de la independencia y la transparencia, los Estados miembros garantizarán que los agentes de la autoridad competente que estén en cargados de conceder las autorizaciones, los autores de los informes y los expertos encargados de la autorización y el control de los medica mentos no tengan intereses financieros ni de otro tipo en la industria farmacéutica que puedan afectar a su imparcialidad. Estas personas presentarán anualmente una declaración de intereses económicos.
Además, los Estados miembros velarán por que la autoridad competente dé acceso público a su reglamento interno y al de sus comités, al orden del día y a las actas de sus reuniones, acompañadas estas últimas de las decisiones adoptadas, de los resultados detallados de las votaciones y de los motivos invocados, incluidas las opiniones minoritarias.
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Artículo 127
1. A solicitud de un fabricante, de un exportador o de las autoridades de un país tercero importador, los Estados miembros certificarán que un fabricante de medicamentos está en posesión de la autorización de fabricación. Al expedir estos certificados los Estados miembros respe tarán las condiciones siguientes:
a) Tendrán en cuenta las disposiciones administrativas vigentes de la Organización Mundial de la Salud.
b) Adjuntarán a los medicamentos destinados a la exportación, ya au torizados en su territorio, el resumen de las características del pro ducto, en la forma aprobada de conformidad con el artículo 21.
2. Cuando el fabricante no esté en posesión de una autorización de comercialización en el país de origen, presentará a las autoridades com petentes para establecer el certificado contemplado en el apartado 1 una declaración en la que se expliquen las razones por las que no dispone de dicha autorización.
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Artículo 127 bis
Cuando vaya a autorizarse un medicamento de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 y el Comité de medicamentos de uso humano se refiera en su dictamen a las condiciones o restricciones recomendadas contempladas en su artículo 9, apartado 4, letras c), c bis), c ter) o c quater), la Comisión podrá adoptar una decisión dirigida a los Estados miembros, con arreglo a los artículos 33 y 34 de la presente Directiva, para aplicar tales condiciones o restricciones.
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Artículo 127 ter
Los Estados miembros garantizarán la existencia de sistemas adecuados de recogida de los medicamentos no utilizados o caducados.
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TÍTULO XIV
DISPOSICIONES FINALES
Artículo 128
Quedan derogadas las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE y 92/73/CEE, tal y como han sido modificadas por las Directivas que figuran en la parte A del Anexo II, sin perjuicio de las obligaciones de los Estados miembros en cuanto a los plazos de transposición que figuran en la parte B del Anexo II.
Las referencias hechas a las directivas derogadas se entenderán hechas a la presente Directiva, con arreglo al cuadro de correspondencias que figura en el Anexo III.
Artículo 129
La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas.
Artículo 130
Los destinatarios de la presente Directiva son los Estados miembros.
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ANEXO I
NORMAS Y PROTOCOLOS ANALÍTICOS, FARMACOTOXICOLÓGICOS Y CLÍNICOS RELATIVOS A LA REALIZACIÓN DE PRUEBAS DE MEDICAMENTOS
ÍNDICE
Introducción y principios generales Parte I: Requisitos de los expedientes normalizados de autorización de comercialización 1. Módulo 1: Información administrativa 1.1. Índice 1.2. Formulario de solicitud 1.3. Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto 1.3.1. Resumen de las características del producto 1.3.2. Etiquetado y prospecto 1.3.3. Bocetos y muestras 1.3.4. Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el Estado miembro 1.4. Información acerca de los expertos 1.5. Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes 1.6. Evaluación del riesgo para el medio ambiente 2. Módulo 2: Resúmenes 2.1. Índice general 2.2. Introducción 2.3. Resumen global de la calidad 2.4. Visión general de la parte no clínica 2.5. Visión general de la parte clínica 2.6. Resumen no clínico 2.7. Resumen clínico 3. Módulo 3: Información química, farmacéutica y biológica para medicamentos que contengan sustancias activas
químicas y/o biológicas 3.1. Formato y presentación 3.2. Contenido: principios y requisitos básicos 3.2.1. Principio(s) activo(s) 3.2.1.1. Información general e información sobre los materiales de partida y materias primas 3.2.1.2. Proceso de fabricación del principio o principios 3.2.1.3. Caracterización del principio o principios activos 3.2.1.4. Control de la sustancia o sustancias activas 3.2.1.5. Estándares o materiales de referencia 3.2.1.6. Envase y sistema de cierre del principio activo 3.2.1.7. Estabilidad de la sustancia o sustancias activas 3.2.2. Producto terminado 3.2.2.1. Descripción y composición del producto terminado 3.2.2.2. Desarrollo farmacéutico 3.2.2.3. Proceso de fabricación del producto terminado 3.2.2.4. Control de los excipientes 3.2.2.5. Control del producto terminado 3.2.2.6. Estándares o materiales de referencia 3.2.2.7. Envase y cierre del producto terminado 3.2.2.8. Estabilidad del producto terminado 4. Módulo 4: Informes no clínicos 4.1. Formato y presentación 4.2. Contenido: principios y requisitos básicos 4.2.1. Farmacología
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4.2.2. Farmacocinética
4.2.3. Toxicología
5. Módulo 5: Informes de estudios clínicos
5.1. Formato y presentación
5.2. Contenido: principios y requisitos básicos
5.2.1. Informes de estudios biofarmacéuticos
5.2.2. Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos
5.2.3. Informes de estudios de farmacocinética humana
5.2.4. Informes de estudios de farmacodinámica humana
5.2.5. Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
5.2.5.1. Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada
5.2.5.2. Informes de estudios clínicos no controlados, informes de análisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios clínicos
5.2.6. Informes de experiencia posterior a la comercialización
5.2.7. Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes
Parte II: Expedientes de autorización de comercialización y requisitos específicos
1. Uso médico suficientemente comprobado
2. Medicamentos esencialmente similares
3. Informaciónadicional adicionales exigidos en situaciones específicas
4. Medicamentos biológicos similares
5. Medicamentos de combinación fija
6. Documentación para las solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales
7. Solicitudes mixtas de autorización de comercialización
Parte III: Medicamentos particulares
1. Medicamentos biológicos
1.1. Medicamentos derivados del plasma
1.2. Vacunas
2. Radiofármacos y precursores
2.1. Radiofármacos
2.2. Precursores radiofarmacéuticos con fines de marcado radiactivo
3. Medicamentos homeopáticos
4. Medicamentos a base de plantas
5. Medicamentos huérfanos
Parte IV: Medicamentos de terapia avanzada
1. Introducción
2. Definiciones
2.1. Medicamento de terapia génica
2.2. Medicamento de terapia celular somática
3. Requisitos específicos relativos al módulo 3
3.1. Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada
3.2. Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica
3.2.1. Introducción: producto terminado, principio activo y materiales de partida
3.2.1.1. Medicamento de terapia génica que contenga una secuencia de ácido nucleico recombinante o un microor ganismo o virus modificado genéticamente
3.2.1.2. Medicamento de terapia génica que contenga células modificadas genéticamente
3.2.1.3.
3.2.1.4.
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3.2.1.5. 3.2.2. Requisitos específicos 3.3. Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somática y productos de ingeniería tisular 3.3.1. Introducción: producto terminado, principio activo y materiales de partida 3.3.2. Requisitos específicos 3.3.2.1. Materiales de partida 3.3.2.2. Proceso de fabricación 3.3.2.3. Estrategia de caracterización y control 3.3.2.4. Excipientes 3.3.2.5. Estudios de desarrollo farmacológico 3.3.2.6. Materiales de referencia 3.4. Requisitos específicos para los medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios 3.4.1. Medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios contemplados en el artículo 7 del
Reglamento (CE) no 1394/2007 3.4.2. Medicamentos combinados de terapia avanzada, tal como se definen en el artículo 2, apartado 1, letra d),
del Reglamento (CE) no 1394/2007 4. Requisitos específicos relativos al módulo 4 4.1. Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada 4.2. Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica 4.2.1. Farmacología 4.2.2. Farmacocinética 4.2.3. Toxicología 4.3. Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somática y productos de ingeniería tisular 4.3.1. Farmacología 4.3.2. Farmacocinética 4.3.3. Toxicología 5. Requisitos específicos relativos al módulo 5 5.1. Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada 5.2. Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica 5.2.1. Estudios de farmacocinética humana 5.2.2. Estudios de farmacodinámica humana 5.2.3. Estudios de seguridad 5.3. Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somática 5.3.1. Medicamentos de terapia celular somática cuyo modo de acción se basa en la producción de biomoléculas
activas definidas 5.3.2. Biodistribución, persistencia e injerto a largo plazo de los componentes de medicamento de terapia celular
somática 5.3.3. Estudios de seguridad 5.4. Requisitos específicos para los productos de ingeniería tisular 5.4.1. Estudios farmacocinéticos 5.4.2. Estudios farmacodinámicos 5.4.3. Estudios de seguridad
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Introducción y principios generales
(1) Los datos y la documentación que han de acompañar a toda solicitud de autorización de comercialización con arreglo al artículo 8 y al apartado 1 del artículo 10 deberán presentarse según los requisitos que se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientaciones pu blicadas por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitan tes, Medicamentos de uso humano, Presentación y contenido del expe diente, Documento técnico común (DTC).
(2) Los datos y documentos deben presentarse en cinco módulos: el mó dulo 1 recoge los datos administrativos específicos para la Comunidad Europea; en el módulo 2 se incluyen los resúmenes de la calidad, clínicos y no clínicos; el módulo 3 ofrece información química, farma céutica y biológica; el módulo 4 recoge los informes no clínicos; y el módulo 5 contiene los informes de estudio clínico. En dicha presenta ción se aplica un formato común para todas las regiones de la Confe rencia internacional sobre armonización (International Conference on Harmonisation, ICH) (1): la Comunidad Europea, Estados Unidos y Japón. Los cinco módulos mencionados han de presentarse estricta mente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencio nada Nota explicativa para los solicitantes.
(3) La presentación del DTC de la Comunidad Europea es aplicable a todos los tipos de solicitud de autorización de comercialización para cualquier procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o simplificada. También es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las Nuevas Entidades Químicas (NEQ), radiofármacos, deri vados del plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etc.
(4) Al constituir el expediente de solicitud de autorización de comerciali zación, los solicitantes deberán tener asimismo en cuenta las directrices científicas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el Comité de especialidades farmacéuticas y publicadas por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA), así como las demás directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
(5) Por lo que respecta a la parte cualitativa (química, farmacéutica y biológica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monogra fías, incluidos los capítulos y monografías generales de la Farmacopea europea.
(6) El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos de la Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano (2) y con los princi pios y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación, publicados por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 4.
(7) Deberá incluirse en la solicitud toda la información pertinente para la evaluación del medicamento correspondiente, tanto si resulta favorable como desfavorable al producto. En concreto, deberán ofrecerse todos los datos pertinentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmacoto xicológicos o clínicos incompletos o abandonados relativos al medica mento y/o ensayos completos relacionados con indicaciones terapéuti cas no cubiertas por la solicitud.
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(1) Conferencia internacional sobre armonización de los requisitos técnicos para el registro de medicamentos de uso humano.
(2) DO L 193 de 17.7.1991, p. 30.
(8) Todos los ensayos clínicos que se realicen en la Comunidad Europea deberán ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la apro ximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clíni cas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano (1). Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluación de una solicitud, los ensayos clínicos realizados fuera de la Comunidad Europea relacionados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma deberán concebirse, realizarse y notificarse, por lo que res pecta a las prácticas clínicas y principios éticos, con arreglo a princi pios equivalentes a los expuestos en la Directiva 2001/20/CE. Deberán llevarse a cabo con arreglo a los principios éticos que se recogen, por ejemplo, en la Declaración de Helsinki.
(9) Los estudios no clínicos (farmacotoxicológicos) deberán realizarse de acuerdo con las disposiciones sobre prácticas correctas de laboratorio expuestas en las Directivas 87/18/CEE del Consejo, sobre la aproxima ción de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas re lativas a la aplicación de los principios de prácticas correctas de labo ratorio y al control de su aplicación para las pruebas sobre las sustan cias químicas (2) y 88/320/CEE del Consejo, relativa a la inspección y verificación de las buenas prácticas de laboratorio (BPL) (3).
(10) Los Estados miembros deberán garantizar también que todas las prue bas realizadas con animales se llevan a cabo con arreglo a la Directiva 86/609/CEE del Consejo, de 24 de noviembre de 1986, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y adminis trativas de los Estados Miembros respecto a la protección de los ani males utilizados para experimentación y otros fines científicos.
(11) Con el fin de hacer un seguimiento de la evaluación de beneficios/ riesgos, deberá presentarse a la autoridad competente toda nueva infor mación que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Una vez concedida la autorización de comercializa ción, todas las modificaciones de los datos del expediente deberán someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos que figuran en los Reglamentos (CE) no 1084/2003 (4) y (CE) no 1085/2003 (5) de la Comisión o, si es pertinente, conforme a las disposiciones nacionales, así como los requisitos expuestos en el volu men 9 de la publicación de la Comisión Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
El presente anexo se divide en cuatro partes:
— En la parte I se expone el formato de la solicitud, el resumen de características del producto, el etiquetado, el prospecto y los requi sitos de presentación de las solicitudes normalizadas (módulos 1 a 5).
— En la parte II se exponen las excepciones que se aplicarán a las «solicitudes específicas», a saber: uso médico suficientemente com probado, medicamentos esencialmente similares, medicamentos de combinación fija, medicamentos biológicos similares, circunstancias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliográfica y parte de estudios propios).
— En la parte III se abordan los «Requisitos particulares de las soli citudes de autorización de comercialización» de medicamentos bio lógicos (archivo principal sobre plasma; archivo principal sobre antígenos de vacuna), radiofármacos, medicamentos homeopáticos, medicamentos a base de plantas y medicamentos huérfanos.
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(1) DO L 121 de 1.5.2001, p. 34. (2) DO L 15 de 17.1.1987, p. 29. (3) DO L 145 de 11.6.1988, p. 35. (4) Véase la página 1 del presente Diario Oficial. (5) Véase la página 24 del presente Diario Oficial.
— La parte IV, que trata de los «medicamentos de terapia avanzada», aborda los requisitos específicos de los medicamentos de terapia génica (mediante un sistema autólogo o alogénico humano, o me diante sistema xenogénico) y medicamentos de terapia celular, tanto de origen humano como animal, y medicamentos para trasplantes xenogénicos.
PARTE I
REQUISITOS DE LOS EXPEDIENTES NORMALIZADOS DE AUTORI ZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
1. MÓDULO 1: INFORMACIÓN ADMINISTRATIVA
1.1. Índice
Deberá presentarse un índice exhaustivo de los módulos 1 a 5 del expediente presentado para solicitar la autorización de comercializa ción.
1.2. Formulario de solicitud
El medicamento para el que se presenta la solicitud deberá identificarse mediante su nombre y el nombre de la(s) sustancia(s) activa(s), junto con su forma farmacéutica, vía de administración, dosificación y pre sentación final, incluido el envase.
Deberá hacerse constar el nombre y dirección del solicitante, así como el nombre y la dirección de los fabricantes y los lugares donde se realizan las distintas fases de fabricación (incluido el fabricante del producto acabado y el fabricante o fabricantes de las sustancias activas) y, cuando proceda, el nombre y dirección del importador.
El solicitante deberá identificar el tipo de solicitud e indicar, en su caso, las muestras que facilita.
Deberán adjuntarse con los datos administrativos copias de la autori zación de fabricación que se define en el artículo 40, junto con una lista de países en los que se ha concedido la autorización, copias de los resúmenes de características del producto aprobadas por los Estados miembros y la lista de países en los que se ha presentado la solicitud.
Tal como se señala en el formulario de solicitud, los solicitantes de berán facilitar, entre otros elementos, datos detallados sobre el medica mento objeto de la misma, el fundamento jurídico de la solicitud, el titular propuesto de la autorización de comercialización y el fabricante o fabricantes, información sobre la situación jurídica de los medica mentos huérfanos, dictámenes científicos y un programa de desarrollo pediátrico.
1.3. Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto
1.3.1. Resumen de las características del producto
El solicitante deberá proponer un resumen de las características del producto, con arreglo al artículo 11.
1.3.2. Etiquetado y prospecto
Deberá facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondicio namiento primario y el embalaje exterior, así como para el prospecto. Todos ellos deberán ajustarse a los elementos obligatorios que se rela cionan en el título V sobre el etiquetado de los medicamentos de uso humano (artículo 63) y sobre el prospecto (artículo 59).
1.3.3. Maquetas y muestras
El solicitante deberá facilitar muestras y/o maquetas del acondiciona miento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos del medicamento correspondiente.
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1.3.4. Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el Estado miembro
Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntarán copias de todos los resúmenes de características del producto con arre glo a los artículos 11 y 21 tal como los hayan aprobado los Estados miembros, en su caso, y una lista de países en los que se ha presentado solicitud.
1.4. Información acerca de los expertos
Con arreglo al apartado 2 del artículo 12, los expertos deberán facilitar informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los datos que constituyen el expediente de autorización de comercializa ción, en concreto los módulos 3, 4 y 5 (documentación química, far macéutica y biológica, documentación no clínica y documentación clí nica, respectivamente). Los expertos deberán abordar los puntos deci sivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos pertinentes para la evaluación.
Estos requisitos deberán cumplirse facilitando un resumen global de la calidad, una visión general de la parte no clínica (datos extraídos de estudios realizados en animales) y una visión general de la parte clínica que se incluirá en el módulo 2 del expediente de solicitud de autori zación de comercialización. En el módulo 1 se presentará una declara ción firmada por los expertos, junto con una síntesis de sus datos académicos, su formación y su experiencia laboral. Los expertos debe rán poseer la adecuada cualificación técnica o profesional. Deberá de clararse la relación profesional entre el experto y el solicitante.
1.5. Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes
En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos específicos para los distintos tipos de solicitudes.
1.6. Evaluación del riesgo para el medio ambiente
Si procede, en las solicitudes de autorización de comercialización se incluirá una evaluación general de los posibles riesgos para el medio ambiente debido a la utilización y/o eliminación del medicamento y se formularán las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que procedan. Deberán abordarse los riesgos para el medio ambiente rela cionados con la liberación de medicamentos que contengan o consistan en organismos modificados genéticamente (OMG) con arreglo al artí culo 2 de la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 12 de marzo de 2001 sobre la liberación intencional en el medio ambiente de organismos modificados genéticamente y por la que se deroga la Directiva 90/220/CEE del Consejo (1).
La información relacionada con el riesgo para el medio ambiente de berá figurar como anexo del módulo 1.
La información se presentará con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/18/CE, teniendo en cuenta todos los documentos de orientación publicados por la Comisión acerca de la aplicación de la mencionada Directiva.
La información constará de los elementos siguientes:
— una introducción;
— una copia de todos los posibles consentimientos por escrito a la liberación intencional en el medio ambiente de OMG con fines de investigación y desarrollo con arreglo a la parte B de la Directiva 2001/18/CE;
— la información que se exige en los anexos II a IV de la Directiva 2001/18/CE, incluidos los métodos de detección e identificación y el identificador único de los OMG, más toda información suple mentaria sobre los OMG o el producto que resulte pertinente para la evaluación del riesgo para el medio ambiente;
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(1) DO L 106 de 17.4.2001, p. 1.
— un informe de evaluación del riesgo para el medio ambiente elabo rado a partir de la información que se especifica en los anexos III y IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la Directiva 2001/18/CE;
— una conclusión en la que se tenga en cuenta la información anterior y la evaluación del riesgo para el medio ambiente y se proponga una estrategia adecuada de gestión de riesgos que incluya, en lo que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan de seguimiento de la fase de poscomercialización y la determinación de toda indicación especial que deba figurar en el resumen de características del producto, el etiquetado o el prospecto;
— medidas adecuadas para informar a los ciudadanos.
Deberá incluirse la firma con fecha del autor, los datos académicos, de formación y experiencia laboral del autor y una declaración de la relación entre el autor y el solicitante.
2. MÓDULO 2: RESÚMENES
El objeto del presente módulo es resumir los datos químicos, farma céuticos y biológicos y los datos no clínicos y clínicos presentados en los módulos 3, 4 y 5 del expediente de autorización de comercializa ción, y proporcionar los informes y síntesis descritos en el artículo 12 de la presente Directiva.
Deberán tratarse y analizarse los puntos decisivos. Se ofrecerán resú menes objetivos en los que se incluirán tablas. En los informes se remitirá a las tablas o a la información que contenga la documentación principal presentada en el módulo 3 (documentación química, farma céutica y biológica), el módulo 4 (documentación no clínica) y el módulo 5 (documentación clínica).
La información que contenga el módulo 2 deberá presentarse con arre glo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen en el volumen 2 de la Nota explicativa para los solicitantes. Las síntesis y resúmenes deberán ajustarse a los principios y requisitos básicos que se establecen a continuación:
2.1. Índice general
En el módulo 2 deberá figurar un índice de la documentación científica presentada en los módulos 2 a 5.
2.2. Introducción
Deberá indicarse la clase farmacológica, el modo de acción y la utili zación clínica propuesta del medicamento para el que se solicita la autorización de comercialización.
2.3. Resumen global de la calidad
Se presentará un resumen global de la calidad, en el que se examinará la información relacionada con los datos químicos, farmacéuticos y biológicos.
Deberá hacerse hincapié en los parámetros críticos y cuestiones funda mentales en relación con aspectos de calidad, así como en la justifica ción de los casos en los no que se sigan las directrices pertinentes. En este documento se expondrán las líneas generales de los datos detalla dos correspondientes que se presentan en el módulo 3.
2.4. Visión general de la parte no clínica
Deberá presentarse una valoración integrada y crítica de la evaluación no clínica del medicamento en animales/in vitro. Deberá incluirse la discusión y justificación de la estrategia de ensayo y de la desviación respecto a las directrices pertinentes.
Excepto para los medicamentos biológicos, deberá incluirse una eva luación de las impurezas y productos de degradación, así como de sus potenciales efectos farmacológicos y toxicológicos. Deberán discutirse las repercusiones de cualquier posible diferencia en la quiralidad, la forma química y el perfil de impurezas entre el compuesto utilizado en los estudios no clínicos y el producto que se desea comercializar.
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Para los medicamentos biológicos, se evaluará la comparabilidad del material utilizado en los estudios no clínicos, los estudios clínicos y el medicamento que se desea comercializar.
Deberá realizarse una evaluación específica de la seguridad de todo nuevo excipiente.
Se definirán las características del medicamento demostradas en los estudios no clínicos y se discutir las repercusiones de las conclusiones en relación con la seguridad del medicamento para la utilización clínica prevista en el ser humano.
2.5. Visión general de la parte clínica
La visión general de la parte clínica tiene por objeto ofrecer un análisis crítico de los datos clínicos incluidos en el resumen clínico y el módulo 5. Se expondrán el enfoque del desarrollo clínico del medicamento, incluyendo el diseño del estudio crítico, las decisiones relacionadas con los estudios y la realización de los mismos.
Se ofrecerá una breve visión general de las conclusiones clínicas, en la que se tratarán las limitaciones importantes y se evaluarán los riesgos y beneficios a partir de las conclusiones de los estudios clínicos. Deberá interpretarse de qué modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evalua ción de cómo el resumen de características del producto y otros opti mizarán los beneficios y afrontarán los riesgos.
Se expondrán las cuestiones relativas a la eficacia o la seguridad que se planteen en el desarrollo, así como los problemas pendientes de reso lución.
2.6. Resumen no clínico
Los resultados de los estudios de farmacología, farmacocinética y to xicología realizados en animales/in vitro se presentarán como resúme nes objetivos escritos y tabulados, que se presentarán en el orden siguiente:
— Introducción
— Resumen escrito de farmacología
— Resumen tabulado de farmacología
— Resumen escrito de farmacocinética
— Resumen tabulado de farmacocinética
— Resumen escrito de toxicología
— Resumen tabulado de toxicología.
2.7. Resumen clínico
Se ofrecerá un resumen objetivo detallado de la información clínica relativa al medicamento que se incluye en el módulo 5. Comprenderá los resultados de todos los estudios biofarmacéuticos, de los estudios clínicos de farmacología y de los estudios clínicos sobre eficacia y seguridad. Deberá presentarse una sinopsis de cada estudio.
La información clínica resumida se presentará en el orden siguiente:
— Resumen de los estudios biofarmacéuticos y los métodos analíticos relacionados
— Resumen de los estudios clínicos de farmacología
— Resumen sobre eficacia clínica
— Resumen sobre seguridad clínica
— Sinopsis de cada estudio.
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3. MÓDULO 3: INFORMACIÓN QUÍMICA, FARMACÉUTICA Y BIOLÓGICA PARA MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN SUS TANCIAS ACTIVAS QUÍMICAS Y/O BIOLÓGICAS
3.1. Formato y presentación
El esquema general del módulo 3 es el siguiente:
— Índice
— Conjunto de datos
— Prtincipio activo
I n f o r m a c i ó n g e n e r a l
— Nomenclatura
— Estructura
— Propiedades generales
F a b r i c a c i ó n
— Fabricante(s)
— Descripción del proceso de fabricación y de los controles en proceso
— Control de materiales
— Control de las etapas críticas y los productos intermedios
— Validación y/o evaluación del proceso
— Desarrollo del proceso de fabricación
C a r a c t e r i z a c i ó n
— Elucidación de la estructura y otras características
— Impurezas
C o n t r o l d e l p r i n c i p i o a c t i v o
— Especificaciones
— Procedimientos analíticos
— Validación de los procedimientos analíticos
— Análisis de lotes
— Justificación de las especificaciones
E s t á n d a r e s o m a t e r i a l e s d e r e f e r e n c i a
S i s t e m a d e c i e r r e d e l e n v a s e
E s t a b i l i d a d
— Resumen y conclusiones sobre estabilidad
— Protocolo de estabilidad después de la autorización y com promiso de estabilidad
— Datos de estabilidad
— Producto terminado
D e s c r i p c i ó n y c o m p o s i c i ó n d e l m e d i c a m e n t o
D e s a r r o l l o f a r m a c é u t i c o
— Componentes del medicamento
— Principio activo
— Excipientes
— Medicamento
— Desarrollo de la formulación
— Sobredosificación
— Propiedades físico-químicas y biológicas
— Desarrollo del proceso de fabricación
— Sistema de cierre del envase
— Atributos microbiológicos
— Compatibilidad
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F a b r i c a c i ó n
— Fabricante(s)
— Fórmula del lote
— Descripción del proceso de fabricación y de los sistemas de control del proceso
— Control de etápas críticas y de los productos intermedios
— Validación y/o evaluación del proceso
C o n t r o l d e l o s e x c i p i e n t e s
— Especificaciones
— Procedimientos analíticos
— Validación de los procedimientos analíticos
— Justificación de las especificaciones
— Excipientes de origen humano o animal
— Nuevos excipientes
C o n t r o l d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o
— Especificación(-ones)
— Procedimientos analíticos
— Validación de los procedimientos analíticos
— Análisis de lotes
— Caracterización de las impurezas
— Justificación de la especificación(-ones)
E s t á n d a r e s o m a t e r i a l e s d e r e f e r e n c i a
S i s t e m a d e c i e r r e d e l e n v a s e
E s t a b i l i d a d
— Resumen y conclusiones sobre estabilidad
— Protocolo de estabilidad después de la autorización y com promiso de estabilidad
— Datos de estabilidad
— Anexos
— Instalaciones y equipo (únicamente medicamentos biológi cos)
— Evaluación de la seguridad respecto a los agentes extraños/ externos
— Excipientes
— Información suplementaria para la Comunidad Europea
— Esquema de la validación del proceso para el producto ter minado
— Producto sanitario
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— Certificado(s) de idoneidad
— Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso de fabricación materiales de origen animal y/o humano (proce dimiento relativo a las encefalopatías espongiformes trans misibles, EET)
— Referencias bibliográficas.
3.2. Contenido: principios básicos y requerimientos
(1) En los datos químicos, farmacéuticos y biológicos que se faciliten deberán incluir, en relación con el (los) pricipio(s) activo(s) y el producto terminado, toda la información pertinente acerca del desarrollo, el proceso de fabricación, la caracterización y propie dades, operaciones y requisitos de control de calidad estabilidad, así como una descripción de la composición y presentación del producto terminado.
(2) Se presentarán dos conjuntos principales de datos, respectiva mente relacionados con, el (los) principio(s) activo(s) y con el producto terminado.
(3) Este módulo deberá, además proporcionar información detallada sobre los materiales de partida y materias primas utilizados du rante las operaciones de fabricación del principio(s) activo(s), y los excipientes incorporados en la formulación del producto ter minado.
(4) Todos los procedimientos y métodos utilizados para la fabricación y control del principio activo y el producto terminado deberán describirse de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse en los ensayos realizados a petición de la autoridad competente. Todos los ensayos estarán en consonancia con el estado actual del progreso científico y deberán estar vali dados. Se proporcionarán los resultados de los estudios de vali dación. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos en la Farmacopea Europea, esta descripción deberá sustituirse por la referencia correspondiente a la(s) monografía(s) y capítulo(s) ge neral(es).
(5) Las monografías de la Farmacopea Europea deberán ser aplicables a todas las sustancias, preparados y formas farmacéuticas que figuren en ella Con respecto a otras substancias, cada Estado Miembro podría solicitar el cumplimiento con su farmacopea na cional.
No obstante, cuando un material de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de un Estado Miembro haya sido preparado me diante un método susceptible de dejar impurezas no controladas en la monografía de la farmacopea, se deberán declarar dichas impurezas y sus límites máximos de tolerancia y deberá descri birse un procedimiento de ensayo adecuado. En aquellos casos en que una especificación que figure en una monografía de la Far macopea Europea o en la farmacopea de un Estado Miembro pueda resultar insuficiente para garantizar la calidad de la sustan cia, las autoridades competentes podrán solicitar al titular de la autorización de comercialización especificaciones más adecuadas. Las autoridades competentes deberán informar a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización de comercialización proporcionará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los detalles de la presunta in suficiencia y las especificaciones adicionales aplicadas.
En el caso de los procedimientos analíticos incluidos en la Far macopea europea, podrá sustituirse tal descripción en cada apar tado pertinente por la referencia pormenorizada que proceda a la(s) monografía(s) y capítulo(s) general(es).
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(6) En caso de que los materiales de partida, materias primas, prin cipi(s) activo(s) o excipiente(s) no estén descritos en la Farmaco pea Europea ni en la farmacopea de un Estado Miembro, podrá aceptarse el cumplimiento con la monografía de la farmacopea de un tercer país. En estos casos, el solicitante presentará una copia de la monografía, acompañada por la validación de los procedi mientos analíticos contenidos en la monografía y, por una traduc ción, cuando proceda.
(7) En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia prima o los excipientes sean objeto de una monografía de la Farmacopea Europea, el solicitante podrá hacer referencia a un certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se presentará en el apartado que corresponda del presente Módulo. Se considerará que dichos certificados de idoneidad de la mono grafía de la Farmacopea europea sustituyen los datos pertinentes de los apartados correspondientes descritos en este módulo. El fabricante garantizará por escrito al solicitante que el proceso de fabricación no se ha modificado desde la concesión del certificado de idoneidad por parte de la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento.
(8) Para un principio activo bien definido, su fabricante o el solici tante podrán disponer que:
(i) la descripción del proceso de fabricación,
(ii) el control de calidad durante la fabricación, y
(iii) la validación del proceso
se faciliten en un documento separado (parte cerrada) dirigido directamente a las autoridades competentes por el fabricante del principio activo, en calidad de archivo maestro del principio ac tivo.
En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante de berá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabri cación o las especificaciones sin haberle previamente informado. Se deberán presentar a las autoridades competentes los documen tos en apoyo de esta solicitud de modificación; dichos documen tos también se proporcionarán al solicitante cuando se refieran a la parte abierta del archivo maestro.
(9) Medidas específicas concernientes a la prevención de la trans misión de encefalopatías espongiformes animales (materiales pro cedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabricación, el solicitante deberá demostrar el cumplimiento de los materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Europea. La demostración del cumplimiento con lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, podrá realizarse presentando preferiblemente, un certificado de idoneidad en relación con la monografía pertinente de la Farmacopea europea expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento, o bien los datos científicos que corroboren dicho cumplimiento.
(10) En relación con los agentes extraños/externos, deberá facilitarse información que evalúe el riesgo con respecto a la contaminación potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales, tal como se establece en las directrices correspondientes y en la monografía y el capítulo generales pertinentes de la Farmacopea Europea.
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(11) Se describirán con los detalles necesarios todos los aparatos y equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del pro ceso de fabricación y las operaciones de control del producto terminado.
(12) En los casos en que proceda y sea necesario, se presentará la marca CE requerida por la legislación comunitaria sobre produc tos sanitarios.
Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados siguientes.
3.2.1. Principio o principios activos
3.2.1.1. I n f o r m a c i ó n g e n e r a l e i n f o r m a c i ó n s o b r e l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a y m a t e r i a s p r i m a s
a) Se proporcionará información sobre la nomenclatura del principio activo incluyendo la denominación común internacional recomendada (DCI), la denominación de la Farmacopea Europea si procede y la(s) denominación(-ones) química(s).
Se proporcionará la fórmula estructural, incluyendo la estereoquí mica relativa y absoluta, la fórmula molecular y la masa molecular relativa. En el caso de los medicamentos biotecnológicos, si pro cede, deberá comunicarse la secuencia de aminoácidos esquemática y la masa molecular relativa.
Se presentará una lista de propiedades físico-químicas y otras pro piedades relevantes de la sustancia activa, incluyendo la actividad biológica en el caso de los medicamentos biológicos.
b) A efectos del presente anexo, se entenderá por materiales de par tida todos los materiales a partir de los cuales se fabrica o de los que se extrae el principio activo.
En el caso de los medicamentos biológicos, se entenderá por ma teriales de partida toda sustancia de origen biológico, tales como los microorganismos, órganos y tejidos de origen vegetal o animal, las células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen hu mano o animal y los diseños celulares biotecnológicos (sustratos celulares, sean o no recombinantes, incluidas las células primarias).
Un medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es biológico. Una sustancia biológica es aquélla que se produce o se extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos fisico-químico y biológico junto con el proceso de producción y su control. Se considerarán medicamentos biológicos: los medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, tal y como se definen en los apartados 4 y 10 del artículo 1; los medicamentos que pertenezcan al ámbito de aplicación de la parte A del anexo del Reglamento (CEE) no 2309/93; los medicamentos de terapia avan zada, definidos en la parte IV de este anexo.
Cualquier otra substancia utilizada para la fabricación o extracción del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directa mente dicho principio activo, como los reactivos, los medios de cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tampón utili zadas para la cromatografía, etc., se consideran materias primas.
3.2.1.2. P r o c e s o d e f a b r i c a c i ó n d e l p r i n c i p i o o p r i n c i p i o a a c t i v o s
a) La descripción del proceso de fabricación del principio activo re presenta el compromiso del solicitante respecto a la fabricación del principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de fabricación y los controles en proceso, se facilitará la información adecuada que se establece en las directrices publicadas por la Agencia.
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b) Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) principio(s) activo(s), identificando en qué parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitará información sobre la calidad y el control de dichos materiales. También se presentará información que demuestre que los materiales cumplen los están dares apropiados para su utilización prevista.
Se presentará una relación de las materias primas y se documen tarán también su calidad y sus procedimientos de control.
Se proporcionarán el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada una de las sedes de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fa bricación y control.
c) Para los medicamentos biológicos se aplicarán los siguientes requi sitos adicionales.
Se describirá y documentará el origen y la historia de los materia les de partida.
Respecto a las medidas específicas de prevención de la transmisión de las encefalopatías espongiformes animales, el solicitante deberá demostrar que el principio activo cumple con lo dispuesto en la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Europea.
Cuando se usen bancos celulares, deberá demostrarse que las ca racterísticas de las células se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la producción y posteriormente.
Los materiales de siembra, los bancos de células, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y demás materias de origen biológico, así como, siempre que sea posible, los materiales de los que se hayan obtenido, deberán someterse a ensayos para comprobar que están libres de agentes extraños/externos.
Cuando la presencia de agentes extraños/externos potencialmente patogénicos es inevitable, el material correspondiente deberá utili zarse si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o inac tivación, y esto deberá ser validado.
Siempre que sea posible, la producción de vacunas deberá basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos celulares estable cidos. En el caso de vacunas bacterianas y virales, las caracterís ticas del agente infeccioso deberán demostrarse en los materiales de siembra. Además, para las vacunas vivas, la estabilidad de las características de atenuación deberán ser demostradas en el material de siembra, si esta prueba no es suficiente, las características de atenuación deberán también demostrarse en la etapa de producción.
Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del plasma humano, deberán describirse y documentarse, con arreglo a lo dispuesto en la parte III del presente anexo el origen y los criterios de recogida, transporte y conservación de los materiales de partida.
Se describirán las instalaciones y el equipo de fabricación.
d) Deberán facilitarse, si procede, los ensayos y los criterios de acep tación realizados en cada una de las etapas críticas, información sobre la calidad y el control de los productos intermedios, así como sobre la validación del proceso y/o los estudios de evaluación.
e) Si la presencia de agentes extraños/externos potencialmente pató genos, es inevitable, el material correspondiente deberá utilizarse únicamente si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o inactivación, y esto deberá ser validado en el apartado en que se aborde la evaluación de la seguridad viral.
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f) Se facilitará una descripción y discusión de los cambios significa tivos introducidos en el proceso de fabricación durante el desarro llo y/o el lugar de fabricación del principio activo.
3.2.1.3. C a r a c t e r i z a c i ó n d e l p r i n c i p i o o p r i n c i p i o s a c t i v o s
Deberán presentarse datos que pongan de manifiesto la estructura y otras características de la(s) sustancia(s) activa(s).
Se facilitará la confirmación de la estructura de la(s) sustancia(s) acti va(s) a partir de algún método físico-químico y/o inmuno-químico y/o biológico, así como información sobre las impurezas.
3.2.1.4. C o n t r o l d e l p r i n c i p i o ( s ) a c t i v o ( s )
Se presentará información detallada sobre las especificaciones utiliza das para los controles de rutina del (los) principio(s) activo(s), la jus tificación de la elección de dichas especificaciones, métodos de análisis y su validación.
Se presentarán los resultados del control efectuado en lotes fabricados durante el desarrollo.
3.2.1.5. E s t á n d a r e s o m a t e r i a l e s d e r e f e r e n c i a
Se identificarán y describirán detalladamente los estándares y prepara ciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizará material de referencia químico y biológico de la Farmacopea Europea.
3.2.1.6. E n v a s e y s i s t e m a d e c i e r r e d e l a s u s t a n c i a a c t i v a
Se presentará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre y sus especificaciones.
3.2.1.7. E s t a b i l i d a d d e l p r i n c i p i o ( s ) a c t i v o ( s )
a) Deberán resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.
b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados detallados de los estudios de estabilidad, incluyendo información relativa a los procedimientos de analíticos para obtener dichos datos, así como la validación de estos procedimientos.
c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la autorización y el compromiso de estabilidad.
3.2.2. Producto terminado
3.2.2.1. D e s c r i p c i ó n y c o m p o s i c i ó n d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o
Deberá describirse el producto terminado y su composición. La infor mación deberá incluir la descripción de la forma farmacéutica y su composición con todos los componentes del producto terminado, la cantidad de los mismos por unidad y la función:
— del principio(s) activo(s),
— componente(s) los excipientes, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyu vantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del sabor, aromatizantes, etc.,
— los componentes de la cubierta externa de los medicamentos (cáp sulas duras, cápsulas blandas, supositorios, comprimidos recubier tos, comprimidos recubiertos con cubierta películar, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.
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— Estos aspectos deberán completarse con cualquier otro dato reve lante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de cierre, junto con detalle de los dispositivos que serán utilizados para la administración del medicamento y que se suministrarán con él.
De acuerdo con lo dispuesto en la letra c) del apartado 3 del artículo 8, la «terminología usual», a utilizar en la descripción de los componentes del medicamento, deberá ser:
— cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado Miembro, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía con referencia a la farmacopea de que se trate;
— para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominación científica exacta; las sustancias que ca rezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se describirán declarando a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otro detalle relevante, en caso necesario;
— con respecto a los colorantes, la designación por el código «E» que se les atribuya en la Directiva 78/25/CEE del Consejo, de 12 de diciembre de 1977, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros referentes a los colorantes autorizados para el uso en los medicamentos (1) y/o en la Directiva 94/36/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 30 de junio de 1994, relativa a los colorantes utilizados en los productos alimenticios (2).
Para proporcionar la «composición cuantitativa» de los principioas ac tivos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, es pecificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada sustancia activa.
Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designarán cuantitativamente mediante su masa total y, en caso necesario o relevante, mediante la masa de las fracciones activas de la molécula.
En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya autorización se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaración cuantitativa de un principio activo que sea una sal o hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de los fragmentos activos de la molécula. Todas las autoriza ciones posteriores de medicamentos en los Estados miembros dispon drán de su composición cualitativa expresada de la misma manera para el mismo principio activo.
Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos moleculares. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la Farmacopea europea.
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(1) DO L 11 de 14.1.1978, p. 18. (2) DO L 237 de 10.9.1994, p. 13.
3.2.2.2. D e s a r r o l l o f a r m a c é u t i c o
El presente capítulo se dedicará a la información sobre los estudios de desarrollo realizados para establecer que la forma farmacéutica, la for mulación, el proceso de fabricación, el sistema de cierre del envase, los atributos microbiológicos y las instrucciones de uso son los adecuados para el uso previsto especificado en el expediente de solicitud de autorización de comercialización.
Los estudios descritos en el presente capítulo son distintos de las pruebas de controles de rutina que se realizan según las especificacio nes. Se determinarán y describirán los parámetros críticos de la formu lación y los atributos del proceso que puedan influir en la reproduci bilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos de apoyo adicionales, deberán remitir, cuando proceda a los capítulos relevantes del Módulo 4 (Informes de estudios no clínicos) y del Mó dulo 5 (Informes de estudios clínicos) del expediente de solicitud de autorización de comercialización.
a) Deberá documentarse la compatibilidad del principio activo con los excipientes, así como las características físico-químicas clave del principio activo que puedan influir en la eficacia del producto terminado o en la compatibilidad de los distintos principios activos entre sí en el caso de los productos en los que se combinen.
b) Se documentará la elección de los excipientes, especialmente en relación con sus funciones respectivas y su concentración.
c) Se describirá el desarrollo del producto terminado, teniendo en consideración la vía de administración y la utilización propuestas.
d) Deberá justificarse cualquier sobredosificación en la formula ción(ones).
e) En lo que respecta a las propiedades físico-químicas y biológicas, deberán tratarse y documentarse todos los parámetros que concier nan al comportamiento del producto terminado.
f) Se presentará la selección y optimización del proceso de fabrica ción, así como las diferencias entre el (los) proceso(s) de fabrica ción utilizados para producir lotes clínicos pivotales y el proceso empleado para la fabricación del producto terminado propuesto.
g) Se documentará la idoneidad del envase y el sistema de cierre empleado para el almacenamiento, el transporte y la utilización del producto terminado. Puede ser necesario considerar la posible interacción entre el medicamento y el envase.
h) Los atributos microbiológicos de la forma farmacéutica en relación con productos no estériles y estériles deberán ajustarse a lo pres crito en la Farmacopea Europea y documentarse con arreglo a ello.
i) Con el fin de ofrecer información útil y adecuada para el etiqueta do, se documentará la compatibilidad del producto terminado con los diluyentes de reconstitución y los dispositivos de administra ción.
3.2.2.3. P r o c e s o d e f a b r i c a c i ó n d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o
a) La descripción del método de fabricación que, conforme a lo esta blecido en la letra d) del apartado 3 del artículo 8, deberá acom pañar a la solicitud de autorización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.
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Con este fin, dicha descripción deberá incluir, como mínimo:
— referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, incluidos los sistemas de control del proceso y los criterios de aceptación correspondientes, de modo que se pueda evaluar si los procesos utilizados en la producción de la forma farma céutica puedan producir un cambio adverso en los componen tes;
— en caso de fabricación en serie, información completa sobre las precauciones tomadas para asegurar la homogeneidad del pro ducto terminado;
— estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando se emplee un método de fabricación no estándar o cuando sea crítico para el producto;
— en el caso de medicamentos estériles, detalles de los procesos de esterilización y/o asépticos utilizados;
— la fórmula detallada del lote.
Se presentará el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos sus contratistas, y cada una de las sedes de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y ensayo.
b) Se incluirán los datos relativos a los ensayos de control del pro ducto que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabricación, con el fin de asegurar la consistencia de la producción.
Estos ensayos son esenciales para comprobar la conformidad del medicamento con la fórmula cuando, excepcionalmente el solici tante proponga, un método analítico para analizar el producto ter minado que no incluya la determinación de todas los principios activos (o de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos requerimientos que las sustancias activas).
Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de los controles en proceso, espe cialmente en el caso de que el medicamento se defina principal mente por su proceso de preparación.
c) Se presentará descripción, documentación y resultados de los estu dios de validación para las etapas o ensayos críticos utilizados en el proceso de fabricación.
3.2.2.4. C o n t r o l d e l o s e x c i p i e n t e s
a) Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) excipiente(s), identificando cuando se emplea cada material en el proceso. Se facilitará información sobre la calidad y el control de dichos materiales. También se presentará información que demuestre que los materiales cumplen los estándares apropia dos para su utilización prevista.
En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen en las Directivas 78/25/CEE y/o 94/36/CE. Además, los colorantes deberán cumplir los criterios de pureza establecidos en virtud de la Directiva 95/45/CE, modificada.
b) Deberán detallarse las especificaciones de cada excipiente, así como su justificación. Se describirán y validarán debidamente los procedimientos analíticos.
c) Se prestará atención específica a los excipientes de origen humano o animal.
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Respecto a las medidas específicas relativas a la prevención de la transmisión de encefalopatías espongiformes animales, el solici tante deberá demostrar asimismo que el medicamento está fabri cado con arreglo a la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espon giforme Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Euro pea.
Para demostrar el cumplimiento de lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, se podrá presentar, preferiblemente, un certifi cado de idoneidad con la monografía relativa a Encefalopatías Espongiformes Transmisibles de la Farmacopea Europea, o bien los datos científicos que corroboran dicho cumplimiento.
d) Nuevos excipientes
Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o para una nueva vía de administración, se presentarán con arreglo al formato de la sustancia activa previamente descrito todos los datos de fabricación, caracterización y controles, haciendo referen cia cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto clí nicos como no clínicos.
Se presentará un documento en el que figurará la información pormenorizada de carácter químico, farmacéutico y biológico. Di cha información deberá presentarse en el mismo orden que el capítulo dedicado al (los) principio(s) activo(s) del módulo 3.
La información relativa a nuevos excipientes podrá presentarse como documento independiente según el formato descrito en los párrafos anteriores. En caso de que el solicitante no sea el fabri cante del nuevo excipiente, el mencionado documento indepen diente deberá ponerse a disposición del solicitante para su presen tación a la autoridad competente.
En el módulo 4 del expediente se ofrecerá información suplemen taria sobre los estudios de toxicidad con el excipiente novedoso.
En el módulo 5 se presentarán los estudios clínicos.
3.2.2.5. C o n t r o l d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o
A efectos de control del producto terminado, se entenderá por lote de un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo deter minado.
Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del conte nido del principio activo en el producto acabado no podrá ser superior a ± 5 % en el momento de fabricación.
Se presentará información detallada sobre las especificaciones, la jus tificación (liberación y período de validez) de su elección, los métodos de análisis y su validación.
3.2.2.6. E s t á n d a r e s o m a t e r i a l e s d e r e f e r e n c i a
Se determinarán y describirán detalladamente los Estándares y materia les de referencia utilizados para poner a prueba el producto terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el apartado relativo a la sustancia activa.
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3.2.2.7. E n v a s e y c i e r r e d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o
Se entregará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre, incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento prima rio y sus especificaciones. En las especificaciones se incluirán la des cripción e identificación. Se incluirán, cuando proceda, los métodos no recogidos en la farmacopea (con validación).
Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales úni camente se ofrecerá una breve descripción. Para los materiales de em balaje exterior funcionales se ofrecerá información suplementaria.
3.2.2.8. E s t a b i l i d a d d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o
a) Deberán resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.
b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados pormenori zados de los estudios sobre estabilidad, incluida la información relativa a los procedimientos de análisis seguidos para obtener los datos, así como la validación de dichos procedimientos; para las vacunas, se proporcionará la información sobre la estabilidad acumulativa en aquellos casos en que sea pertinente.
c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la aprobación y el compromiso de estabilidad.
4. MÓDULO 4: INFORMES NO CLÍNICOS
4.1. Formato y presentación
El esquema general del módulo 4 es el siguiente:
— Índice
— Informes de estudios
— Farmacología,
— Farmacodinámica primaria
— Farmacodinámica secundaria
— Farmacología de seguridad
— Interacciones farmacodinámicas
— Farmacocinética
— Métodos analíticos e informes de validación
— Absorción
— Distribución
— Metabolismo
— Excreción
— Interacciones farmacocinéticas (no clínicas)
— Otros estudios de farmacocinética
— Toxicología
— Toxicidad por dosis única
— Toxicidad por administración continuada
— Genotoxicidad
— In vitro
— In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocinéticas de apoyo)
— Carcinogénesis
— Estudios a largo plazo
— Estudios a corto o medio plazo
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— Otros estudios
— Toxicidad en la reproducción y el desarrollo
— Fertilidad y desarrollo embrionario inicial
— Desarrollo embrionario y fetal
— Desarrollo prenatal y posnatal
— Estudios en los que se administran dosis a las crías (animales jóvenes) y/o se evalúan posteriormente
— Tolerancia local
— Otros estudios sobre toxicidad
— Antigenicidad
— Inmunotoxicidad
— Estudios mecanicistas
— Dependencia
— Metabolitos
— Impurezas
— Otros
— Referencias bibliográficas.
4.2. Contenido: principios y requisitos básicos
Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados si guientes.
(1) Las pruebas toxicológicas y farmacológicas deberán poner de ma nifiesto lo siguiente:
a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas, valorándose estos efectos en función del proceso patológico de que se trate;
b) sus propiedades farmacológicas, en relación a la posología y la actividad farmacológica con el uso indicado en seres humanos. Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedimien tos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los méto dos experimentales y la valoración de los resultados.
Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico y toxicológico del producto.
(2) En el caso de medicamentos biológicos tales como medicamentos inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente módulo para algunos productos determinados; por esta razón, el solicitante deberá justificar el programa de las pruebas.
Al fijar el programa de las pruebas, deberán tenerse en cuenta los siguientes puntos:
todas las pruebas que requieran la administración reiterada del pro ducto se diseñarán de modo que tengan en consideración la posible inducción de anticuerpos e interferencia por parte de éstos;
deberá preverse un estudio de la función reproductora, de la toxi cidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno así como del potencial carcinógeno. Cuando los efectos sean atribui bles a componentes distintos de la sustancia o sustancias activas, el estudio podrá sustituirse por la validación de la eliminación de aquéllos.
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(3) Se deberá investigar la toxicología y la farmacocinética de un ex cipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico.
(4) Cuando se dé la posibilidad de una degradación significativa du rante el almacenamiento del medicamento, deberá tomarse en con sideración la toxicología de los productos de la degradación.
4.2.1. Farmacología
El estudio de farmacología deberá efectuarse siguiendo dos plantea mientos distintos.
— En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso terapéutico propuesto deberán estudiarse y describirse de manera adecuada. Siempre que sea posible se realizarán ensayos reconocidos y vali dados, tanto in vivo como in vitro. Deberán describirse técnicas experimentales novedosas de manera suficientemente pormenori zada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresarán en términos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se establecerán comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia o sustancias con una acción terapéutica análoga.
— En segundo lugar, el solicitante deberá investigar las posibles re percusiones farmacodinámicas no deseadas de la sustancia en las funciones fisiológicas. Tales investigaciones se realizarán en expo siciones correspondientes a la gama terapéutica prevista y por en cima de la misma. Las técnicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitualmente, se describirán de forma tal que permitan su reproducción, debiendo el investigador demostrar su validez. Deberá estudiarse todo indicio de modificación de las res puestas derivadas de la administración reiterada de la sustancia.
Respecto a la interacción farmacodinámica de los medicamentos, las pruebas de combinaciones de principios activos podrán justificarse bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas. En el primer caso, el estudio farmacodinámico deberá poner de manifiesto aquellas interacciones que hagan recomendable la combinación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por fin justificar científicamente la combinación de sustancias, la investigación deberá determinar si los efectos esperados de la com binación pueden demostrarse en animales y, como mínimo, la impor tancia de las reacciones adversas.
4.2.2. Farmacocinética
Se entiende por farmacocinética el estudio del conjunto de procesos que sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Com prende el estudio de la absorción, la distribución, el metabolismo (bio transformación) y la excreción de las sustancias.
El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo principalmente con métodos físicos, químicos o en su caso biológicos, y mediante la observación de la actividad farmacodinámica real de la propia sustan cia.
Los datos referentes a la distribución y eliminación serán necesarios en todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para deter minar las dosis administrables a seres humanos, así como en las sus tancias quimioterapéuticas (antibióticos, etc.) y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodinámicos (por ejemplo, numerosos agentes de diagnóstico, etc.).
También pueden realizarse estudios in vitro, con la ventaja de la uti lización de material humano para su comparación con material animal (es decir, fijación con proteínas, metabolismo, interacción entre medi camentos).
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Es necesario el estudio farmacocinético de todas las sustancias farma cológicamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las dis posiciones de la presente Directiva, no será necesario exigir las inves tigaciones farmacocinéticas si las pruebas de toxicidad y la experimen tación clínica justifican su omisión.
El programa farmacocinético se elaborará de modo que sean posibles la comparación y la extrapolación entre animales y seres humanos.
4.2.3. Toxicología
a) Toxicidad por dosis única
Una prueba de toxicidad por dosis única es un estudio cualitativo y cuantitativo de las reacciones tóxicas que pueden derivarse de una administración única del principio o principios activos contenidos en el medicamento, en las proporciones y en el estado físico-químico en que están presentes en el producto.
La prueba de toxicidad por dosis única puede realizarse con arreglo a las orientaciones pertinentes publicadas por la Agencia.
b) Toxicidad por administración continuada
Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán por objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la combinación de principios activos en cuestión y establecer de qué modo se relacionan dichas alteraciones con la posología.
Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo, durante dos a cuatro semanas, y la otra a largo plazo. La duración de la segunda prueba dependerá de las condiciones de la utilización clínica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los que deberá prestarse atención en los estudios clínicos. La duración se define en las directrices correspondientes publicadas por la Agencia.
c) Genotoxicidad
El objeto del estudio del potencial mutagénico y clastogénico es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el mate rial genético de las personas y las células. Las sustancias mutagé nicas pueden representar un riesgo para la salud, ya que la exposi ción a un mutágeno supone el riesgo de inducir una mutación germinal, con la posibilidad de trastornos hereditarios, y el riesgo de mutaciones somáticas, que incluso pueden ser causa de cáncer Dicho estudio será obligatorio para cualquier sustancia nueva.
d) Carcinogénesis
Se exigirá habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos carcinógenos:
1. Estos estudios se realizarán con todos los medicamentos cuya utilización clínica se prevea para un período prolongado de la vida del paciente, bien de manera continuada, bien de manera reiterada e intermitente.
2. Los estudios relativos a determinados medicamentos se reco miendan si se piensa que representan un potencial carcinogené tico, por ejemplo tomando como referencia un producto de la misma clase o estructura, o a raíz de pruebas obtenidas en estu dios de toxicidad por administración continuada.
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3. No son necesarios los estudios con componentes inequívoca mente genotóxicos, ya que se supone que son carcinógenos que afectan a distintas especies y suponen un riesgo para el ser humano. Si se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera crónica a seres humanos, puede resultar necesario un estudio crónico para detectar efectos tumorigénicos precoces.
e) Toxicidad en la reproducción y el desarrollo
La investigación acerca de posibles alteraciones de la función re productora masculina o femenina, así como los efectos nocivos para los descendientes, deberá realizarse mediante las pruebas pertinen tes.
En ellas se incluyen los estudios sobre la repercusión en la función reproductora masculina y femenina, sobre los efectos tóxicos y teratógenos en todas las fases de desarrollo desde la concepción a la madurez sexual, así como los efectos latentes, cuando el medi camento investigado ha sido administrado a la mujer durante el embarazo.
Deberá justificarse de manera adecuada la omisión de tales pruebas.
En función de la utilización indicada del medicamento, podrá jus tificarse la realización de estudios suplementarios acerca del desa rrollo de la descendencia cuando se administra el medicamento.
Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizarán normal mente con dos especies de mamíferos, una de las cuales deberá no ser un roedor. Los estudios perinatales y posnatales se llevarán a cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de un medicamento en determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. También es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administración continuada.
La concepción del estudio se determinará teniendo en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento de presen tarse la solicitud.
f) Tolerancia local
El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el medicamento como consecuencia de su administración durante el uso clínico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto mecánico de la administración, o las acciones puramente fisicoquí micas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicológicos o farmacodinámicos.
Deberán realizarse las pruebas sobre tolerancia local con el prepa rado que se está desarrollando para su uso humano, utilizando el vehículo y/o los excipientes en el tratamiento del grupo o grupos de control. Si es preciso, se incluirán controles y sustancias de refe rencia positivos.
La concepción de las pruebas de tolerancia local (elección de la especie, duración, frecuencia y vía de administración, dosificación) dependerá del problema que deba investigarse y las condiciones propuestas de administración en la utilización clínica. Deberá reali zarse la reversibilidad de las lesiones locales cuando resulte perti nente.
Los estudios en animales podrán sustituirse por pruebas validadas in vitro, siempre que los resultados de las pruebas sean de calidad y utilidad análogas para los fines de la evaluación de la seguridad.
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En el caso de las sustancias químicas aplicadas a la piel (por ejem plo, dérmicas, rectales, vaginales) se evaluará el potencial de sensi bilización como mínimo en uno de los sistemas de prueba actual mente disponibles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio linfá tico local).
5. MÓDULO 5: INFORMES DE ESTUDIOS CLÍNICOS
5.1. Formato y presentación
El esquema general del módulo 5 es el siguiente:
— Índice de informes de estudios clínicos
— Listado en forma de tabla de todos los estudios clínicos
— Informes de los estudios clínicos
— Informes de estudios biofarmacéuticos
— Informes de estudios de biodisponibilidad
— Informes de estudios comparativos de biodisponibilidad y bioequivalencia
— Informes de estudios de correlación in vitro — in vivo
— Informes de métodos bioanalíticos y analíticos
— Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomate riales humanos
— Informes de estudios de fijación con proteínas del plasma
— Informes de estudios sobre metabolismo hepático e interac ción
— Informes de estudios mediante otros biomateriales humanos
— Informes de estudios de farmacocinética humana
— Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en sujetos sanos
— Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en pacientes
— Informes de estudios de farmacocinética de factores intrín secos
— Informes de estudios de farmacocinética de factores extrín secos
— Informes de estudios de farmacocinética en la población
— Informes de estudios de farmacodinámica humana
— Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/ farmacodinámica en sujetos sanos
— Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/ farmacodinámica en pacientes
— Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
— Informes de estudios clínicos controlados relativos a la in dicación declarada
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— Informes de estudios clínicos no controlados
— Informes de análisis de datos procedentes de diversos estu dios, incluido cualquier meta-análisis, análisis comparativo (bridging analyses) y análisis integrado formal.
— Otros informes de estudio
— Informes de experiencia posterior a la comercialización
— Referencias bibliográficas.
5.2. Contenido: principios y requisitos básicos
Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados si guientes.
a) Los datos clínicos que se suministren en cumplimiento de lo dis puesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10 deberán permitir formarse una opinión suficiente mente fundada y científicamente válida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesión de la autoriza ción de comercialización. Por este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos clínicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.
b) Los ensayos clínicos deberán ir siempre precedidos de las necesa rias pruebas farmacológicas y toxicológicas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en el módulo 4 del presente anexo. El investigador deberá conocer las conclusiones de los exámenes far macológico y toxicológico y, por tanto, el solicitante deberá pro porcionarle, como mínimo, el manual del investigador, que consis tirá en toda la información pertinente conocida antes del inicio de un ensayo clínico, e incluirá datos químicos, farmacéuticos y bio lógicos, datos toxicológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos en animales, así como los resultados de ensayos clínicos anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duración del ensayo propuesto; a petición del investigador se deberán sumi nistrar los informes farmacológicos y toxicológicos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se em plearán todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.
c) Los titulares de la autorización de comercialización deberán tomar las medidas necesarias para que los documentos de los ensayos clínicos esenciales (incluidos los impresos de recogida de datos) distintos del expediente médico del sujeto sean custodiados por los propietarios de los datos:
— durante un mínimo de 15 años tras la finalización o interrupción del ensayo, o
— durante un mínimo de dos años tras la concesión de la última autorización de comercialización en la Comunidad Europea y en aquellos casos en que no haya solicitudes de comercialización pendientes o previstas en la Comunidad Europea, o
— durante un mínimo de dos años tras la interrupción oficial del desarrollo clínico del producto objeto de investigación.
El expediente médico del sujeto deberá ser custodiado con arreglo a la normativa aplicable y conforme al período máximo permitido por el hospital, institución o consulta privada.
No obstante, podrán retenerse los documentos durante un período más largo, si así lo exigen las disposiciones normativas aplicables o el acuerdo con el promotor. Corresponderá al promotor informar al hospital, institución o consulta privada acerca del momento en que no será preciso continuar conservando dichos documentos.
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El promotor o el propietario de los datos conservará toda la restante documentación relativa al ensayo durante el período de validez del medicamento. Entre dicha documentación deberán figurar: el pro tocolo, incluidos la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúe y gestione, así como los pormenores del medicamento de investigación, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen; los procedimientos normalizados de trabajo; todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el ma nual del investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el informe final; el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos). El promotor o el propietario subsiguiente conservará el informe final hasta pasados cinco años tras haberse agotado el plazo de validez del medicamento.
Además de los ensayos que se realicen dentro de la Comunidad Europea, el titular de la autorización de comercialización tomará todas las medidas suplementarias para el archivo de la documenta ción con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE y en las directrices detalladas de aplicación.
Deberá documentarse todo cambio que se produzca en la propiedad de los datos.
Todos los datos y documentos deberán ponerse a disposición de las autoridades competentes, si éstas así lo solicitan.
d) Los datos sobre cada ensayo clínico deberán estar suficientemente detallados para permitir un juicio objetivo, y contendrán, en parti cular:
— el protocolo, incluyendo la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúa y gestiona, así como los pormenores del medicamento objeto de estudio que se emplee;
— el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos);
— la lista de investigadores; cada investigador deberá indicar su nombre, domicilio, cargo, titulación y obligaciones clínicas, ha cer constar dónde se llevó a cabo el ensayo y reunir la infor mación relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos de recogida de datos de cada sujeto;
— el informe final, firmado por el investigador y para ensayos multicéntricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinación.
e) Los anteriores datos sobre los ensayos clínicos se remitirán a las autoridades competentes. No obstante, el solicitante podrá omitir parte de esta información con el consentimiento de dichas autori dades. A petición de éstas, deberá enviar sin demora la documen tación completa.
El investigador deberá pronunciarse, en sus conclusiones de la experimentación, sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilización, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que resulten útiles sobre las indicaciones y contrain dicaciones, la posología y la duración media del tratamiento, así como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos clínicos de sobre dosificación. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multicéntrico, el investigador principal deberá expresar, en sus conclusiones, su opinión sobre la seguridad y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.
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f) Se resumirán las observaciones clínicas de cada ensayo, indicando:
1) el número de los sujetos tratados, distribuidos por sexo;
2) la selección y la distribución por edad de los grupos de pacien tes que son objeto de investigación y las pruebas comparativas;
3) el número de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los ensayos, así como los motivos para ello;
4) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados según lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:
— no ha sido sometido a tratamiento,
— ha recibido un placebo,
— ha recibido otro medicamento de efecto conocido,
— ha recibido un tratamiento no medicamentoso;
5) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;
6) todas las precisiones sobre los pacientes que presenten una es pecial sensibilidad (ancianos, niños, mujeres embarazadas o en período de menstruación) o cuyo estado fisiológico o patológico exija una especial consideración;
7) parámetros o criterios para evaluar la eficacia, así como los resultados referentes a estos parámetros;
8) una evaluación estadística de los resultados, en la medida en que se requiera por el diseño de los ensayos y las variables impli cadas.
g) Además, el investigador deberá en todo caso señalar sus observa ciones sobre:
1) todo indicio de habituación, adicción o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicamento;
2) las interacciones observadas con otros medicamentos que se administren simultáneamente;
3) los criterios con arreglo a los cuales se excluyó a determinados pacientes de los ensayos;
4) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el período de seguimiento.
h) Los datos relativos a una nueva combinación de sustancias medi camentosas deberán ser idénticos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y deberán justificar la seguridad y la eficacia de la combinación.
i) Será obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deberán realizarse y documentarse ensayos preclínicos, toxicológicos y far macológicos adicionales.
j) Si el medicamento está destinado a ser administrado de forma prolongada, habrá que suministrar datos sobre toda modificación de la acción farmacológica tras una administración reiterada, así como sobre la determinación de una dosificación a largo plazo.
5.2.1. Informes de estudios biofarmacéuticos
Deberán presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodis ponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlación in vitro — in vivo y métodos bioanalíticos y analíticos.
Además, deberá evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refiere la letra a) del apartado 1 del artículo 10.
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5.2.2. Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos
A efectos del presente anexo, se entenderá por biomateriales humanos todas las proteínas, células, tejidos y materiales conexos de origen humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades farmacocinéticas de las sustancias medicamentosas.
A este respecto, se entregarán informes de estudios de fijación con proteínas del plasma, estudios de metabolismo hepático e interacción de sustancias activas y estudios que utilicen otros biomateriales huma nos.
5.2.3. Informes de estudios de farmacocinética humana
a) Se describirán las siguientes características farmacocinéticas:
— absorción (velocidad y magnitud),
— distribución,
— metabolismo,
— excreción.
Deberán describirse los aspectos significativos desde el punto de vista clínico, incluyendo la implicación de los datos cinéticos para el régimen de dosificación, especialmente para los pacientes de riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estudios preclínicos.
Además de los estudios normales de farmacocinética de muestras múltiples, los análisis farmacocinéticos de la población basados en un muestreo disperso durante los estudios clínicos también pueden abordar las cuestiones relativas a la contribución de los factores intrínsecos y extrínsecos a la variabilidad de la relación dosis-respuesta farmacocinética. Se entregarán informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacien tes, informes de estudios farmacocinéticos destinados a evaluar la repercusión de los factores intrínsecos y extrínsecos e informes de estudios farmacocinéticos de la población.
b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acción farmacológica.
Se investigarán las interacciones farmacocinéticas entre los princi pios activos y otros medicamentos o sustancias.
5.2.4. Informes de estudios de farmacodinámica humana
a) Deberá demostrarse la acción farmacodinámica correlacionada con la eficacia, incluyendo:
— la relación dosis-respuesta y su curso temporal,
— la justificación de la posología y las condiciones de adminis tración,
— cuando sea posible, el modo de acción.
Se describirá la acción farmacodinámica no relacionada con la efi cacia.
La demostración de efectos farmacodinámicos en seres humanos no bastará por sí misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto terapéutico.
b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acción farmacológica.
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Se investigarán las interacciones farmacodinámicas entre las sustan cias activas y otros medicamentos o sustancias.
5.2.5. Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
5.2.5.1. I n f o r m e s d e e s t u d i o s c l í n i c o s c o n t r o l a d o s r e l a t i v o s a l a i n d i c a c i ó n d e c l a r a d a
En general, los ensayos clínicos se efectuarán en forma de ensayos clínicos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, según convenga, en comparación con un placebo y un medicamento conoci do, cuyo valor terapéutico esté bien establecido; cualquier otro diseño deberá justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variará según los casos y dependerá también de consideraciones éticas y del ámbito terapéutico. En este sentido, en ocasiones puede resultar más conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien establecido, y no con el efecto de un placebo.
(1) En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se tomarán medidas para evitar un sesgo, incluyendo métodos de aleatorización y métodos ciegos (de doble ciego).
(2) El protocolo del ensayo deberá incluir una descripción pormenori zada de los métodos estadísticos a los que se recurra, del número de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el cálculo del valor estadístico del ensayo), el nivel de significación que se use y una descripción de la unidad estadística. Deben documen tarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los métodos de aleatorización. La inclusión de un gran número de pacientes a lo largo de un ensayo no deberá considerarse en ningún caso el sustituto válido de un ensayo controlado bien ejecutado.
Los datos sobre seguridad deberán examinarse teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisión, prestando especial atención a hechos que den como resultado la alteración de la dosis o la necesidad de medicación concomitante, hechos nocivos graves, hechos que pro voquen la retirada y fallecimientos. Deberán determinarse todos los pacientes o grupos que corren mayor riesgo y se prestará especial atención a los pacientes potencialmente vulnerables que puedan resultar poco numerosos, por ejemplo, niños, embarazadas, personas de edad avanzada delicadas, personas con fuertes anomalías de metabolismo o excreción, etc. Se describirá la repercusión de la evaluación de la seguridad para los posibles empleos del medicamento.
5.2.5.2. I n f o r m e s d e e s t u d i o s c l í n i c o s n o c o n t r o l a d o s , i n f o r m e s d e a n á l i s i s d e d a t o s o b t e n i d o s e n d i v e r s o s e s t u d i o s y o t r o s i n f o r m e s d e e s t u d i o s c l í n i c o s
Deberán facilitarse todos estos informes.
5.2.6. Informes de experiencia posterior a la comercialización
Si el medicamento ya está autorizado en terceros países, deberá pro porcionarse información sobre reacciones adversas al medicamento en cuestión y a medicamentos que contengan los mismos principios acti vos, a ser posible en relación con la tasa de utilización.
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5.2.7. Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes
Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia, deberán facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes de estudios clínicos e indexarse por estudio.
PARTE II
EXPEDIENTES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y REQUISITOS ESPECÍFICOS
Algunos medicamentos presentan características específicas que hacen necesaria la adaptación de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorización de comercialización que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizarán una presentación adaptada y adecuada del expediente.
1. SOLICITUDES BIBLIOGRAFICAS
Se aplicarán las normas específicas que se exponen a continuación a los medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se menciona en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10, un «uso medicinal claramente establecido» (o suficientemente compro bado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.
El solicitante deberá presentar los módulos 1, 2 y 3 tal como se des criben en la parte I del presente anexo.
Para los módulos 4 y 5, deberán abordarse las características clínicas y no clínicas mediante una bibliografía científica detallada.
Las siguientes normas específicas serán de aplicación para demostrar la existencia de un uso médico suficientemente comprobado:
a) Los factores que han de tenerse en cuenta para determinar un uso médico suficientemente comprobado de los componentes del me dicamento son los siguientes:
— el período durante el que se ha utilizado una sustancia,
— los aspectos cuantitativos del empleo de la misma,
— el grado de interés científico de su utilización (que se refleja en la bibliografía científica publicada),
— la coherencia de las evaluaciones científicas.
Por tanto, pueden ser necesarios períodos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso médico suficientemente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el período de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso medicinal suficientemente comprobado no podrá ser inferior a diez años, contados a partir de la primera utilización sistemática y documentada de esa sustancia como medicamento dentro de de la Comunidad.
b) La documentación presentada por el solicitante deberá cubrir todos los aspectos de la evaluación de la seguridad y/o de la eficacia e incluir o hacer referencia a un estudio bibliográfico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comerciali zación y la literatura científica publicada relativa a la experimen tación en forma de estudios epidemiológicos y, en particular, de estudios epidemiológicos comparativos. Deberán comunicarse to dos los documentos existentes, tanto favorables como desfavora bles. Respecto a las disposiciones sobre «uso médico suficiente mente comprobado», es particularmente necesario aclarar que la «referencia bibliográfica» a otras pruebas (estudios posteriores a la comercialización, estudios epidemiológicos, etc.), y no sólo los datos relacionados con ensayos, puede servir como prueba válida de la seguridad y eficacia de un medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente la utilización de estas fuentes de información.
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c) Se prestará atención particular a cualquier informacion omitida y se justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel acep table de seguridad y/o eficacia, pese a la ausencia de determinados estudios.
d) En las visión general de las partes no clínicas y/o clínicas deberá explicarse la relevancia de todos los datos presentados relativos a un producto diferente de aquel que será comercializado. Se deberá valorar si el producto examinado puede considerarse similar al producto cuya autorización de comercialización se ha solicitado a pesar de las diferencias existentes.
e) La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que contengan los mismos componentes revestirá particular impor tancia y los solicitantes deberán insistir especialmente en este as pecto.
2. MEDICAMENTOS ESENCIALMENTE SIMILARES
a) Las solicitudes basadas en el inciso i) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares) deberán contener los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el consentimiento del titular de la autorización de comercialización original para hacer referencia cruzada al contenido de sus módulos 4 y 5.
b) Las solicitudes basadas en el inciso iii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares, esto es, ge néricos) incluirán los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original, siempre que este no sea un medicamento biológico (véase el punto 4 de la parte II, Medicamentos biológicos similares).
Los resúmenes visiones generales no clínicas/clínicas de dichos pro ductos se centrarán especialmente en los siguientes elementos:
— los motivos por los que se reclamaa la similaridad esencial;
— un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) princi pio(s) activo(s) así como las del producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposición que se forman durante el almacenamiento) tal como se propone paraser comercializador, acompañado de una evaluación de dichas impurezas;
— una evaluación de los estudios de bioequivalencia o una justifica ción por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices sobre la «Investigación de la biodisponibilidad y bioequivalencia»;
— una actualización de la bibliografía publicada sobre la sustancia y la presente solicitud; se aceptarán las anotaciones con este fin de artículos de publicaciones especializadas;
— cada afirmación que figure en el resumen de las características del producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del medicamento y/o su grupo terapéutico deberá discutirse en las re súmenes/visiones generales de las partes no clínicas/clínicas y jus tificarse mediante la bibliografía publicada o estudios suplementa rios;
— si procede, el solicitante deberá aportar datos adicionales para pro bar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de las diferentes sales, ésteres o derivados de un principio activo autori zado, en caso de que reclame la similaridad esencial.
3. DATOS SUPLEMENTARIOS EXIGIDOS EN SITUACIONES ESPE CÍFICAS
Cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar contenga la misma fracción terapéutica que el medicamento autorizado original, asociada a un complejo/derivado de sales/ésteres diferentes, habrá de probarse que no se produce alteración alguna de la farmaco cinética de la fracción, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerará que tal asociación constituye un nuevo principio activo.
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En los casos en que el medicamento esté destinado a un uso terapéutico diferente o se presente en una forma farmacéutica distinta o deba administrarse por vías diferentes o con dosificación diferente, deberán suministrarse los resultados de las pruebas toxicológicas y farmacoló gicas apropiadas y/o de los ensayos clínicos.
4. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES
En el caso de los medicamentos biológicos lo dispuesto en el inciso iii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 puede no ser suficiente. Si la información exigida en el caso de medicamentos esencialmente si milares (genéricos) no permite la demostración de la naturaleza análoga de dos medicamentos biológicos, se deberán facilitar datos suplemen tarios, en particular el perfil toxicológico y clínico.
Cuando un solicitante independiente solicite, una vez concluido el período de protección de datos, una autorización de comercialización de un medicamento biológico definido en el punto 3.2 de la parte I del presente anexo que se relacione con un medicamento original que haya obtenido la autorización de comercialización en la Comunidad, se apli cará el enfoque que se expone a continuación.
— La información que habrá de facilitarse no se limitará a los módulos 1, 2 y 3 (datos farmacéuticos, químicos y biológicos), complemen tada con los datos sobre bioequivalencia y biodisponibilidad. El tipo y la cantidad de datos suplementarios (esto es, datos toxicoló gicos, datos no clínicos y datos clínicos pertinentes) se determinará en cada caso, conforme a todas las directrices científicas pertinen tes.
— Debido a la diversidad de medicamentos biológicos, la autoridad competente determinará si es necesario exigir los estudios identifi cados previstos en los módulos 4 y 5, teniendo en cuenta las características especiales de cada medicamento.
Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las direc trices publicadas por la Agencia, en las que se tienen en cuenta las características de los medicamentos biológicos en cuestión. En caso de que el medicamento autorizado originalmente tenga más de una indi cación, deberán justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento que se afirma es similar o, si es necesario, deberán demostrarse por separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.
5. MEDICAMENTOS DE COMBINACIÓN FIJA
Las solicitudes basadas en la letra b) del apartado 1 del artículo 10 se referirán a medicamentos nuevos compuestos por dos principios activos como mínimo que no han sido autorizadas anteriormente como medi camento de combinación fija.
En el caso de esas solicitudes se presentará un expediente completo (módulos 1 a 5) para el medicamento de combinación fija. Si procede, se facilitará información relativa a los lugares de fabricación y la eva luación de la seguridad de los agentes extraños/externos.
6. DOCUMENTACIÓN PARA LAS SOLICITUDES DE AUTORIZA CIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES
Cuando, como se establece en el artículo 22, el solicitante pueda de mostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por alguna de las razones siguientes:
— los casos para los que están indicados los productos en cuestión se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;
— el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar información completa;
— principios de deontología médica comúnmente admitidos prohíben recoger esta información,
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podrá concederse la autorización de comercialización en función de determinadas obligaciones específicas.
Entre dichas obligaciones podrán figurar las siguientes:
— el solicitante concluirá, dentro de un plazo especificado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirán la base de una nueva evaluación de la rela ción riesgo/beneficio;
— la especialidad de que se trate sólo se expedirá con receta médica y, en caso necesario, sólo se autorizará su administración si se efectúa bajo estricto control médico, a ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate de un radiofármaco, por parte de una persona autorizada;
— el prospecto y cualquier otra información médica destacaráque, en relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables sobre el medicamento en cuestión.
7. SOLICITUDES MIXTAS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALI ZACIÓN
Por solicitudes mixtas de autorización de comercialización se entende rán los expedientes de solicitud en los que los módulos 4 y/o 5 constan de una combinación de informes de estudios limitados no clínicos y/o clínicos realizados por el solicitante y de referencias bibliográficas. Todos los demás módulos se ajustarán a la estructura descrita en la parte I del presente anexo. La autoridad competente deberá aceptar el formato propuesto que presente el solicitante considerando individual mente cada caso.
PARTE III
MEDICAMENTOS PARTICULARES
En esta parte se establecen los requisitos relacionados con la naturaleza de determinados medicamentos.
1. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
1.1. Medicamentos derivados del plasma
Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y no obstante lo dispuesto en el módulo 3, los requisitos de los expe dientes mencionados en «información sobre los materiales de partida y materias primas» referentes a los materiales de partida derivados de sangre o plasma humanos podrán ser sustituidos por un Archivo Prin cipal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente parte.
a) P r i n c i p i o s
A efectos del presente anexo:
— Se entenderá por «Archivo Principal sobre Plasma» aquella docu mentación independiente y separada del expediente de autorización de comercialización que contenga toda la información pormenori zada pertinente sobre las características de todo el plasma humano empleado como material de partida y/o materia prima para la fabricación de subfracciones o fracciones, componentes del exci piente y principio(s) activo(s), que forman parte de los medica mentos o productos sanitarios mencionados en la Directiva 2000/70/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de noviembre de 2000, que modifica la Directiva 93/42/CEE del Consejo en lo referente a los productos sanitarios que incorporen derivados estables de la sangre o plasma humanos (1).
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(1) DO L 313 de 13.12.2000, p. 22.
— Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/tratamiento de plasma humano deberá preparar y mantener al día el conjunto de información pormenorizada pertinente a la que se hace referencia en el archivo principal sobre plasma.
— El solicitante de una autorización de comercialización o el titular de la autorización de comercialización presentará el archivo prin cipal sobre plasma a la Agencia o a la autoridad competente. En caso de que el solicitante de una autorización de comercialización o el titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre plasma, este archivo deberá ponerse a disposición del soli citante o del titular de la autorización de comercialización para su presentación a la autoridad competente. En cualquier caso, el so licitante o titular de la autorización de comercialización asumirá la responsabilidad del medicamento.
— La autoridad competente que evalúa la autorización de comercia lización esperará a que la Agencia expida el certificado antes de tomar una decisión sobre la solicitud.
— Todos los expedientes de autorización de comercialización que contengan algún componente derivado de plasma humano deberán remitir al archivo principal sobre plasma correspondiente al plasma utilizado como material de partida o materia prima.
b) C o n t e n i d o
Con arreglo a lo dispuesto en el artículo 109, modificado por la Directiva 2002/98/CE, referente a los requisitos que deben reunir los donantes y a la verificación de las donaciones, el archivo principal sobre plasma incluirá información sobre el plasma utilizado como material de partida o materia prima, en concreto:
(1) Origen del plasma
(i) Información acerca de los centros o establecimientos en los que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspección y aprobación, y datos epidemiológicos sobre infecciones trans misibles por la sangre.
(ii) Centros o establecimientos de información en los que se re alizan análisis de las donaciones y bancos de plasma, incluida la categoría de la inspección y aprobación.
(iii) Criterios de selección/exclusión de los donantes de sangre y plasma.
(iv) Sistema implantado que permite rastrear el itinerario de cada donación desde el establecimiento de recogida de sangre y plasma hasta los productos terminados y viceversa.
(2) Calidad y seguridad del plasma
(i) Cumplimiento de las monografías de la Farmacopea europea.
(ii) Realización de análisis de las donaciones y bancos de sangre y plasma para detectar agentes infecciosos, incluida la infor mación sobre los métodos de análisis y, en el caso de los bancos de plasma, datos de validación acerca de los métodos de análisis empleados.
(iii) Características técnicas de las bolsas de recogida de sangre y plasma, incluidos los datos sobre las soluciones anticoagulan tes empleadas.
(iv) Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.
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(v) Procedimientos para el mantenimiento de inventarios y/o pe ríodos de cuarentena.
(vi) Caracterización de la mezcla de plasma original.
(3) Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fracciona miento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros o establecimientos de recogida y ensayo de la sangre y plasma, por otra, que define las condiciones de su interacción y las especifi caciones acordadas entre ellos.
Además, en el archivo principal sobre plasma se ofrecerá una lista de los medicamentos para los que es válido el archivo, tanto los medicamentos que han obtenido una autorización de comerciali zación como los que están en vías de obtenerla, incluidos los medicamentos mencionados en el artículo 2 de la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y admi nistrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medica mentos de uso humano.
c) E v a l u a c i ó n y c e r t i f i c a c i ó n
— En el caso de los medicamentos aún no autorizados, el solicitante de la autorización de comercialización presentará un expediente completo a la autoridad competente, que deberá ir acompañado por un archivo principal sobre plasma aparte en caso de que éste no exista ya.
— El archivo principal sobre plasma estará sujeto a una evaluación científica y técnica que realiza la Agencia. La evaluación positiva de un medicamento supondrá la expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria relativo al archivo prin cipal sobre plasma, que irá acompañado del informe de evaluación. El certificado que se expedirá será válido en toda la Comunidad.
— El archivo principal sobre plasma se actualizará y certificará de nuevo anualmente.
— Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulación del archivo principal sobre plasma deberán seguir el procedimiento de evaluación establecido en el Reglamento (CE) no 542/95 (1), relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización pertenecientes al ámbito de aplicación del Reglamento (CEE) no 2309/93 del Consejo de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comu nitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (2). Las condiciones para la eva luación de dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE) no 1085/2003.
— En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se trate.
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(1) DO L 55 de 11.3.1995, p. 15. (2) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1.
— No obstante lo dispuesto en el segundo guión del presente punto (evaluación y certificación), en caso de que un archivo principal sobre plasma corresponda únicamente a medicamentos derivados de sangre o plasma cuya autorización de comercializa ción se limite a un solo Estado miembro, la evaluación científica y técnica de dicho archivo principal sobre plasma deberá realizarla la autoridad nacional competente de ese Estado miembro.
1.2. Vacunas
Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el módulo 3 sobre «principio(s) activo(s)», serán de aplicación los si guientes requisitos, cuando se basen en la utilización de un sistema de archivo principal sobre antígenos de la vacuna.
El expediente de solicitud de autorización de comercialización de toda vacuna distinta de la de la gripe humana deberá incluir un archivo principal sobre cada antígeno de la vacuna que constituya un principio activo de la misma.
a) P r i n c i p i o s
A efectos del presente anexo:
— Se entenderá por «archivo principal sobre un antígeno de vacuna» una parte independiente del expediente de solicitud de autorización de comercialización de una vacuna que contendrá toda la informa ción pertinente de naturaleza biológica, farmacéutica y química relativa a cada una de los principios activos que forman parte del medicamento. La parte independiente podrá ser común a una o varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorización de comercialización.
— Cada vacuna puede contener uno o varios antígenos distintos. Cada vacuna contiene tantos principios activos como antígenos.
— Una vacuna combinada contiene como mínimo dos antígenos dis tintos destinados a la prevención de una o varias enfermedades infecciosas.
— Una vacuna monovalente contiene un solo antígeno destinado a la prevención de una sola enfermedad infecciosa.
b) C o n t e n i d o
El archivo principal sobre antígeno de vacuna contendrá la informa ción siguiente extraída de la parte correspondiente (sustancia activa) del módulo 3 sobre «calidad de los datos», tal como se define en la parte I del presente anexo:
Principio activo
1. Información general, incluido el seguimiento de las monografías pertinentes de la Farmacopea europea.
2. Información sobre la fabricación del principio activo: ha de abarcar el proceso de fabricación, la información sobre los materiales de partida y las materias primas, las medidas específicas sobre evalua ción de la seguridad respecto a las EET y los agentes extraños/ externose instalaciones y equipo.
3. Caracterización del principio activo
4. Control de calidad del principio activo
5. Estándares y materiales de referencia
6. Envase y sistema de cierre del principio activo
7. Estabilidad del principio activo.
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c) E v a l u a c i ó n y c e r t i f i c a c i ó n
— En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo antí geno, el solicitante presentará a una autoridad competente un ex pediente completo de solicitud de autorización de comercialización que incluya todos los archivos principales sobre antígeno de va cuna correspondientes a cada uno de los antígenos que forman parte de la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ningún archivo principal de cada antígeno. La Agencia realizará la eva luación científica y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de vacuna. La evaluación positiva de un medicamento supondrá la expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria relativo a cada archivo principal sobre an tígeno de vacuna, que irá acompañado del informe de evaluación. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Comuni dad.
— Lo dispuesto en el primer guión será aplicable a cada vacuna consistente en una nueva combinación de antígenos de vacuna, independientemente de que alguno de dichos antígenos pueda for mar parte de vacunas ya autorizadas en la Comunidad.
— Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre antígeno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la Comunidad estarán sujetas a una evaluación científica y técnica que realizará la Agencia con arreglo al procedimiento establecido en el Reglamento (CE) no 1085/2003. En caso de evaluación po sitiva, la Agencia expedirá un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria del archivo principal sobre el antígeno de vacuna. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Comunidad.
— No obstante lo dispuesto en el primero, segundo y tercer guiones del presente apartado (evaluación y certificación), en caso de que un archivo principal sobre antígeno de vacuna corresponda única mente a una vacuna que ha sido objeto de una autorización de comercialización que no se ha concedido (o que no se concederá) según un procedimiento comunitario y siempre que la vacuna autorizada incluya antígenos de vacuna no evaluados mediante un procedimiento comunitario, la autoridad nacional competente que concedió la autorización de comercialización realizará la eva luación científica y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de vacuna y sus posteriores modificaciones.
— En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del archivo principal sobre antígeno de vacuna relativa a los me dicamentos de que se trate.
2. RADIOFÁRMACOS Y PRECURSORES
2.1. Radiofármacos
A efectos del presente capítulo, para las solicitudes basadas en el apartado 2 del artículo 6 y el artículo 9 deberá presentarse un expe diente completo en el que se incluirán los siguientes datos específicos:
Módulo 3
a) Cuando se trate de dispositivos reactivos radiofarmaceúticos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabri cante, se considerará que el principio activo es aquella parte de la formulación cuyo propósito es transportar o unirse al radionucleido. La descripción del método de fabricación de equipos reactivos ra diofarmaceúticos incluirá detalles de la fabricación del equipo y del tratamiento final recomendado para producir el radiofármaco. Las especificaciones necesarias del radionucleido se describirán, si es pertinente, con arreglo a la monografía general o las monografías específicas de la Farmacopea Europea. Además, se describirá cual quier compuesto esencial para el marcado radiactivo. También se describirá la estructura del compuesto al que se ha aplicado el marcado radiactivo.
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En cuanto a los radionucleido, se discutirán las reacciones nucleares que comportan.
En un generador, tanto los radionucleido padre como hijo ( en inglés se indica madre e hija) se considerarán sustancias activas.
b) Se ofrecerán detalles sobre la naturaleza del radionúclido, la identi dad del isótopo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad específica.
c) Las materias objeto de irradiación se incluyen entre los materiales de partida.
d) Se incluirán consideraciones acerca de la pureza química/radioquí mica y su relación con la biodistribución.
e) Se describirá la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica y la actividad específica.
f) Para los generadores se requiere información detallada sobre las pruebas de radionucleido padre e hijo (en inglés se indica madre e hija). En el caso de eluidos del generador deben realizarse pruebas de radionucleido padres (en inglés madre) y de los demás compo nentes del generador.
g) El requisito de expresar el contenido en sustancias activas en tér minos de masa de las fracciones activas sólo se aplicará a los equipos reactivos (kits) radiofarmacéuticos. Cuando se trate de ra dionucleido la radiactividad se expresará en bequerelios, fijando la fecha y, si fuera necesario, la hora, haciendo referencia al huso horario. Deberá indicarse el tipo de radiación.
h) En el caso de dispositivos reactivos, las especificaciones del pro ducto acabado incluirán pruebas del funcionamiento de los produc tos tras el marcado radiactivo. Deberán incluirse controles apropia dos de pureza radioquímica y radionucleídica del producto marcado radiactivamente. Se identificarán y controlaran todos los materiales esenciales para el marcado radiactivo.
i) Se ofrecerá información sobre la estabilidad en el caso de los ge neradores radionucleídicos, los dispositivos radionucleídicos y los productos marcados radiactivamente. La estabilidad durante el uso de los radiofármacos en viales multidosis, deberá documentarse.
Módulo 4
Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiación. En diagnóstico, esto es consecuencia del uso de radiofármacos; en terapia, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluación de la seguridad y eficacia de los radiofármacos tendrá en cuenta los requisitos de los medicamentos y los aspectos de la dosimetría de la radiación. Deberá documentarse la exposición a las radiaciones de órganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiación absorbida se calcularán con arreglo a un sistema especificado, reconocido internacionalmente me diante una determinada vía de administración.
Módulo 5
Cuando proceda, se facilitarán los resultados de los ensayos clínicos; si no se hace, deberá justificarse en las síntesis clínicas.
2.2. Precursores radiofarmacéuticos con fines de marcado radiactivo
En el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el marcado radiactivo, el objetivo primario será presentar información acerca de las posibles consecuencias de una escasa eficiencia del marcado radiactivo o de la disociación in vivo de la entidad conjugada marcada radiactivamente, es decir, las cuestiones relacionadas con las repercusiones en el paciente del radio nucleido libre. Por otra parte, también es necesario presentar toda la información pertinente en relación con los riesgos profesionales, como la exposición a la radiación para el personal hospitalario y el entorno.
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En concreto, se facilitará cuando proceda la información que se espe cifica a continuación:
Módulo 3
Lo dispuesto en el módulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicará, cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmacéuticos.
Módulo 4
En lo que respecta a la toxicidad por dosis única y por administración continuada, deberán facilitarse (a menos que se justifique el motivo por el que no se hace) los resultados de los estudios realizados de confor midad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio que establecen las Directivas 87/18/CEE y 88/320/CEE del Consejo.
Los estudios de mutagenicidad sobre el radionúclido no se consideran útiles en este caso concreto.
Deberá presentarse información relacionada con la toxicidad química y la disposición del núclido «frío» pertinente.
Módulo 5
La información clínica elaborada a partir de estudios clínicos mediante el precursor en sí no se considera pertinente en el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el mar cado radiactivo.
No obstante, se facilitará información que demuestre la utilidad clínica del precursor radiofarmacéutico cuando está ligado a moléculas porta doras pertinentes.
3. MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS
En este apartado se exponen las disposiciones específicas sobre la aplicación de los módulos 3 y 4 a los medicamentos homeopáticos definidos en el apartado 5 del artículo 1.
Módulo 3
Lo dispuesto en el módulo 3 se aplicará a los documentos presentados conforme al artículo 15 en el registro simplificado de medicamentos homeopáticos que se mencionan en el apartado 1 del artículo 14, así como a los documentos para la autorización de otros medicamentos homeopáticos mencionados en el apartado 1 del artículo 16, con las modificaciones que se exponen a continuación.
a) Terminología
La denominación latina de la cepa homeopática descrita en el ex pediente de solicitud de autorización de comercialización deberá ser acorde con la denominación latina de la Farmacopea Europea o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado Miem bro. Se incluirá, cuando resulte pertinente, el nombre o nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.
b) Control de los materiales de partida
Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir, todos los materiales utilizados incluidas las materias primas e inter medias hasta la dilución final que haya de incorporarse al producto terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementarán con datos adicionales sobre la cepa homeopática.
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Los requisitos generales de calidad se aplicarán a todos los mate riales de partida y materias primas, así como a los pasos intermedios del proceso de fabricación hasta la dilución final que será incorpo rada al producto terminado. Si es posible, se requerirá una determi nación cuantitativa si hay presencia de componentes tóxicos y si, debido al elevado grado de dilución, la calidad no puede ser con trolada en la dilución final que será incorporada. Se describirá mi nuciosamente cada paso del proceso de fabricación desde los mate riales de partida hasta la dilución final que será incorporada al producto terminado.
En el caso de intervención de diluciones, dichos pasos de dilución deberán realizarse de acuerdo con los métodos homeopáticos de fabricación establecidos en la monografía pertinente de la Farmaco pea Europea o, en su defecto, en una farmacopea oficial de un Estado Miembro.
c) Métodos de control del producto terminado
Los requisitos generales de calidad serán aplicables a los medica mentos homeopáticos acabados; el solicitante deberá justificar debi damente cualquier excepción.
Se efectuará la identificación y determinacion cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico. En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificación y/o la cuantificación de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico (por ejemplo, debido a su dilución en el producto terminado), la calidad deberá demostrarse mediante la va lidación completa de los procesos de fabricación y dilución.
d) Pruebas de estabilidad
Deberá demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeopáticas generalmente son trans feribles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es posible la identificación o determinación cuantitativa del princi pio activo debido al grado de dilución, podrán considerarse los datos de estabilidad de la forma farmacéutica.
Módulo 4
Las disposiciones del presente módulo serán aplicables al registro sim plificado de los medicamentos homeopáticos mencionados en el apar tado 1 del artículo 14, con las especificaciones siguientes.
Se justificará la ausencia de cualquier dato; por ejemplo, se justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguri dad, pese a la ausencia de determinados estudios.
4. MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS
Las solicitudes relativas a medicamentos a base de plantas se presen tarán con un expediente completo en el que figurarán los detalles específicos siguientes.
Módulo 3
Lo dispuesto en el módulo 3, incluido el seguimiento de las monogra fías pertinentes de la Farmacopea Europea, se aplicará a la autorización de medicamentos a base de plantas. Al presentar la solicitud se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos.
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Habrán de considerarse los siguientes aspectos específicos de los me dicamentos a base de plantas.
(1) S u s t a n c i a s y p r e p a r a d o s v e g e t a l e s
A efectos del presente anexo, el término «sustancias vegetales y pre parados vegetales» se considerará equivalente al término «herbal drugs and herbal drug preparations», tal y como aparece definido en la Farmacopea Europea.
Respecto a la nomenclatura de las sustancias vegetales, se incluirá la denominación científica binomial de la planta (género, especie, varie dad y autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definición de la sustancia vegetal, los otros nombres (sinónimos mencionados en las otras farmacopeas) y el código de laboratorio.
Respecto a la nomenclatura del preparado vegetal, se incluirá la deno minación científica binomial de la planta (género, especie, variedad y autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definición del preparado vegetal, la proporción entre la sustancia vegetal y el preparado vegetal, el (los) disolvente(s) para extracción, otros nombres (sinónimos mencionados en otras far macopeas) y el código de laboratorio.
Para documentar el apartado de la estructura de la(s) sustancia(s) ve getal(es) y el (los) preparado(s) vegetal(es) cuando proceda, se incluirán la forma física, la descripción de los componentes con actividad tera péutica conocida o los marcadores (fórmula molecular, masa molecular relativa, fórmula estructural, incluidas la estereoquímica relativa y ab soluta, la fórmula molecular y la masa molecular relativa), así como las de otros constituyentes.
Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante de la sustancia vegetal, se incluirán, cuando proceda, el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada proveedor, incluidos contratistas, y cada lugar o instalación propuestos para la producción/recogida y control de la sustancia vegetal.
Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante del preparado vegetal, se incluirán, cuando proceda, el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos contratistas, y cada lugar de fabricación o instalación propuestos para la fabricación y ensayo del preparado vegetal.
En relación con la descripción del proceso de fabricación y de los controles del proceso de la sustancia vegetal, se ofrecerá información para describir adecuadamente la producción y recogida de plantas, incluidas la procedencia geográfica de la planta medicinal y sus con diciones de cultivo, cosecha, secado y almacenamiento.
En relación con la descripción del proceso de fabricación y de los controles del proceso del preparado vegetal, se ofrecerá información para describir adecuadamente el proceso de fabricación del preparado vegetal, incluida la descripción del tratamiento, los disolventes y reac tivos, las fases de purificación y la estandarización.
Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabricación, se pre sentará cuando proceda un breve resumen en el que se describa el desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s) vege tal, teniendo en cuenta la vía de administración y utilización propues tas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en que se com pare la composición fitoquímica de las sustancias vegetales y prepara dos vegetal(es), según el caso, reseñado(s) en los datos bibliográficos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vegetales, según el caso, que contiene como sustancias activas el medicamento a base de plantas para el que se solicita la autorización.
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Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de la sustancia vegetal(es), se facilitará información sobre la caracterización botánica, macroscópica, microscópica y fitoquímica, así como sobre su actividad biológica si fuera necesario.
Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de los preparados vegetales, se facilitará información sobre la caracterización fitoquímica y físico-química, así como sobre su actividad biológica si fuera necesario.
Se presentarán cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es)y de los preparado(s) vegetales.
También se informará si procede acerca de los proc