Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE.
(GU n.142 del 2162006 Suppl. Ordinario n. 153 )
Titolo I DEFINIZIONI
IL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA
Visti gli articoli 76 e 87 della Costituzione;
Vista la legge 18 aprile 2005, n. 62, recante disposizioni per l'adempimento di obblighi derivanti dall'appartenenza dell'Italia alle Comunita' europee. Legge comunitaria 2004, ed in particolare l'articolo 1 e l'allegato A;
Vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano;
Vista la direttiva 2004/24/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che modifica, per quanto riguarda i medicinali vegetali tradizionali, la direttiva 2001/83/CE, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano;
Vista la direttiva 2004/27/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che modifica la direttiva 2001/83/CE, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano;
Vista la direttiva 2003/94/CE della Commissione, dell'8 ottobre 2003, che stabilisce i principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di sperimentazione;
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni, recante recepimento delle direttive della Comunita' economica europea in materia di specialita' medicinali;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 538, e successive
modificazioni, | recante | attuazione | della | direttiva | 92/25/CEE, | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
riguardante | la | distribuzione | all'ingrosso dei | medicinali | per | uso | ||||
umano; |
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 539, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/26/CEE, riguardante la classificazione nella fornitura dei medicinali per uso umano;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/27/CEE, concernente l'etichettatura ed il foglietto illustrativo dei medicinali per uso umano;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/28/CEE, concernente la pubblicita' dei medicinali per uso umano;
Visto il decreto legislativo 17 marzo 1995, n. 185, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/73/CEE, in materia di medicinali omeopatici;
Visto il decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 93/39/CEE, che modifica le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE, relative ai medicinali;
Visto il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico;
Vista la preliminare deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella riunione del 2 dicembre 2005;
Acquisito il parere della Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, nella seduta del 9 febbraio 2006;
Acquisiti i pareri espressi dalle competenti Commissioni della Camera dei deputati;
Considerato che le competenti Commissioni del Senato della Repubblica non hanno espresso il parere nel termine previsto dall'articolo 1, comma 3, della legge 18 aprile 2005, n. 62;
Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella riunione del 6 aprile 2006;
Sulla proposta del Ministro per le politiche comunitarie e del Ministro della salute, di concerto con i Ministri degli affari esteri, della giustizia e dell'economia e delle finanze;
Emana
il seguente decreto legislativo:
Art. 1. Definizioni
1. Ai fini del presente decreto, valgono le seguenti definizioni: a) prodotto medicinale o medicinale, di seguito indicato con il termine "medicinale": 1) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprieta' curative o profilattiche delle malattie umane;
2) ogni sostanza o associazione di sostanze che puo' essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica;
b) sostanza: ogni materia, indipendentemente dall'origine; tale origine puo' essere:
1) umana, come: il sangue umano e suoi derivati;
2) animale, come: microrganismi, animali interi, parti di organi, secrezioni animali, tossine, sostanze ottenute per estrazione, prodotti derivati dal sangue;
3) vegetale, come: microrganismi, piante, parti di piante, secrezioni vegetali, sostanze ottenute per estrazione;
4) chimica, come: elementi, materie chimiche naturali e prodotti chimici di trasformazione e di sintesi;
c) medicinale immunologico: ogni medicinale costituito da vaccini, tossine, sieri o allergeni. I vaccini, tossine o sieri comprendono in particolare: gli agenti impiegati allo scopo di indurre una immunita' attiva o un'immunita' passiva e gli agenti impiegati allo scopo di diagnosticare lo stato d'immunita'. Gli allergeni sono medicinali che hanno lo scopo di individuare o indurre una modificazione acquisita specifica della risposta immunitaria verso un agente allergizzante;
((cbis) medicinale per terapia avanzata: un prodotto quale definito all'articolo 2 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 13 novembre 2007, sui medicinali per terapie avanzate.))
d) medicinale omeopatico: ogni medicinale ottenuto a partire da sostanze denominate materiali di partenza per preparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici, secondo un processo di produzione omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, dalle farmacopee utilizzate ufficialmente negli Stati membri della Comunita' europea; un medicinale omeopatico puo' contenere piu' sostanze;
e) radiofarmaco: qualsiasi medicinale che, quando e' pronto per l'uso, include uno o piu' radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario;
f) generatore di radionuclidi: qualsiasi sistema che include un radionuclide progenitore determinato da cui viene prodotto un radionuclide discendente che viene quindi rimosso per eluizione o con qualsiasi altro metodo ed usato in un radiofarmaco;
g) kit: qualsiasi preparazione da ricostituire o combinare con radionuclidi nel radiofarmaco finale, di solito prima della somministrazione;
h) precursore di radionuclidi: qualsiasi altro radionuclide prodotto per essere utilizzato quale tracciante di un'altra sostanza prima della somministrazione;
i) medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani: medicinali a base di componenti del sangue preparati industrialmente in stabilimenti pubblici o privati; tali medicinali comprendono in particolare l'albumina, i fattori della coagulazione e le immunoglobuline di origine umana;
n( �/span> reazione avversa: la reazione, nociva e non intenzionale, ad un medicinale impiegato alle dosi normalmente somministrate all'uomo a scopi profilattici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche;
m) reazione avversa grave: la reazione avversa che provoca il decesso di un individuo, o ne mette in pericolo la vita, ne richiede
o prolunga il ricovero ospedaliero, provoca disabilita' o incapacita' persistente o significativa o comporta un'anomalia congenita o un difetto alla nascita;
n) reazione avversa inattesa: la reazione avversa di cui non sono previsti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto la natura, la gravita' o l'esito;
o) rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza: i rapporti periodici che contengono le informazioni specificate nell'articolo 130;
p) studio sulla sicurezza dei medicinali dopo l'autorizzazione: lo studio farmacoepidemiologico o la sperimentazione clinica effettuati conformemente alle condizioni stabilite all'atto dell'autorizzazione all'immissione in commercio allo scopo di identificare o quantificare un rischio per la sicurezza, correlato ad un medicinale per il quale e' gia' stata rilasciata un'autorizzazione;
q) abuso di medicinali: l'uso volutamente eccessivo, prolungato o sporadico, di medicinali correlato ad effetti dannosi sul piano fisico o psichico;
r) distribuzione all'ingrosso di medicinali: qualsiasi attivita' consistente nel procurarsi, detenere, fornire o esportare medicinali, salvo la fornitura di medicinali al pubblico; queste attivita' sono svolte con i produttori o i loro depositari, con gli importatori, con gli altri distributori all'ingrosso e nei confronti dei farmacisti o degli altri soggetti autorizzati a fornire medicinali al pubblico;
s) obbligo di servizio pubblico: l'obbligo per i grossisti di garantire in permanenza un assortimento di medicinali sufficiente a rispondere alle esigenze di un territorio geograficamente determinato e di provvedere alla consegna delle forniture richieste in tempi brevissimi su tutto il territorio in questione;
t) rappresentante del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: la persona designata dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per rappresentarlo nello Stato membro interessato come rappresentante locale;
u) prescrizione medica: ogni ricetta medica rilasciata da un professionista autorizzato a prescrivere medicinali;
v) denominazione del medicinale: la denominazione che puo' essere un nome di fantasia non confondibile con la denominazione comune oppure una denominazione comune o scientifica accompagnata da un marchio o dal nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
z) denominazione comune: la denominazione comune internazionale raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanita' (OMS), di norma nella versione ufficiale italiana o, se questa non e' ancora disponibile, nella versione inglese; soltanto, in mancanza di questa, e' utilizzata la denominazione comune consuetudinaria;
aa) dosaggio del medicinale: il contenuto in sostanza attiva espresso, a seconda della forma farmaceutica, in quantita' per unita' posologica, per unita' di volume o di peso;
bb) confezionamento primario: il contenitore o qualunque altra forma di confezionamento che si trova a diretto contatto con il medicinale;
cc) imballaggio esterno o confezionamento secondario: l'imballaggio in cui e' collocato il confezionamento primario;
dd) etichettatura: le informazioni riportate sull'imballaggio esterno o sul confezionamento primario;
ee) foglio illustrativo: il foglio che reca informazioni destinate all'utente e che accompagna il medicinale;
ff) EMEA (European Medicines Agency): l'Agenzia europea per i medicinali istituita dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l'agenzia europea per i medicinali, di seguito denominato: "regolamento (CE) n. 726/2004";
gg) rischi connessi all'utilizzazione del medicinale:
1) ogni rischio connesso alla qualita', alla sicurezza o all'efficacia del medicinale per la salute del paziente o la salute pubblica;
2) ogni rischio di effetti indesiderabili sull'ambiente;
hh) rapporto rischio/beneficio: una valutazione degli effetti terapeutici positivi del medicinale rispetto ai rischi definiti alla lettera gg), numero 1);
ii) medicinale tradizionale di origine vegetale o fitoterapico tradizionale: medicinale che risponde ai requisiti di cui all'articolo 21, comma 1;
ln( �/span> medicinale di origine vegetale o fitoterapico: ogni medicinale che contiene esclusivamente come sostanze attive una o piu' sostanze vegetali o una o piu' preparazioni vegetali, oppure una
o piu' sostanze vegetali in associazione ad una o piu' preparazioni vegetali;
mm) sostanze vegetali: tutte le piante, le parti di piante, le alghe, i funghi e i licheni, interi, a pezzi o tagliati, in forma non trattata, di solito essiccata, ma talvolta anche allo stato fresco. Sono altresi' considerati sostanze vegetali taluni essudati non sottoposti ad un trattamento specifico. Le sostanze vegetali sono definite in modo preciso in base alla parte di pianta utilizzata e alla denominazione botanica secondo la denominazione binomiale (genere, specie, varieta' e autore);
nn) preparazioni vegetali: preparazioni ottenute sottoponendo le sostanze vegetali a trattamenti quali estrazione, distillazione, spremitura, frazionamento, purificazione, concentrazione o fermentazione. In tale definizione rientrano anche sostanze vegetali triturate o polverizzate, tinture, estratti, olii essenziali, succhi ottenuti per spremitura ed essudati lavorati;
oo) gas medicinale: ogni medicinale costituito da una o piu' sostanze attive gassose miscelate o meno ad eccipienti gassosi;
pp) AIFA: Agenzia italiana del farmaco istituita dall'articolo 48, comma 2, del decretolegge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326;
qq) AIC: autorizzazione all'immissione in commercio.
Titolo II CAMPO DI APPLICAZIONE
Art. 2. Campo di applicazione; prevalenza della disciplina dei medicinali su altre discipline
Art. 3. Fattispecie escluse dalla disciplina
1. Le disposizioni del presente decreto non si applicano:
a) ai medicinali preparati in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente, detti "formule magistrali", che restano disciplinati dall'articolo 5 del decretolegge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94;
b) ai medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni della Farmacopea europea o delle Farmacopee nazionali in vigore negli Stati membri dell'Unione europea, detti "formule officinali", e destinati ad essere forniti direttamente ai pazienti serviti da tale farmacia;
c) ai medicinali destinati alle prove di ricerca e sviluppo, fatte salve le disposizioni di cui all'articolo 53, commi 13 e 14, e quelle del capo II del titolo IV del presente decreto e fermo restando quanto previsto dal decreto legislativo del 24 giugno 2003,
n. 211, relativo all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali per uso umano;
d) ai prodotti intermedi destinati ad ulteriore trasformazione da parte di un produttore autorizzato, fatto salvo il disposto dell'articolo 2, comma 3;
e) ai radionuclidi utilizzati in forma preconfezionata;
f) al sangue intero, al plasma, alle cellule ematiche di origine umana, eccettuato il plasma nella cui produzione interviene un processo industriale;
Art. 4.
Salvaguardia delle norme sulla protezione radiologica; materie
escluse dal campo di applicazione
Art. 5.
Casi di non applicazione del titolo III
Titolo III IMMISSIONE IN COMMERCIO
Capo I Autorizzazione all'immissione in commercio
Art. 6. Estensione ed effetti dell'autorizzazione
o un'autorizzazione comunitaria a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 in combinato disposto con il regolamento (CE) n. 1394/2007.))
4bis. Con decreto del Ministro della salute, da emanarsi entro il 29 febbraio 2008, su proposta dell'AIFA, sono previste particolari disposizioni per la graduale applicazione del disposto del comma 1, con riferimento all'autorizzazione all'immissione in commercio dei gas medicinali.
Art. 7. Radiofarmaci preparati al momento dell'uso
1. L'AIC non e' richiesta per i radiofarmaci preparati al momento dell'uso, secondo le istruzioni del produttore, da persone o stabilimenti autorizzati ad usare tali medicinali, in uno dei centri di cura autorizzati e purche' il radiofarmaco sia preparato a partire da generatori, kit o radiofarmaci precursori per i quali sia stata rilasciata l'AIC.
Art. 8.
Domanda di autorizzazione
a) nome o ragione sociale e domicilio o sede legale del richiedente e del produttore, se diverso dal primo; in caso di coproduzione, dovranno essere specificate, oltre alle sedi degli stabilimenti, italiani o esteri, le fasi di produzione e di controllo di pertinenza di ciascuno di essi;
b) denominazione del medicinale;
c) composizione qualitativa e quantitativa del medicinale riferita a tutti i componenti riportati utilizzando la denominazione comune;
d) valutazione dei rischi che il medicinale puo' comportare per l'ambiente. Tale impatto deve essere studiato e devono essere previste, caso per caso, misure specifiche per limitarlo;
e) descrizione del metodo di fabbricazione;
f) indicazioni terapeutiche, controindicazioni e reazioni avverse;
g) posologia, forma farmaceutica, modo e via di somministrazione e durata presunta di stabilita';
h) motivi delle misure di precauzione e di sicurezza da adottare per la conservazione del medicinale, per la sua somministrazione ai pazienti e per l'eliminazione dei residui, unitamente all'indicazione dei rischi potenziali che il medicinale presenta per l'ambiente;
i) descrizione dei metodi di controllo utilizzati dal produttore;
n( �/span> risultati:
1) delle prove farmaceutiche (chimicofisiche, biologiche o microbiologiche);
2) delle prove precliniche (tossicologiche e farmacologiche);
3) delle sperimentazioni cliniche;
m) descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza e, se del caso, del sistema di gestione dei rischi che sara' realizzato dal richiedente;
n) una dichiarazione che certifica che tutte le sperimentazioni cliniche eseguite al di fuori dell'Unione europea sono conformi ai requisiti etici contenuti nel decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211;
o) un riassunto delle caratteristiche del prodotto redatto a norma dell'articolo 14, un modello dell'imballaggio esterno, con le indicazioni di cui all'articolo 73, e del confezionamento primario del medicinale, con le indicazioni di cui all'articolo 74, nonche' il foglio illustrativo conforme all'articolo 77;
p) un idoneo documento dal quale risulta che il produttore ha ottenuto nel proprio Paese l'autorizzazione a produrre medicinali;
q) copia di ogni AIC relativa al medicinale in domanda, ottenuta in un altro Stato membro della Comunita' europea o in un Paese terzo unitamente all'elenco degli Stati membri della Comunita' europea, ove e' in corso l'esame di una corrispondente domanda, ed alla copia del riassunto delle caratteristiche del prodotto e del foglio illustrativo, gia' approvati dallo Stato membro o solo proposti dal richiedente, nonche' copia della documentazione dettagliata recante i motivi di eventuali dinieghi dell'autorizzazione, sia nella Comunita' europea che in un Paese terzo;
r) copia dell'assegnazione al medicinale della qualifica di medicinale orfano a norma del regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani, unitamente a copia del relativo parere dell'EMEA;
s) certificazione che il richiedente dispone di un responsabile qualificato per la farmacovigilanza e dei mezzi necessari a segnalare eventuali reazioni avverse, che si sospetta si siano verificate nella Comunita' europea o in un Paese terzo.
4. Le informazioni di cui alla lettera q) del comma 3 sono aggiornate ogniqualvolta intervengono modifiche nella documentazione
o nelle situazioni di diritto e di fatto richiamate nella lettera medesima.
Art. 9. Informazioni e documenti aggiuntivi a corredo della domanda di AIC di
generatori di radionuclidi
1. La domanda di AIC di un generatore di radionuclidi e' corredata anche delle informazioni e dei documenti seguenti:
a) una descrizione generale del sistema con una dettagliata descrizione dei componenti dello stesso suscettibili di influire sulla composizione o sulla qualita' della preparazione del radionuclide derivato;
b) le caratteristiche qualitative e quantitative dell'eluato o del sublimato.
Art. 10. Domande semplificate di AIC per i medicinali generici
b) medicinale generico: un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonche' una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilita'. I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano, in base alle informazioni supplementari fornite dal richiedente, differenze significative, ne' delle proprieta' relative alla sicurezza, ne' di quelle relative all'efficacia. Agli effetti della presente lettera, le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica. Il richiedente puo' non presentare studi di biodisponibilita' se puo' provare che il medicinale generico soddisfa i criteri pertinenti definiti nelle appropriate linee guida. Il medicinale generico e' definito equivalente ai sensi dell'articolo 1bis del decretolegge 27 maggio 2005, n. 87, convertito, con modificazioni, dalla legge 26 luglio 2005, n. 149.
Art. 11. Domande bibliografiche di AIC
1. In deroga all'articolo 8, comma 3, lettera l), e fatto salvo il diritto sulla tutela della proprieta' industriale e commerciale, il richiedente non e' tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche, se puo' dimostrare che le sostanze attive del medicinale sono di impiego medico ben consolidato nella Comunita' europea da almeno dieci anni e presentano una riconosciuta efficacia e un livello accettabile di sicurezza, secondo le condizioni di cui all'allegato tecnico sulla domanda di AIC. In tale caso i risultati degli studi preclinici e clinici sono sostituiti dai dati ottenuti dalla letteratura scientifica appropriata.
Art. 12. Associazioni fisse
1. Nel caso di medicinali contenenti sostanze attive presenti nella composizione di medicinali autorizzati ma non ancora utilizzati in associazione a fini terapeutici, sono presentati i risultati delle nuove prove precliniche e delle nuove sperimentazioni cliniche relative all'associazione a norma dell'articolo 8, comma 3, lettera n( � il richiedente non e' tenuto a fornire la documentazione scientifica relativa a ciascuna singola sostanza attiva.
Art. 13.
Consenso all'utilizzazione del dossier da parte di terzi
1. Dopo il rilascio dell'AIC, il titolare dell'autorizzazione puo' consentire che sia fatto ricorso alla documentazione farmaceutica, preclinica e clinica contenuta nel dossier del proprio medicinale al fine della successiva presentazione di una domanda relativa ad altri medicinali che hanno una identica composizione qualitativa e quantitativa in sostanze attive e la stessa forma farmaceutica.
Art. 14.
Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Art. 15. Esperti che elaborano le documentazioni
Capo II
Norme speciali applicabili ai medicinali omeopatici
Art. 16.
Procedura semplificata di registrazione
1. Un medicinale omeopatico e' soggetto, ai fini dell'immissione in commercio, ad una procedura semplificata di registrazione, soltanto se il medicinale:
a) e' destinato ad essere somministrato per via orale od esterna; b) non reca specifiche indicazioni terapeutiche sull'etichetta o tra le informazioni di qualunque tipo che si riferiscono al prodotto;
c) ha un grado di diluizione tale da garantirne la sicurezza; in ogni caso il medicinale non puo' contenere piu' di una parte per diecimila di tintura madre, ne' piu' di 1/100 della piu' piccola dose eventualmente utilizzata nell'allopatia per le sostanze attive la cui presenza in un medicinale allopatico comporta l'obbligo di presentare una ricetta medica.
Art. 17. Contenuto della domanda di registrazione semplificata
a) denominazione scientifica del materiale o dei materiali di partenza per preparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici o altra denominazione figurante in una farmacopea, con l'indicazione delle diverse vie di somministrazione, forme farmaceutiche e gradi di diluizione da registrare;
b) denominazione propria della tradizione omeopatica; c) dossier che descrive le modalita' con cui si ottiene e si controlla ciascun materiale di partenza per preparazioni omeopatiche
o ceppo omeopatico e ne dimostra l'uso omeopatico mediante un'adeguata bibliografia;
d) documentazione concernente i metodi di produzione e di controllo per ogni forma farmaceutica e una descrizione dei metodi di diluizione e dinamizzazione;
e) autorizzazione alla produzione dei medicinali oggetto della domanda;
f) copia di ogni registrazione o autorizzazione eventualmente ottenuta per lo stesso medicinale in altri Stati membri della Comunita' europea;
g) un modello dell'imballaggio esterno e del confezionamento primario dei medicinali da registrare; h) dati concernenti la stabilita' del medicinale.
Art. 18. Medicinali omeopatici a cui non si applica la procedura semplificata di registrazione
Art. 19. Comunicazioni in ambito comunitario
1. L'AIFA comunica agli altri Stati membri della Comunita' europea ogni informazione necessaria a garantire la qualita' e l'innocuita' dei medicinali omeopatici prodotti e immessi in commercio nella Comunita' europea.
Art. 20. Disposizione transitoria sui medicinali omeopatici; estensione della disciplina ai medicinali antroposofici
Capo III
Disposizioni speciali relative ai medicinali di origine vegetale
tradizionali
Art. 21.
Registrazione basata sull'impiego tradizionale
1. Una procedura di registrazione semplificata, di seguito denominata: «registrazione basata sull'impiego tradizionale», si applica, ai fini dell'immissione in commercio, ai medicinali di origine vegetale che soddisfano tutti i seguenti criteri:
a) hanno esclusivamente indicazioni appropriate per i medicinali di origine vegetale tradizionali i quali, per la loro composizione ed il loro obiettivo terapeutico, sono concepiti e realizzati per essere utilizzati senza intervento del medico per la diagnosi o per la prescrizione o per la sorveglianza nel corso del trattamento;
b) ne e' prevista la somministrazione esclusivamente ad un determinato dosaggio e schema posologico;
c) sono preparazioni per uso orale, esterno o inalatorio;
d) sono stati oggetto di impiego tradizionale per un periodo conforme a quanto previsto dall'articolo 23, comma 1, lettera c);
e) dispongono di sufficienti dati di impiego tradizionale; in particolare, hanno dimostrato di non essere nocivi nelle condizioni d'uso indicate e i loro effetti farmacologici o la loro efficacia risultano verosimili in base all'esperienza e all'impiego di lunga data.
Art. 22. Stabilimento del richiedente e del titolare della registrazione e autorita' competente per la registrazione
Art. 23. Contenuto della domanda
1. La domanda e' corredata degli elementi di seguito specificati: a) le informazioni e i documenti: 1) di cui all'articolo 8, comma 3, lettere da a) ad i), o) e p); 2) i risultati delle prove farmaceutiche di cui all'articolo 8, comma 3, lettera l), numero 1); 3) il riassunto delle caratteristiche del prodotto di cui all'allegato 2 privo dei dati di cui alla sezione 5;
4) nel caso di associazioni di sostanze o preparazioni vegetali come quelle descritte nell'articolo 1, lettera ll), o all'articolo 21, comma 2, le informazioni di cui all'articolo 21, comma 1, lettera e), si riferiscono all'associazione di sostanze o preparazioni vegetali in quanto tale; se le singole sostanze attive non sono sufficientemente note, i dati devono riferirsi anche a ciascuna sostanza attiva;
b) ogni autorizzazione o registrazione ottenuta dal richiedente in un altro Stato membro della Comunita' europea o in un Paese terzo per l'immissione in commercio del medicinale e informazioni particolareggiate concernenti eventuali decisioni di rifiuto di un'autorizzazione o registrazione nella Comunita' europea o in un Paese terzo, con indicazione delle motivazioni alla base di ciascun rifiuto;
c) la documentazione bibliografica o le certificazioni di esperti comprovanti che il medicinale in questione o un prodotto corrispondente ha avuto un impiego tradizionale per un periodo di almeno trent'anni anteriormente alla data di presentazione della domanda, di cui almeno quindici anni nella Comunita' europea; ove necessario l'AIFA puo' chiedere al Comitato dei medicinali di origine vegetale istituito dalla direttiva 2004/24/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, di seguito direttiva 2004/24/CE, di esprimere un parere sull'adeguatezza della dimostrazione dell'uso di lunga data del medicinale in questione o del prodotto corrispondente. In tal caso, l'AIFA presenta la documentazione ritenuta pertinente a sostegno della richiesta;
d) una rassegna bibliografica dei dati inerenti alla sicurezza unitamente alla relazione dell'esperto. L'AIFA puo' richiedere ulteriori dati per la valutazione della sicurezza del medicinale in questione.
Art. 24. Applicazione ai medicinali di origine vegetale tradizionali della procedura di mutuo riconoscimento e della procedura decentrata.
1. Fermo restando quanto previsto dall'articolo 16nonies, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, e successive modificazioni, di seguito direttiva 2001/83/CE, il capo V del presente titolo si applica, per analogia, alle registrazioni concesse ai sensi dell'articolo 21, purche':
a) sia stata redatta una monografia comunitaria sulle erbe, ai sensi dell'articolo 16nonies, paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE; oppure;
b) il medicinale di origine vegetale sia costituito da sostanze vegetali, preparazioni vegetali o loro associazioni figuranti nell'elenco di cui all'articolo 26.
2. Per gli altri medicinali di origine vegetale di cui all'articolo 21, l'AIFA, nel valutare una domanda di registrazione basata sull'impiego tradizionale, tiene in debita considerazione le registrazioni rilasciate da un altro Stato membro della Comunita' europea ai sensi del capo 2bis del titolo III della direttiva 2001/83/CE.
Art. 25. Diniego della registrazione
1. La registrazione del prodotto basata sull'impiego tradizionale e' negata se la domanda non e' conforme agli articoli 21, 22 o 23 oppure se sussiste almeno una delle seguenti condizioni:
a) la composizione qualitativa e/o quantitativa non corrisponde a quella dichiarata; b) le indicazioni non sono conformi alle condizioni di cui
all'articolo 21; c) il prodotto potrebbe essere nocivo nelle normali condizioni d'impiego;
d) i dati sull'impiego tradizionale sono insufficienti, in particolare se gli effetti farmacologici o l'efficacia non sono verosimili in base all'esperienza e all'impiego di lunga data;
e) la qualita' farmaceutica non e' sufficientemente dimostrata.
2. L'AIFA comunica al richiedente, alla Commissione europea e a qualsiasi autorita' competente che ne faccia richiesta le decisioni di diniego della registrazione basata sull'impiego tradizionale e le relative motivazioni.
Art. 26. Domande relative a sostanze o preparati compresi nello specifico elenco comunitario
Art. 27. Altre disposizioni applicabili ai medicinali di origine vegetale tradizionali
a) il prodotto e' un medicinale di origine vegetale d'uso tradizionale da utilizzare per indicazioni specifiche basate esclusivamente sull'impiego di lunga data; e;
b) l'utilizzatore deve consultare un medico o un operatore sanitario qualificato nel caso di persistenza dei sintomi durante l'impiego del medicinale in questione o se insorgono reazioni avverse non riportate nel foglio illustrativo.
Art. 28. Partecipazione italiana al comitato dei medicinali di origine vegetale
1. Il componente italiano titolare e il componente italiano supplente del Comitato dei medicinali di origine vegetale istituito dalla direttiva 2004/24/CE sono nominati con decreto del Ministro della salute, nel rispetto della disciplina comunitaria.
Capo IV
Procedura per il rilascio dell'autorizzazione istruttoria
Art. 29.
Durata del procedimento; effetti indotti da domande presentate in
altri Stati membri
Art. 30. Istruttoria della domanda
1. Ai fini della istruttoria della domanda presentata a norma degli articoli 8, 10, 11, 12 e 13, l'AIFA:
a) verifica la conformita' del fascicolo presentato a norma degli articoli 8, 10, 11, 12 e 13 e accerta la sussistenza delle condizioni per il rilascio dell'AIC;
b) puo' sottoporre il medicinale, le relative materie prime e, eventualmente, i prodotti intermedi o altri componenti al controllo dell'Istituto superiore di sanita', quale laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali, per accertare che i metodi di controllo impiegati dal produttore e descritti nella documentazione, conformemente all'articolo 8, comma 3, lettera i), sono soddisfacenti; l'AIFA puo' altresi' disporre, riguardo al medicinale oggetto della richiesta di autorizzazione, verifiche ispettive volte ad accertare la veridicita' dei dati sperimentali, la conformita' alle norme di buona fabbricazione del processo di produzione, l'eticita' delle sperimentazioni cliniche effettuate e la conformita' delle sperimentazioni alle norme vigenti;
c) puo', se del caso, esigere che il richiedente completi la documentazione a corredo della domanda con riferimento agli elementi di cui all'articolo 8, comma 3, e agli articoli 10, 11, 12 e 13. Quando l'AIFA si avvale di questa facolta', i termini di cui al comma 1 dell'articolo 29 sono sospesi finche' non sono stati forniti i dati complementari richiesti. Parimenti detti termini sono sospesi per il tempo eventualmente concesso al richiedente per fornire i chiarimenti richiesti.
2. L'AIFA accerta che i produttori e gli importatori di medicinali provenienti da paesi terzi sono in grado di realizzare la produzione nell'osservanza delle indicazioni fornite ai sensi dell'articolo 8, comma 3, lettera e), e di effettuare i controlli secondo i metodi descritti nella documentazione, conformemente all'articolo 8, comma 3, lettera i). Quando vi e' un giustificato motivo, puo' consentire che i produttori e gli importatori di medicinali provenienti da paesi terzi, facciano effettuare da terzi talune fasi della produzione e dei controlli di cui sopra; in tale caso, le verifiche dell'AIFA sono effettuate anche nello stabilimento indicato dal produttore o dall'importatore.
Art. 31. Informazione sull'AIC
Art. 32. Rapporto di valutazione
Art. 33. Autorizzazione subordinata a condizioni
Art. 34.
Obblighi del titolare dell'AIC
ai volumi di vendita del medicinale e qualsiasi dato in suo possesso relativo al volume delle prescrizioni.
Art. 35.
Modifiche delle autorizzazioni
1. Alle modifiche delle AIC si applicano le disposizioni del regolamento (CE) n. 1084/2003 della Commissione, del 3 giugno 2003, relativo all'esame delle modifiche dei termini di un'AIC di medicinali per uso umano o per uso veterinario rilasciata da un'autorita' competente di uno Stato membro, e successive modificazioni, di seguito regolamento (CE) n. 1084/2003, anche nel caso in cui le autorizzazioni non rientrano nelle specifiche ipotesi contemplate dall'articolo 1 del predetto regolamento.
((1bis. In caso di valutazione positiva della variazione di tipo IA e di tipo IB, comprovata dalla mancata adozione da parte dell'AIFA di un provvedimento di rifiuto anche solo parziale, il richiedente, scaduti i termini previsti dal regolamento (CE) n. 1084/2003, da' corso alla modifica. L'AIFA conserva documentazione elettronica o cartacea della valutazione effettuata. Per le procedure di mutuo riconoscimento e decentrate in cui l'Italia agisce quale Stato membro di riferimento restano fermi gli obblighi di informazione alle autorita' competenti interessate e al titolare previsti per le variazioni di tipo IA e IB nei casi disciplinati dagli articoli 4 e 5 del citato regolamento (CE) n. 1084/2003.))
Art. 36. Provvedimenti restrittivi urgenti per motivi di sicurezza
Art. 37. Smaltimento scorte o termine per il ritiro delle confezioni a seguito
di autorizzazione di modifiche
1. ((Nei casi di variazioni minori di tipo IA e IB, definite a norma del regolamento (CE) n. 1084/2003, autorizzate ai sensi dell'articolo 35, e' concesso lo smaltimento delle scorte del medicinale oggetto di modifica salvo che l'AIFA, per motivi di salute pubblica o di trasparenza del mercato, stabilisca un termine per il ritiro dal commercio delle confezioni per le quali e' intervenuta la modifica; nei casi di variazioni di tipo II, definite a norma del regolamento (CE) n. 1084/2003, autorizzate ai sensi dell'articolo 35, l'AIFA quando a cio' non ostano motivi di salute pubblica o di trasparenza del mercato, valutata l'eventuale richiesta dell'azienda interessata, puo' concedere un termine per il ritiro dal commercio delle confezioni per le quali e' intervenuta la modifica. L'AIFA, sentite le associazioni dell'industria farmaceutica, adotta e rende noti criteri generali per l'applicazione delle disposizioni del presente comma.))
Art. 38. Durata, rinnovo, decadenza e rinuncia dell'autorizzazione
((2bis. Nei casi in cui non venga presentata domanda di rinnovo, l'AIFA ne da' sollecita comunicazione al titolare dell'AIC e rende noto, con un comunicato pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, che il medicinale non puo' essere piu' commercializzato. Nei casi in cui, a seguito di presentazione di domanda di rinnovo, la valutazione del rapporto rischio beneficio sia risultata non favorevole, l'interessato puo' presentare all'AIFA, entro trenta giorni, opposizione al provvedimento di diniego; l'AIFA decide entro i successivi novanta giorni, sentito il Consiglio superiore di sanita'. Se la decisione non e' favorevole, l'AIFA ne da' sollecita comunicazione al titolare dell'AIC e rende noto con un comunicato pubblicato nella Gazzetta Ufficiale che il medicinale non puo' essere piu' commercializzato. Nei casi in cui la valutazione del rapporto rischio beneficio sia risultata favorevole, ma i termini dell'autorizzazione debbano essere modificati, l'AIFA adotta uno specifico provvedimento; negli altri casi l'autorizzazione e' automaticamente rinnovata alla data di scadenza di validita' dell'autorizzazione originaria.))
Art. 39. Effetti dell'autorizzazione
1. Il rilascio dell'autorizzazione non esclude la responsabilita' anche penale del produttore e del titolare dell'AIC.
Art. 40. Diniego dell'autorizzazione
1. L'AIC e' negata quando, dalla verifica dei documenti e delle
informazioni di cui agli articoli 8, 9, 10, 11, 12 e 13, risulta che: a) il rapporto rischio/beneficio non e' considerato favorevole; b) l'efficacia terapeutica del medicinale non e' sufficientemente
documentata dal richiedente; c) il medicinale non presenta la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata.
Capo V
Procedura di mutuo riconoscimento e procedura decentrata
Art. 41.
Presentazione della domanda nella procedura di mutuo riconoscimento e
nella procedura decentrata
1. Quando, ai sensi dell'articolo 28 della direttiva 2001/83/CE, il
richiedente presenta una domanda basata su un identico dossier anche in altri Stati membri della Comunita' europea, il dossier della domanda comprende le informazioni e i documenti di cui agli articoli 8, 10, 11, 12, 13 e 14 del presente decreto, nonche' l'elenco degli Stati membri ai quali e' stata presentata la domanda.
Art. 42. Ipotesi in cui l'Italia agisce da Stato membro di riferimento
Art. 43. Ipotesi in cui l'Italia agisce come Stato interessato
Art. 44. Ipotesi di mancato accordo fra gli Stati membri interessati sul rilascio dell'autorizzazione
1. Nelle ipotesi previste dai commi 2 e 3 dell'articolo 43 e in ogni altro caso di mancato accordo fra gli Stati membri che hanno ricevuto una domanda ai sensi dell'articolo 28 della direttiva 2001/83/CE, si applicano le procedure di cui all'articolo 29 della direttiva 2001/83/CE. Se sono espletate le procedure comunitarie di cui agli articoli 32, 33 e 34 della stessa direttiva, l'AIFA adotta un provvedimento conforme alla decisione assunta dalla Commissione europea entro trenta giorni dalla notifica della decisione stessa.
Art. 45.
Ipotesi di difformi valutazioni degli Stati membri
1. Quando uno stesso medicinale e' stato oggetto nella Comunita' europea di due o piu' domande di AIC conformi alle disposizioni della direttiva 2001/83/CE e gli Stati membri interessati hanno adottato decisioni divergenti in merito all'autorizzazione di detto medicinale
2. Allo scopo di promuovere l'armonizzazione delle autorizzazioni dei medicinali nella Comunita' europea, ogni anno l'AIFA propone, ai sensi dell'articolo 30, paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE, un elenco dei medicinali per i quali, a proprio avviso, appare opportuno redigere un riassunto armonizzato delle caratteristiche del prodotto.
Art. 46. Casi particolari di interesse comunitario per adire il Comitato
Art. 47. Variazioni delle autorizzazioni di mutuo riconoscimento e decentrate
Art. 48. Medicinali autorizzati ai sensi della direttiva 87/22/CEE
1. L'articolo 47 si applica, altresi', ai medicinali autorizzati dagli Stati membri della Comunita' europea conformemente a quanto previsto dall'articolo 4 della direttiva 87/22/CEE.
Art. 49. Medicinali omeopatici
Titolo IV PRODUZIONE E IMPORTAZIONE
Capo I
Autorizzazioni alla produzione e all'importazione
Art. 50.
Autorizzazione alla produzione di medicinali
a) specificare i medicinali e le forme farmaceutiche che intende produrre o importare, nonche' il luogo della produzione e dei controlli;
b) disporre, per la produzione o l'importazione degli stessi medicinali, di locali, attrezzatura tecnica e strutture e possibilita' di controllo adeguati e sufficienti, sia per la produzione e il controllo, sia per la conservazione dei medicinali;
c) disporre di almeno una persona qualificata ai sensi dell'articolo 52 del presente decreto.
3. Entro novanta giorni dalla data di ricevimento della domanda, corredata di informazioni dirette a comprovare il possesso dei requisiti previsti dal comma 1 e il rispetto delle condizioni indicate al comma 2, l'AIFA adotta le proprie determinazioni. L'autorizzazione rilasciata puo' essere integrata dall'imposizione di obblighi per garantire l'osservanza dei requisiti previsti dal comma
1. Il diniego dell'autorizzazione deve essere notificato all'interessato, completo di motivazione.
((5bis. Con apposita determinazione, da adottarsi entro il 29 febbraio 2008, l'AIFA individua le modifiche, diverse da quelle previste al comma 5, che l'interessato e' tenuto a comunicare alla stessa Agenzia.))
Art. 51. Obblighi del produttore Adeguamento alle norme di buona fabbricazione
1. Il titolare dell'autorizzazione alla produzione e' tenuto a: a) disporre di personale adeguato alla produzione e ai controlli che effettua;
b) vendere i medicinali autorizzati, in conformita' del presente decreto e delle altre disposizioni legislative e regolamentari in vigore;
c) consentire in qualsiasi momento l'accesso ai suoi locali agli ispettori designati dall'AIFA;
d) mettere a disposizione della persona qualificata di cui all'articolo 52 tutti i mezzi necessari per permetterle di espletare le sue funzioni;
e) conformarsi ai principi e alle linee guida sulle norme di buona fabbricazione dei medicinali, di cui al capo II del presente titolo, e alle ulteriori direttive al riguardo emanate dalla Comunita' europea e utilizzare come materie prime farmacologicamente attive solo sostanze prodotte secondo le linee guida dettagliate sulle norme di buona fabbricazione delle materie prime.
Art. 52. Personale qualificato di cui deve dotarsi il titolare dell'autorizzazione alla produzione
a) e' in possesso del diploma di laurea di cui alla legge 19 novembre 1990, n. 341, o di laurea specialistica di cui al decreto del Ministro dell'universita' e della ricerca scientifica e tecnologica 3 novembre 1999, n. 509, o di laurea magistrale di cui al decreto del Ministro dell'istruzione, dell'universita' e della ricerca 22 ottobre 2004, n. 270, in una delle seguenti discipline o in uno dei settori scientificodisciplinari alle cui declaratorie le discipline medesime fanno riferimento: chimica e tecnologia farmaceutiche, farmacia, chimica, chimica industriale, scienze biologiche, medicina e chirurgia, medicina veterinaria; la formazione a livello universitario deve comprendere gli insegnamenti teorici e pratici delle seguenti discipline di base e il superamento dei relativi esami: fisica sperimentale, chimica generale ed inorganica, chimica organica, chimica analitica, chimica farmaceutica, compresa l'analisi dei medicinali, biochimica generale e applicata, fisiologia, microbiologia, farmacologia, tecnologia farmaceutica, tossicologia, farmacognosia;
b) ha svolto attivita' pratica concernente analisi qualitativa di medicinali, analisi quantitativa di sostanze attive, prove e verifiche necessarie per garantire la qualita' dei medicinali, per un periodo di almeno due anni in aziende autorizzate alla produzione di medicinali; nei casi di preparazione o produzione di medicinali per terapie avanzate, l'attivita' pratica di due anni deve essere compiuta nella stessa tipologia di produzione per la quale la persona qualificata deve svolgere le sue funzioni; in quest'ultimo caso non si applica la riduzione di cui al comma 4;
c) e' provvista di abilitazione all'esercizio della professione ed e' iscritta all'albo professionale.
8. La persona qualificata:
a) vigila che ogni lotto di medicinali sia prodotto e controllato con l'osservanza delle norme di legge e delle condizioni imposte in sede di autorizzazione alla immissione in commercio del medicinale;
b) controlla che, nel caso di medicinali di provenienza da paesi non appartenenti alla Comunita' economica europea, ogni lotto di produzione importato e' oggetto di un'analisi qualitativa completa, di un'analisi quantitativa di almeno tutte le sostanze attive e di qualsiasi altra prova e verifica necessaria a garantire la qualita' dei medicinali nell'osservanza delle condizioni previste per l'AIC, fatto salvo quanto stabilito da eventuali accordi di mutuo riconoscimento;
c) attesta su apposita documentazione le operazioni di cui alle lettere a) e b);
d) e' responsabile secondo quanto previsto dal capo II del presente titolo della tenuta della documentazione di cui alla lettera c), ed e' obbligato ad esibirla a richiesta dell'autorita' sanitaria;
e) comunica immediatamente all'AIFA e al responsabile dell'azienda dalla quale dipende ogni sostanziale irregolarita' rilevata nel medicinale che e' gia' stato immesso in commercio;
f) collabora attivamente alle ispezioni effettuate dall'autorita' sanitaria ai sensi del presente decreto ed effettua le operazioni richieste dalla stessa;
g) vigila sulle condizioni generali di igiene dei locali di cui e' responsabile.
Art. 53. Accertamenti sulla produzione di medicinali
1. L'AIFA puo':
a) procedere, in qualsiasi momento, anche senza preavviso, ove necessario ai fini di verificare l'osservanza delle prescrizioni del presente decreto e, in particolare di quelle del capo II del presente titolo, ad ispezioni degli stabilimenti e dei locali dove si effettuano la produzione, il controllo e l'immagazzinamento dei medicinali e delle sostanze attive utilizzate come materie prime nella produzione di medicinali;
b) prelevare campioni di medicinali e, se del caso, di altre sostanze necessarie alle analisi; c) prendere conoscenza e, se necessario, acquisire copia di tutti i documenti relativi all'oggetto delle ispezioni.
Art. 54 Specificazione dell'ambito di applicazione della disciplina relativa all'autorizzazione a produrre medicinali
dal presente comma vengono svolte nei limiti delle risorse umane e strumentali disponibili a legislazione vigente e senza nuovi o maggiori oneri per la finanza pubblica.
3bis. Il disposto del primo periodo del comma 3 si applica ((dal 1° gennaio 2012)). Fino a tale data le materie prime devono essere corredate di una certificazione di qualita' che attesti la conformita' alle norme di buona fabbricazione rilasciata dalla persona qualificata responsabile della produzione del medicinale che utilizza le materie prime. Resta ferma la possibilita', per l'AIFA, di effettuare ispezioni dirette a verificare la conformita' delle materie prime alla certificazione resa.
4. Il possesso da parte del produttore di materie prime di un certificato di conformita' alle norme di buona fabbricazione rilasciato da un'Autorita' competente nell'ambito della Comunita' europea non esonera l'importatore o il produttore del medicinale finito dalla responsabilita' dell'esecuzione di controlli sulla materia prima e dalle verifiche sul produttore.
Art. 55. Autorizzazione all'importazione di medicinali
Art. 56. Casi particolari di medicinali provenienti da altri Stati membri
Art. 57. Medicinali omeopatici
1. Le disposizioni del presente titolo si applicano anche ai medicinali omeopatici.
Capo II
Linee guida sulle norme di buona fabbricazione
Art. 58. Campo d'applicazione
1. Il presente capo fissa i principi e le linee guida relative alle norme di buona fabbricazione dei medicinali per uso umano la cui produzione e' soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 50 e dei medicinali sperimentali per uso umano la cui produzione e' soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211.
Art. 59. Definizioni
1. Ai fini del presente capo valgono le seguenti definizioni:
a) medicinale sperimentale: una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i medicinali che hanno gia' ottenuto un'AIC ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata;
b) assicurazione della qualita' farmaceutica: la somma di tutte le precauzioni messe in atto per garantire che i medicinali o i medicinali sperimentali abbiano la qualita' richiesta per l'uso cui sono destinati;
c) norme di buona fabbricazione: le regole tecniche relative all'assicurazione della qualita' che garantiscono che i medicinali sono prodotti e controllati secondo norme di qualita' adeguate all'uso cui sono destinati;
d) mascheramento: oscuramento intenzionale dell'identita' di un medicinale sperimentale secondo le istruzioni del promotore della sperimentazione, cosi' come definito al comma 1, lettera e), dell'articolo 2 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211;
e) smascheramento: rivelazione dell'identita' di un medicinale mascherato.
2. Nel presente capo con il termine medicinale senza ulteriori specificazioni si intende il medicinale diverso dal medicinale sperimentale, come definito al comma 1, lettera a).
Art. 60. Linee guida comunitarie
1. Per interpretare i principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione, i produttori e le autorita' competenti tengono conto delle linee guida dettagliate di cui all'articolo 47, secondo paragrafo, della direttiva 2001/83/CE, pubblicate dalla Commissione nella «Guida alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali e dei medicinali in fase di sperimentazione».
Art. 61. Conformita' alle norme di buona fabbricazione
Art. 62.
Conformita' all'autorizzazione all'immissione in commercio
Art. 63.
Sistema di garanzia della qualita'
1. Il produttore istituisce e mette in opera un efficace sistema di garanzia della qualita' farmaceutica, che implica l'attiva partecipazione del personale direttivo e degli addetti a tutte le diverse attivita' di produzione, documentazione e controllo.
Art. 64. Personale
Art. 65. Stabilimenti e impianti
3. Gli stabilimenti e gli impianti da usare in fasi del processo produttivo decisive per la qualita' dei prodotti sono sottoposti a qualifica e convalida, cosi' come disciplinate nella pubblicazione richiamata nell'articolo 60.
Art. 66.
Documentazione
Art. 67.
Produzione
Art. 68. Controllo di qualita'
o il loro immagazzinamento solleva particolari problemi.
Art. 69. Appalto di operazioni
autorita' competenti di cui all'articolo 53, comma 1, lettera a), e all'articolo 15 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211.
Art. 70. Reclami, ritiri del medicinale e smascheramento d'emergenza
medicinale, | insieme | al | promotore | della | sperimentazione, | informa | il | |||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
titolare | dell'AIC | di | ogni | possibile | difetto | del | medicinale | |||||||||||||
autorizzato. | ||||||||||||||||||||
3. | Se | necessario | ad | accelerare | un | ritiro | di | cui | al | comma | 2, | il |
promotore della sperimentazione predispone una procedura per lo smascheramento urgente di medicinali mascherati. La procedura garantisce che l'identita' del medicinale mascherato sia rivelata solo nella misura del necessario.
Art. 71. Autoispezione
1. In seno al sistema di assicurazione della qualita', il produttore effettua ripetute autoispezioni per controllare l'applicazione e il rispetto delle norme di buona fabbricazione e proporre i necessari correttivi. Le autoispezioni sono registrate come pure tutti i successivi correttivi.
Art. 72. Etichettatura
1. L'etichettatura di un medicinale sperimentale deve garantire la tutela del soggetto e la tracciabilita', deve consentire l'identificazione del medicinale e dello studio clinico e permettere l'uso adeguato del medicinale sperimentale.
Titolo V ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
Art. 73. Etichettatura
1. L'imballaggio esterno o, in mancanza dello stesso, il confezionamento primario dei medicinali reca le indicazioni seguenti:
a) la denominazione del medicinale, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica, aggiungendo se appropriato il termine "prima infanzia", "bambini" o "adulti"; quando il medicinale contiene fino a tre sostanze attive, e solo quando la denominazione e' un nome di fantasia, esso e' seguito dalla denominazione comune;
b) la composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze attive per unita' posologica o, in relazione alla forma farmaceutica, per un dato volume o peso, riportata utilizzando le denominazioni comuni;
c) la forma farmaceutica e il contenuto della confezione espresso in peso, volume o unita' posologiche;
d) un elenco degli eccipienti, con azione o effetto noti, inclusi nelle linee guida pubblicate a norma dell'articolo 65 della direttiva 2001/83/CE; tuttavia, se si tratta di un prodotto iniettabile o di una preparazione topica o per uso oculare, tutti gli eccipienti devono essere riportati;
e) la modalita' di somministrazione e, se necessario, la via di somministrazione; in corrispondenza di tale indicazione deve essere riservato uno spazio su cui riportare la posologia prescritta dal medico;
f) l'avvertenza: "Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini";
g) le avvertenze speciali eventualmente necessarie per il medicinale in questione con particolare riferimento alle controindicazioni provocate dalla interazione del medicinale con bevande alcoliche e superalcoliche, nonche' l'eventuale pericolosita' per la guida derivante dall'assunzione dello stesso medicinale;
h) il mese e l'anno di scadenza, indicati con parole o numeri;
i) le speciali precauzioni di conservazione, se previste;
n( �/span> se necessarie, le precauzioni particolari da prendere per lo smaltimento del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati dallo stesso, nonche' un riferimento agli appositi sistemi di raccolta esistenti;
m) il nome e l'indirizzo del titolare dell'AIC, preceduti dall'espressione "Titolare AIC";
n) il numero dell'AIC;
o) il numero del lotto di produzione;
p) per i medicinali non soggetti a prescrizione, le indicazioni terapeutiche e le principali istruzioni per l'uso del medicinale;
q) il regime di fornitura secondo le disposizioni del titolo VI del presente decreto;
r) il prezzo al pubblico del medicinale, che, limitatamente ai medicinali di cui all'articolo 96, deve essere indicato in conformita' a quanto stabilito dall'articolo 1, comma 5, del decretolegge 27 maggio 2005, n. 87, convertito, con modificazioni, dalla legge 26 luglio 2005, n. 149;
s) l'indicazione delle condizioni di rimborso da parte del Servizio sanitario nazionale.
n. 726/2004.
Art. 74. Etichettatura per blister e confezionamento primario di piccole dimensioni
a) la denominazione del medicinale a norma dell'articolo 73,
lettera a); b) il nome del titolare dell'AIC; c) il mese e l'anno di scadenza indicati con parole o numeri; d) il numero del lotto di produzione.
3. I confezionamenti primari di piccole dimensioni, sui quali e' impossibile menzionare le informazioni di cui agli articoli 73 e 79, recano almeno le indicazioni seguenti:
a) la denominazione del medicinale, a norma dell'articolo 73,
lettera a), e, se necessario, la via di somministrazione; b) la modalita' di somministrazione; c) il mese e l'anno di scadenza indicati con parole o numeri; d) il numero del lotto di produzione; e) il contenuto in peso, in volume o in unita' posologiche.
Art. 75. Disposizioni particolari a favore di non vedenti e ipovedenti
guida emanate dalla Commissione europea.
Art. 76. Obbligo del foglio illustrativo
1. E' obbligatorio includere, nell'imballaggio esterno dei medicinali, un foglio illustrativo, salvo il caso in cui tutte le informazioni richieste dagli articoli 74 e 77 figurano direttamente sull'imballaggio esterno o sul confezionamento primario.
Art. 77. Contenuto del foglio illustrativo
1. Il foglio illustrativo e' redatto in conformita' al riassunto delle caratteristiche del prodotto; esso contiene, nell'ordine seguente:
a) per l'identificazione del medicinale:
1) la denominazione del medicinale, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica, ed eventualmente se esso e' indicato per prima infanzia, bambini o adulti; quando il medicinale contiene un'unica sostanza attiva e porta un nome di fantasia, deve figurare la denominazione comune;
2) la categoria farmacoterapeutica o il tipo di attivita',
redatte in termini facilmente comprensibili per il paziente; b) le indicazioni terapeutiche; c) una lista delle informazioni da conoscere prima di assumere
il medicinale: 1) controindicazioni; 2) appropriate precauzioni d'uso; 3) interazioni con altri medicinali e altre forme di
interazione (ad esempio con alcool, tabacco, alimenti), che possono influire sull'azione del medicinale; 4) avvertenze speciali; d) le istruzioni necessarie e consuete per un uso corretto e,
in particolare: 1) posologia; 2) modo e, se necessario, via di somministrazione; 3) frequenza della somministrazione, precisando, se
necessario, il momento appropriato in cui il medicinale puo' o deve essere somministrato, e all'occorrenza, in relazione alla natura del prodotto;
4) durata del trattamento, se deve essere limitata;
5) azioni da compiere in caso di dose eccessiva (ad esempio: descrizione dei sintomi di riconoscimento e dell'intervento di primo soccorso);
6) condotta da seguire nel caso in cui sia stata omessa l'assunzione di una o piu' dosi; 7) indicazione, se necessario, del rischio di effetti conseguenti alla sospensione del medicinale;
8) specifica raccomandazione a rivolgersi al medico o al farmacista per ottenere opportuni chiarimenti sull'uso del medicinale;
e) una descrizione degli effetti indesiderati che si possono verificare con il normale uso del medicinale e, se necessario, delle misure da adottare; il paziente dovrebbe essere espressamente invitato a comunicare al proprio medico o farmacista qualsiasi effetto indesiderato non descritto nel foglio illustrativo;
f) un riferimento alla data di scadenza che figura sull'etichetta, seguito dagli elementi sottospecificati: 1) un'avvertenza contro l'uso del medicinale successivamente a tale data;
2) all'occorrenza, le precauzioni speciali da prendere per la conservazione del medicinale; 3) all'occorrenza, un'avvertenza relativa a particolari segni visibili di deterioramento;
4) la composizione qualitativa completa, in termini di sostanze attive ed eccipienti, nonche' la composizione quantitativa in termini di sostanze attive, fornite impiegando le denominazioni comuni, per ogni presentazione del medicinale;
5) la forma farmaceutica e il contenuto in peso, in volume o
in unita' posologiche, per ogni presentazione del medicinale; 6) il nome e l'indirizzo del titolare dell'AIC; 7) il nome e l'indirizzo del produttore ((responsabile del
rilascio dei lotti));
g) quando il medicinale e' autorizzato ai sensi del capo V del titolo III con nomi diversi negli Stati membri della Comunita' europea interessati, un elenco con il nome autorizzato in ciascuno degli Stati membri;
h) la data in cui il foglio illustrativo e' stato revisionato l'ultima volta.
a) tiene conto della situazione particolare di determinate categorie di utilizzatori (bambini, donne in stato di gravidanza o che allattano, anziani, pazienti con determinate condizioni patologiche);
b) menziona all'occorrenza i possibili effetti sulla capacita' di guidare un veicolo o di azionare macchinari;
c) contiene l'elenco di almeno tutti gli eccipienti che e' importante conoscere per un uso efficace e sicuro del medicinale e che sono previsti nelle linee guida pubblicate a norma dell'articolo 65 della direttiva 2001/83/CE.
Art. 78. Modifiche dell'etichettatura e del foglio illustrativo compatibili con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.
disponibili al consumatore le modifiche approvate del foglio illustrativo nei limiti delle risorse umane e strumentali disponibili a legislazione vigente e senza nuovi o maggiori oneri per la finanza pubblica.
Art. 79. Segni o pittogrammi
1. L'imballaggio esterno e il foglio illustrativo possono, previa autorizzazione dell'AIFA, riportare segni o pittogrammi finalizzati a rendere piu' esplicite alcune informazioni di cui agli articoli 73 e 77, comma 1, nonche' altre informazioni compatibili con il riassunto delle caratteristiche del prodotto, utili per il paziente, ad esclusione di qualsiasi elemento di carattere promozionale.
Art. 80. Lingua utilizzata
Art. 81. Caratteristiche generali delle informazioni riportate nel foglio illustrativo e nelle etichettature
Art. 82. Conseguenze in caso di inosservanza delle disposizioni sull'etichettatura e sul foglio illustrativo
Art. 83. Disposizioni particolari per l'etichettatura dei medicinali contenenti radionuclidi
simbolo chimico del radionuclide; b) l'identificazione del lotto e la data di scadenza; c) il simbolo internazionale della radioattivita'; d) il nome e l'indirizzo del produttore; e) la quantita' di radioattivita' come specificato al comma 2.
Art. 84. Foglio illustrativo di radiofarmaci, generatori di radionuclidi, kit di radionuclidi, precursori di radionuclidi.
1. L'autorita' competente verifica che nell'imballaggio dei radiofarmaci e dei generatori, dei kit e dei precursori di radionuclidi sia allegato un foglio illustrativo contenente istruzioni dettagliate. Il testo di questo foglio illustrativo e' redatto in conformita' dell'articolo 77. Esso riporta inoltre le precauzioni che l'operatore e il paziente devono prendere durante la preparazione e la somministrazione del medicinale, nonche' le particolari precauzioni da prendere per lo smaltimento della confezione e del contenuto non utilizzato.
Art. 85. Disposizioni particolari per l'etichettatura e il foglio illustrativo di medicinali omeopatici
1. Senza pregiudizio delle disposizioni del comma 2, i medicinali
omeopatici sono etichettati in conformita' al presente titolo e contraddistinti dall'indicazione della loro natura omeopatica apposta in caratteri chiari e leggibili.
2. L'etichettatura ed eventualmente il foglio illustrativo dei medicinali omeopatici di cui agli articoli 16 e 20 recano obbligatoriamente ed esclusivamente le indicazioni seguenti:
a) Dicitura: «medicinale omeopatico» in grande evidenza, seguita dalla frase: «senza indicazioni terapeutiche approvate»;
b) denominazione scientifica del ceppo o dei ceppi omeopatici o, in mancanza di questa, la denominazione scientifica del materiale o dei materiali di partenza per preparazioni omeopatiche o altra denominazione figurante in una farmacopea, accompagnata dalla denominazione propria della tradizione omeopatica seguita dal grado di diluizione, espressa con i simboli della farmacopea utilizzata a norma dell'articolo 1, comma 1, lettera d); se il medicinale omeopatico e' composto da due o piu' ceppi omeopatici, nell'etichettatura la loro denominazione scientifica puo' essere completata da un nome di fantasia;
c) nome e indirizzo del titolare della registrazione e, se diverso, del produttore;
d) modalita' di somministrazione e, se necessario, via di somministrazione;
e) mese e anno di scadenza indicati con parole o numeri;
f) forma farmaceutica;
g) contenuto della confezione, in peso, volume o in unita' di somministrazione;
h) eventuali precauzioni particolari da prendere per la conservazione del medicinale;
i) avvertenza speciale, se il medicinale lo richiede;
n( �/span> numero del lotto di produzione;
m) numero di registrazione;
n) un'avvertenza all'utilizzatore di consultare un medico se i sintomi persistono;
o) prezzo del medicinale;
p) dicitura: «medicinale non a carico del Servizio sanitario
nazionale».
Art. 86. Aggiornamento delle disposizioni sull'etichettatura e sul foglio illustrativo
1. Le disposizioni del presente titolo riguardanti i contenuti dell'etichettatura e del foglio illustrativo dei medicinali possono essere aggiornati su proposta o previa consultazione dell'AIFA, con decreto del Ministro della salute, in conformita' alle disposizioni comunitarie.
Titolo VI CLASSIFICAZIONE DEI MEDICINALI AI FINI DELLA FORNITURA
Art. 87. Classi dei medicinali ai fini della fornitura
1. All'atto del rilascio dell'AIC o successivamente, previa nuova valutazione dell'AIFA, anche su istanza del richiedente, i medicinali sono classificati in una o piu' delle seguenti categorie:
a) medicinali soggetti a prescrizione medica;
b) medicinali soggetti a prescrizione medica da rinnovare volta
per volta; c) medicinali soggetti a prescrizione medica speciale; d) medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa,
comprendenti: 1) medicinali vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti; 2) medicinali utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilabile; 3) medicinali utilizzabili esclusivamente dallo specialista;
e) medicinali non soggetti a prescrizione medica comprendenti: 1) medicinali da banco o di automedicazione; 2) restanti medicinali non soggetti a prescrizione medica.
Art. 88. Medicinali soggetti a prescrizione medica
1. I medicinali sono soggetti a prescrizione medica quando:
a) possono presentare un pericolo, direttamente o indirettamente, anche in condizioni normali di utilizzazione, se sono usati senza controllo medico;
b) sono utilizzati spesso, e in larghissima misura, in modo non corretto e, di conseguenza, con rischio di un pericolo diretto o indiretto per la salute;
c) contengono sostanze o preparazioni di sostanze la cui attivita' o le cui reazioni avverse richiedono ulteriori indagini;
d) sono destinati ad essere somministrati per via parenterale, fatte salve le eccezioni stabilite dal Ministero della salute, su proposta o previa consultazione dell'AIFA.
2. I medicinali di cui al comma 1, quando non hanno le caratteristiche dei medicinali previsti dagli articoli 89, 92 e 94, devono recare sull'imballaggio esterno o, in mancanza dello stesso, sul confezionamento primario la frase: "Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica".
((2bis. Il Ministro della salute, con proprio decreto da adottarsi entro il 29 febbraio 2008, previa intesa con la Conferenza permanente per i rapporti con lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, sentite le Federazioni degli ordini professionali dei farmacisti e dei medici, nonche' le organizzazioni sindacali delle farmacie pubbliche e private, individua le condizioni che consentono al farmacista, in caso di estrema necessita' e urgenza, di consegnare al cliente che ne faccia richiesta, in assenza di prescrizione medica, un medicinale disciplinato dal comma 2 o dall'articolo 89.))
3. La ripetibilita' della vendita di medicinali di cui al comma 2 e' consentita, salvo diversa indicazione del medico prescrivente, per un periodo non superiore a sei mesi a partire dalla data della compilazione della ricetta e comunque per non piu' di dieci volte. L'indicazione da parte del medico di un numero di confezioni superiori all'unita' esclude la ripetibilita' della vendita. Sono in ogni caso fatte salve le diverse prescrizioni stabilite, con riferimento a particolari tipologie di medicinali, con decreto del Ministro della salute.
Art. 89. Medicinali soggetti a prescrizione medica da rinnovare volta per volta
Art. 90.
Medicinali soggetti a prescrizione medica speciale
1. I medicinali soggetti a prescrizione medica speciale sono i medicinali per i quali il testo unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, approvato con decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990,
n. 309, e successive modificazioni, prevede specifiche modalita' di distribuzione e prescrizione.
2. Ferma restando la disciplina del testo unico richiamato al comma 1, i medicinali soggetti a prescrizione medica speciale possono essere sottoposti anche ad altre limitazioni previste dal presente decreto e dalle disposizioni che ne assicurano l'attuazione.
Art. 91.
Medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa
1. I medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa sono i medicinali la cui prescrizione o la cui utilizzazione e' limitata a taluni medici o a taluni ambienti, in conformita' di quanto disciplinato dagli articoli 92, 93 e 94.
Art. 92. Medicinali utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in strutture ad esso assimilabili
Art. 93. Medicinali vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Art. 94.
Medicinali utilizzabili esclusivamente dallo specialista
Art. 95. Accertamenti sull'osservanza delle disposizioni in materia di classificazione
1. Le ASL verificano a campione il rispetto da parte dei farmacisti delle disposizioni del presente titolo, informando dell'esito della verifica il Ministero della salute e l'AIFA.
Art. 96.
Medicinali non soggetti a prescrizione
3. Se il medicinale e' classificato nella classe cbis di cui
all'articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537, in etichetta deve essere riportata la dicitura "medicinale di automedicazione". Nei rimanenti casi deve essere riportata la dicitura "medicinale non soggetto a prescrizione medica". ((I medicinali di automedicazione di cui al primo periodo possono essere oggetto di accesso diretto da parte dei clienti in farmacia e nei punti vendita previsti dall'articolo 5 del decretolegge 4 luglio 2006, n. 223, convertito, con modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006, n. 248.))
4. L'imballaggio esterno dei medicinali previsti dal presente articolo, reca un bollino di riconoscimento che ne permette la chiara individuazione da parte del consumatore, conforme al decreto del Ministro della salute in data 1° febbraio 2002, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 33 dell'8 febbraio 2002.
Art. 97. Pubblicazione dell'elenco dei medicinali secondo la classificazione ai fini della fornitura
Art. 98. Tutela delle prove e delle sperimentazioni finalizzate ad una modifica della classificazione
1. Quando una modifica della classificazione di un medicinale e' stata autorizzata in base a prove precliniche o sperimentazioni cliniche significative, l'AIFA, per un anno dalla data di tale autorizzazione, non tiene conto di tali prove precliniche o sperimentali ai fini dell'esame della domanda di classificazione di un altro medicinale a base della stessa sostanza presentata da diverso richiedente o titolare.
Art. 98bis
(( (Sperimentazioni sulle modalita' di fornitura dei medicinali)
favorevole della regione interessata, sperimentazioni sulle modalita' di fornitura di medicinali in deroga alle disposizioni del presente titolo, stabilendo comunque condizioni e limiti da rispettare ai fini della tutela della salute pubblica. Il parere favorevole delle regioni si intende comunque acquisito trascorsi trenta giorni dalla richiesta del Ministero della salute.))
Titolo VII DISTRIBUZIONE ALL'INGROSSO DI MEDICINALI
Art. 99. Ambito di applicazione
Art. 100 Autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso dei medicinali
1. La distribuzione all'ingrosso di medicinali e' subordinata al possesso di un'autorizzazione rilasciata dalla regione o dalla provincia autonoma ovvero dalle altre autorita' competenti, individuate dalla legislazione delle regioni o delle province autonome.
1bis. I farmacisti e le societa' di farmacisti, titolari di farmacia ai sensi dell'articolo 7 della legge 8 novembre 1991, n. 362, nonche' le societa' che gestiscono farmacie comunali possono svolgere attivita' di distribuzione all'ingrosso dei medicinali, nel rispetto delle disposizioni del presente titolo. Parimenti le societa' che svolgono attivita' di distribuzione all'ingrosso di medicinali possono svolgere attivita' di vendita al pubblico di medicinali attraverso la gestione di farmacie comunali.
1ter. E' fatto divieto al produttore e al distributore all'ingrosso di praticare, senza giustificazione, nei confronti dei dettaglianti condizioni diverse da quelle preventivamente indicate nelle condizioni generali di contratto.
((4bis. Sono fatti salvi gli effetti degli affidamenti della gestione delle farmacie comunali a societa' che svolgono attivita' di distribuzione all'ingrosso di medicinali, nonche' dell'acquisizione da parte di tali societa' di partecipazioni in societa' affidatarie della gestione di farmacie comunali, effettuati prima della data di entrata in vigore del presente decreto legislativo)).
Art. 101. Requisiti richiesti per l'ottenimento dell'autorizzazione
1. Per ottenere l'autorizzazione, il richiedente deve soddisfare le condizioni seguenti:
a) disporre di locali, di installazioni e di attrezzature idonei, sufficienti a garantire una buona conservazione e una buona distribuzione dei medicinali;
b) disporre di adeguato personale nonche' di una persona responsabile, in possesso del diploma di laurea in farmacia o in chimica o in chimica e tecnologia farmaceutiche o in chimica industriale, che non abbia riportato condanne penali per reati contro il patrimonio o comunque connessi al commercio di medicinali non conforme alle disposizioni del presente decreto, ne' condanne penali definitive di almeno due anni per delitti non colposi;
c) impegnarsi a rispettare gli obblighi cui e' soggetto a norma dell'articolo 104.
Art. 102.
Distribuzione all'ingrosso esercitata in piu' magazzini
1. Per esercitare la distribuzione all'ingrosso mediante piu' magazzini, dislocati in differenti regioni, l'interessato deve ottenere distinte autorizzazioni, inoltrando domanda a ciascuna autorita' competente.
Art. 103.
Procedura di autorizzazione
1. Entro novanta giorni dalla presentazione della domanda di autorizzazione, l'autorita' competente comunica all'interessato l'esito della stessa. Se i dati forniti dall'interessato non sono sufficienti a dimostrare il rispetto delle condizioni previste dall'articolo 101, la stessa autorita' puo' richiedere le necessarie integrazioni; in tale caso il termine di novanta giorni e' sospeso fino alla presentazione dei dati complementari richiesti.
2. L'autorizzazione, da rilasciarsi previa ispezione del magazzino,
deve specificare: a) la sede del magazzino; b) le generalita' della persona responsabile, ai sensi
dell'articolo 101;
c) i medicinali o il tipo di medicinali che possono essere oggetto dell'attivita' di distribuzione all'ingrosso, in relazione alle attrezzature di cui dispone il magazzino;
d) il territorio geografico entro il quale il grossista ha dichiarato di essere in grado di operare nel rispetto del disposto del comma 2 dell'articolo 105.
3. Contemporaneamente alla notifica all'interessato, l'autorita' competente provvede ad inviare copia dell'autorizzazione al Ministero della salute.
4. In caso di diniego dell'autorizzazione, che deve essere in ogni caso motivato, sono comunicati agli interessati i mezzi di ricorso previsti dalla legislazione in vigore e il termine entro cui il ricorso puo' essere proposto.
Art. 104. Obblighi e facolta' del titolare dell'autorizzazione
1. Il titolare dell'autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso dei medicinali e' tenuto a:
a) rendere i locali, le installazioni e le attrezzature di cui all'articolo 101, comma 1, lettera a), accessibili in ogni momento agli agenti incaricati di ispezionarli;
b) approvvigionarsi di medicinali unicamente da persone o societa' che possiedono esse stesse l'autorizzazione ovvero sono esonerate dall'obbligo di possederla ai sensi dell'articolo 100, comma 3; tale obbligo riguarda anche le forniture provenienti da altri Paesi della Comunita' europea, compatibilmente con le legislazioni ivi vigenti;
c) fornire medicinali unicamente a persone, societa' o enti che possiedono essi stessi l'autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso di medicinali, ovvero sono autorizzati o abilitati ad altro titolo ad approvvigionarsi di medicinali;
d) possedere un piano d'emergenza che assicura l'effettiva applicazione di qualsiasi azione di ritiro dal mercato disposta dall'AIFA o avviata in cooperazione con il produttore o il titolare dell'AIC del medicinale in questione;
e) conservare una documentazione, sotto forma di fatture, oppure sotto forma computerizzata o sotto qualsiasi altra forma idonea, che riporta, per ogni operazione di entrata e di uscita, almeno le informazioni seguenti:
1) data;
2) denominazione del medicinale;
3) quantitativo ricevuto o fornito;
4) numero di lotto per ogni operazione di entrata; detto numero deve essere indicato nella bolla di consegna della merce fornita al grossista;
5) nome e indirizzo del fornitore o del destinatario, a seconda dei casi;
f) tenere la documentazione di cui alla lettera e) a disposizione delle autorita' competenti, ai fini di ispezione, per un periodo di cinque anni;
g) avvalersi, sia in fase di approvvigionamento, sia in fase di distribuzione dei medicinali, di mezzi idonei a garantire la corretta conservazione degli stessi durante il trasporto, nell'osservanza delle norme tecniche eventualmente adottate dal Ministero della salute, assicurandone l'osservanza anche da parte di terzi;
h) rispondere ai principi e alle linee guida in materia di buona pratica di distribuzione dei medicinali di cui al decreto del Ministro della sanita' in data 6 luglio 1999, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 190 del 14 agosto 1999;
i) assolvere agli obblighi previsti dall'articolo 105.
Art. 105 Dotazioni minime e fornitura dei medicinali
1. Fatta eccezione per chi importa medicinali e per chi distribuisce esclusivamente materie prime farmacologicamente attive o gas medicinali o medicinali disciplinati dagli articoli 92 e 94 ((ovvero dall'articolo 96)) , o medicinali di cui detiene l'AIC o la concessione di vendita, il titolare dell'autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso e' tenuto a detenere almeno:
a) i medicinali di cui alla tabella 2 allegata alla farmacopea ufficiale della Repubblica italiana;
b) il novanta per cento dei medicinali in possesso di un'AIC, inclusi i medicinali omeopatici autorizzati ai sensi dell'articolo 18; tale percentuale deve essere rispettata anche nell'ambito dei soli medicinali generici. L'obbligo di chi commercia all'ingrosso farmaci di detenere almeno il 90 per cento delle specialita' in commercio non si applica ai medicinali non ammessi a rimborso da parte del servizio sanitario nazionale, fatta salva la possibilita' del rivenditore al dettaglio di rifornirsi presso altro grossista.
a) la data;
(( b) la denominazione, la forma farmaceutica e il numero dell'AIC del medicinale;))
c) il quantitativo fornito al destinatario;
d) il nome e l'indirizzo del destinatario.
Art. 106.
Disposizioni concernenti medicinali particolari
stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, approvato con decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, e successive modificazioni.
Art. 107.
Individuazione dei canali di distribuzione dei medicinali
1. Le farmacie aperte al pubblico, ((i punti vendita di medicinali previsti dall'articolo 5 del decretolegge 4 luglio 2006, n. 223, convertito, con modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006, n. 248,)) le farmacie ospedaliere e le altre strutture che detengono medicinali direttamente destinati alla utilizzazione sul paziente devono essere in grado di comunicare sollecitamente alle autorita' competenti che ne fanno richiesta le informazioni che consentono di individuare il canale di distribuzione di ciascun medicinale.
Art. 108. Depositari di medicinali
1. Le disposizioni del presente titolo ad eccezione dell'articolo 105, comma 1 e 3, disciplinano, per quanto applicabili, anche l'attivita' di coloro che detengono, per la successiva distribuzione, medicinali per uso umano sulla base di contratti di deposito stipulati con i titolari dell'AIC dei medicinali o con loro rappresentanti.
((1bis. Il farmacista che esplica l'attivita' professionale prevista dall'articolo 5 del decretolegge 4 luglio 2006, n. 223, convertito, con modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006, n. 248, e' responsabile, oltre che della gestione del reparto e dell'attivita' di vendita al pubblico dei medicinali, anche del connesso stoccaggio dei medicinali nel magazzino annesso, funzionale all'esercizio commerciale.
1ter. Nell'ipotesi prevista dal comma 1bis, quando al reparto per la vendita di medicinali sono assegnati piu' farmacisti, il titolare dell'esercizio commerciale individua il farmacista responsabile, il quale deve risultare identificabile dall'utente.))
Art. 109.
Ispezioni del Ministero della salute e AIFA
Art. 110. Linee guida in materia di buona pratica di distribuzione
1. Con decreto del Ministro della salute sono aggiornate, in conformita' di nuove disposizioni comunitarie, le buone pratiche di distribuzione dei medicinali di cui all'articolo 104, comma 1, lettera h).
Art. 111.
Obblighi di comunicazione
Art. 112.
Medicinali omeopatici
1. Le disposizioni del presente titolo si applicano anche ai distributori di medicinali omeopatici.
Titolo VIII PUBBLICITA'
Art. 113. Definizione di pubblicita' dei medicinali e ambito di applicazione
1. Ai fini del presente titolo si intende per «pubblicita' dei medicinali» qualsiasi azione d'informazione, di ricerca della clientela o di esortazione, intesa a promuovere la prescrizione, la fornitura, la vendita o il consumo di medicinali; essa comprende in particolare quanto segue:
a) la pubblicita' dei medicinali presso il pubblico; b) la pubblicita' dei medicinali presso persone autorizzate a prescriverli o a dispensarli, compresi gli aspetti seguenti: 1) la visita di informatori scientifici presso persone
autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali;
2) la fornitura di campioni di medicinali;
3) l'incitamento a prescrivere o a fornire medicinali mediante la concessione, l'offerta o la promessa di vantaggi pecuniari o in natura, ad eccezione di oggetti di valore intrinseco trascurabile;
4) il patrocinio di riunioni promozionali cui assistono persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali;
5) il patrocinio dei congressi scientifici cui partecipano persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali, in particolare il pagamento delle spese di viaggio e di soggiorno di queste ultime in tale occasione.
2. Non forma oggetto del presente titolo quanto segue: a) l'etichettatura e il foglio illustrativo, soggetti alle disposizioni del titolo V;
b) la corrispondenza necessaria per rispondere a una richiesta precisa e non sollecitata di informazioni su un determinato medicinale;
c) le informazioni concrete e i documenti di riferimento riguardanti, ad esempio, i cambiamenti degli imballaggi, le avvertenze sugli effetti indesiderati nell'ambito della farmacovigilanza, i cataloghi di vendita e gli elenchi dei prezzi, purche' non vi figurino informazioni sul medicinale;
d) le informazioni relative alla salute umana o alle malattie umane, purche' non contengano alcun riferimento, neppure indiretto, a un medicinale.
Art. 114. Principi fondamentali della disciplina
3. La pubblicita' di un medicinale: a) deve favorire l'uso razionale del medicinale, presentandolo in
modo obiettivo e senza esagerarne le proprieta'; b) non puo' essere ingannevole.
Art. 115.
Limiti della pubblicita' presso il pubblico
Art. 116. Caratteristiche e contenuto minimo della pubblicita' presso il
pubblico
1. Fatte salve le disposizioni dell'articolo 115, la pubblicita' di un medicinale presso il pubblico:
a) e' realizzata in modo che la natura pubblicitaria del messaggio e' evidente e il prodotto e' chiaramente identificato come medicinale;
b) comprende almeno:
1) la denominazione del medicinale e la denominazione comune della sostanza attiva; l'indicazione di quest'ultima non e' obbligatoria se il medicinale e' costituito da piu' sostanze attive;
2) le informazioni indispensabili per un uso corretto del medicinale;
3) un invito esplicito e chiaro a leggere attentamente le avvertenze figuranti, a seconda dei casi, nel foglio illustrativo o sull'imballaggio esterno; nella pubblicita' scritta l'invito deve risultare facilmente leggibile dal normale punto d'osservazione; nella pubblicita' sulla stampa quotidiana e periodica deve essere, comunque, scritto con caratteri di dimensioni non inferiori al corpo nove.
Art. 117.
Contenuti pubblicitari non consentiti
1. La pubblicita' presso il pubblico di un medicinale non puo' contenere alcun elemento che:
a) fa apparire superflui la consultazione di un medico o l'intervento chirurgico, in particolare offrendo una diagnosi o proponendo una cura per corrispondenza;
b) induce a ritenere l'efficacia del medicinale priva di effetti indesiderati o superiore o pari ad un altro trattamento o ad un altro medicinale;
c) induce a ritenere che il medicinale possa migliorare il normale stato di buona salute del soggetto;
d) induce a ritenere che il mancato uso del medicinale possa avere effetti pregiudizievoli sul normale stato di buona salute del soggetto; tale divieto non si applica alle campagne di vaccinazione di cui all'articolo 115, comma 2;
e) si rivolge esclusivamente o prevalentemente ai bambini;
f) comprende una raccomandazione di scienziati, di operatori sanitari o di persone largamente note al pubblico;
g) assimila il medicinale ad un prodotto alimentare, ad un prodotto cosmetico o ad un altro prodotto di consumo;
h) induce a ritenere che la sicurezza o l'efficacia del medicinale sia dovuta al fatto che si tratta di una sostanza «naturale»;
i) puo' indurre ad una errata autodiagnosi;
n( �/span> fa riferimento in modo improprio, impressionante o ingannevole a attestazioni di guarigione;
m) utilizza in modo improprio, impressionante o ingannevole rappresentazioni visive delle alterazioni del corpo umano dovute a malattie o a lesioni, oppure dell'azione di un medicinale sul corpo umano o su una sua parte.
Art. 118 Autorizzazione della pubblicita' presso il pubblico
1. Nessuna pubblicita' di medicinali presso il pubblico puo' essere effettuata senza autorizzazione del Ministero della salute, ad eccezione:
a) delle inserzioni pubblicitarie sulla stampa quotidiana o periodica che, ferme restando le disposizioni dell'articolo 116, comma 1, si limitano a riprodurre integralmente e senza modifiche le indicazioni, le controindicazioni, le opportune precauzioni d'impiego, le interazioni, le avvertenze speciali, gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo, con l'eventuale aggiunta di una fotografia o di una rappresentazione grafica dell'imballaggio esterno o del confezionamento primario del medicinale;
b) delle fotografie o rappresentazioni grafiche dell'imballaggio esterno o del confezionamento primario dei medicinali apposte sui cartelli dei prezzi di vendita al pubblico e degli eventuali sconti praticati esposti da coloro che svolgono attivita' di fornitura al pubblico, limitatamente ai farmaci di cui all'articolo 5 del decretolegge 4 luglio 2006, n. 223, convertito, con modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006, n. 248.
a) se il messaggio pubblicitario non puo' essere autorizzato, risultando in evidente contrasto con le disposizioni degli articoli 114, 115 e 116, comma 1, lettera b), e dell'articolo 117, comma 1, lettere c) ed f);
b) se il messaggio e' destinato ad essere pubblicato sulla stampa quotidiana o periodica, o ad essere diffuso a mezzo radiofonico, ed e' stato approvato da un istituto di autodisciplina formato dalle associazioni maggiormente rappresentative interessate alla diffusione della pubblicita' dei medicinali di automedicazione riconosciuto dal Ministero della salute;
c) se il messaggio costituisce parte di altro gia' autorizzato su parere della Commissione.
9. Se, entro i quarantacinque giorni previsti dal comma 8, il Ministero della salute comunica al richiedente che la pubblicita' sanitaria oggetto della domanda puo' essere accolta soltanto con le modifiche specificate nella comunicazione ministeriale, il richiedente e' autorizzato a divulgare un messaggio pubblicitario conforme alle modifiche indicate dall'Ufficio. In tale caso nel messaggio deve essere riportata l'indicazione "autorizzazione del ..." seguita dalla data della comunicazione ministeriale. Se, entro il termine di quarantacinque giorni previsto dal comma 8, il Ministero della salute comunica al richiedente che la domanda non puo' essere accolta, la domanda stessa e' da intendersi definitivamente respinta qualora l'interessato non presenti osservazioni entro il termine di dieci giorni; se l'interessato presenta osservazioni finalizzate ad ottenere modifiche al messaggio, diverse da quelle previste nella comunicazione ministeriale, il relativo atto e' considerato, a tutti gli effetti, (( come nuova domanda di autorizzazione; se le osservazioni dell'interessato si limitano a ribadire, con l'eventuale supporto di documentazione, il contenuto della domanda iniziale, su di essa si pronuncia, in via definitiva, il competente ufficio del Ministero della salute, )) senza necessita' di una nuova consultazione della commissione di cui al comma 2.
10. Eventuali provvedimenti del Ministero della salute volti a richiedere la modifica dei messaggi autorizzati ai sensi dei commi 8 e 9 devono essere adeguatamente motivati.
a) ordina l'immediata cessazione della pubblicita';
b) ordina la diffusione, a spese del trasgressore, di un comunicato di rettifica e di precisazione, secondo modalita' stabilite dallo stesso Ministero, fatto comunque salvo il disposto dell'articolo 7 della legge 5 febbraio 1992, n. 175.
14. Le disposizioni dei commi 8, 9, 10, 11, 12 e 13, si applicano, altresi', ai dispositivi medici, ivi compresi i diagnostici in vitro utilizzabili senza prescrizione o assistenza del medico o di altro professionista sanitario, nonche' agli altri prodotti diversi dai medicinali per uso umano, soggetti alla disciplina prevista dall'articolo 201, terzo comma, del testo unico delle leggi sanitarie di cui al regio decreto 27 luglio 1934, n. 1265, e successive modificazioni.
Art. 119.
Pubblicita' presso gli operatori sanitari
5. L'attuazione della pubblicita' presso gli operatori sanitari puo' essere realizzata, anche in forma congiunta con il titolare dell'AIC del medicinale, ma comunque in base ad uno specifico accordo con questo, da altra impresa ((. . .)). In tali ipotesi restano fermi, peraltro, sia gli obblighi e le responsabilita' dell'impresa titolare AIC del medicinale, in ordine all'attivita' di informazione svolta dall'altra impresa, sia l'obbligo di cui all'articolo 122, comma 3.
6. Se l'informazione promozionale presso gli operatori sanitari e' effettuata in violazione delle disposizioni e dei criteri e delle direttive adottate dall'AIFA ai sensi del comma 2, l'Agenzia stessa:
a) ordina l'immediata cessazione o sospensione dell'informazione promozionale;
b) ordina la diffusione, a spese del trasgressore, di un comunicato di rettifica e di precisazione, la cui redazione sara' curata secondo le modalita' stabilite dall'AIFA. Tale comunicato potra' essere inserito a cura dell'AIFA sul Bollettino di informazione sui farmaci e sul sito internet istituzionale della medesima e, a cura e a spese dell'Azienda, sul sito internet di quest'ultima o anche su quotidiani a tiratura nazionale.
7. Le disposizioni dei commi 1, 3, 4 e 5 e le disposizioni degli articoli 121 e 125 si applicano senza pregiudizio di quanto disciplinato dalle regioni ai sensi del comma 21 dell'articolo 48 del decretolegge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326.
Art. 120. Disposizioni particolari sulla pubblicita' presso i medici
1. La documentazione sul medicinale, ad eccezione del riassunto delle caratteristiche del prodotto, approvato ai sensi dell'articolo 8, comma 3, lettera o), deve essere depositata presso l'AIFA, prima dell'inizio della campagna pubblicitaria e puo' essere fornita al medico dall'impresa farmaceutica se sono trascorsi dieci giorni dalla data di deposito. La data di deposito deve essere indicata nel materiale divulgato.
((1bis. Per i medicinali omeopatici o antroposofici senza indicazioni terapeutiche, al medico puo' essere consegnata la documentazione utile a ricordare posologia e campi di applicazione mediante pubblicazioni tratte da una delle farmacopee europee o dalla letteratura omeopatica o antroposofica. In quest'ultimo caso, deve essere stampigliato in modo visibile che trattasi di indicazioni per cui non vi e', allo stato, evidenza scientificamente provata della efficacia del medicinale omeopatico o antroposofico.))
5. La pubblicita' rivolta ai medici puo' essere realizzata anche attraverso visite dei medesimi ai laboratori e ai centri di ricerca delle imprese farmaceutiche, purche' siano orientate allo sviluppo delle conoscenze nei settori della chimica, tecnica farmaceutica, farmacologia, tossicologia, biotecnologie e biochimica.
Art. 121. Disposizioni particolari sulla pubblicita' presso i farmacisti
Art. 122.
Requisiti e attivita' degli informatori scientifici
Art. 123. Concessione o promessa di premi o vantaggi pecuniari o in natura
1. Nel quadro dell'attivita' di informazione e presentazione dei medicinali svolta presso medici o farmacisti e' vietato concedere, offrire o promettere premi, vantaggi pecuniari o in natura, salvo che siano di valore trascurabile e siano comunque collegabili all'attivita' espletata dal medico e dal farmacista.
((2. Il materiale informativo di consultazione scientifica o di lavoro, non specificamente attinente al medicinale, puo' essere ceduto a titolo gratuito, nel rispetto delle prescrizioni stabilite con decreto del Ministro della salute da adottarsi entro il 29 febbraio 2008 su proposta dell'Agenzia italiana del farmaco. Fino all'adozione del predetto decreto, il materiale informativo di consultazione scientifica o di lavoro, non specificamente attinente al medicinale, puo' essere ceduto a titolo gratuito solo alle strutture sanitarie pubbliche.))
3. I medici e i farmacisti non possono sollecitare o accettare alcun incentivo vietato a norma del comma 1.
Art. 124. Convegni o congressi e altri incontri riguardanti i medicinali
1. Ogni impresa farmaceutica in possesso delle autorizzazioni previste dal titolo III o dal titolo IV, ovvero che, in base ad uno specifico accordo con il titolare dell'AIC, provvede all'effettiva commercializzazione di medicinali, che organizza o contribuisce a realizzare, mediante finanziamenti o erogazione di altre utilita' anche indiretti, in Italia o all'estero, un congresso, un convegno o una riunione su tematiche comunque attinenti all'impiego di medicinali dalla stessa impresa prodotti o commercializzati, deve trasmettere al competente ufficio dell'AIFA, almeno sessanta giorni prima della data dell'inizio del congresso o incontro, una comunicazione, con firma autenticata, contenente i seguenti elementi:
a) propria denominazione o ragione sociale, codice fiscale e sede;
b) sede e data della manifestazione;
c) destinatari dell'iniziativa;
d) oggetto della tematica trattata, correlazione esistente fra questa e i medicinali di cui l'impresa e' titolare, programma e razionale scientifico della manifestazione;
e) qualificazione professionale e scientifica dei relatori;
f) preventivo analitico delle spese; quando l'impresa si limita a fornire un contributo agli organizzatori, devono essere indicati l'entita' e le modalita' dello stesso, nonche' eventuali diritti o facolta' concessi dagli organizzatori come corrispettivo.
Art. 125.
Campioni gratuiti
Art. 126. Servizio scientifico
b) verificano che gli informatori scientifici alle proprie dipendenze sono in possesso di una formazione adeguata e rispettino gli obblighi imposti dal presente decreto;
c) forniscono all'AIFA l'informazione e l'assistenza eventualmente richiesta per l'esercizio delle competenze della stessa;
d) curano che i provvedimenti adottati dal Ministero della salute e dall'AIFA ai sensi del presente decreto sono rispettati immediatamente e integralmente.
4. Gli adempimenti indicati nei commi 1 e 3 devono essere soddisfatti sia dal titolare dell'AIC, sia da chi provvede all'effettiva commercializzazione del medicinale, nel rispetto delle condizioni previste dal comma 5 dell'articolo 119.
Art. 127.
Pubblicita' presso gli operatori sanitari svolta irregolarmente
1. In caso di pubblicita' irregolare svolta presso gli operatori sanitari, l'AIFA adotta, se del caso, i provvedimenti indicati all'articolo 118, comma 13.
Art. 128. Disposizioni particolari per la pubblicita' sui medicinali omeopatici
Titolo IX FARMACOVIGILANZA
Art. 129. Sistema nazionale di farmacovigilanza
1. Il sistema nazionale di farmacovigilanza fa capo all'AIFA.
2. L'AIFA conformemente alle modalita' concordate a livello comunitario e definite dall'EMEA ((, nonche' alle linee direttrici elaborate dalla Commissione europea ai sensi dell'articolo 106, paragrafo 1, della direttiva n. 2001/83/CE)):
a) raccoglie e valuta informazioni utili per la sorveglianza dei medicinali con particolare riguardo allereazioni avverse, all'uso improprio, nonche' all'abuso degli stessi tenendo conto anche dei dati relativi ai consumi dei medesimi;
b) promuove il processo di informatizzazione di tutti i flussi di dati necessari alla farmacovigilanza gestendo e coordinando, in particolare, la rete telematica nazionale di farmacovigilanza, che collega le strutture sanitarie, le regioni e le aziende farmaceutiche; collabora altresi' con l'EMEA, con i competenti organismi degli Stati membri della Comunita' europea e con la Commissione europea alla costituzione ed alla gestione di una rete informatizzata europea per agevolare lo scambio delle informazioni inerenti alla farmacovigilanza dei medicinali commercializzati nella Comunita' europea per consentire a tutte le autorita' competenti di condividere le informazioni simultaneamente;
c) promuove e coordina, anche in collaborazione con l'Istituto superiore di sanita', studi e ricerche di farmacoutilizzazione, farmacovigilanza attiva e farmacoepidemiologia;
d) adotta, coadiuvata dalle regioni, iniziative atte a promuovere le segnalazioni spontanee da parte degli operatori sanitari;
e) promuove iniziative idonee per la corretta comunicazione delle informazioni relative alla farmacovigilanza ai cittadini ed agli operatori sanitari;
f) provvede, avvalendosi della Commissione tecnico scientifica e in collaborazione con il Consiglio superiore di sanita', a predisporre la relazione annuale al Parlamento sulla farmacovigilanza.
Art. 130.
Disposizioni concernenti il titolare dell'AIC
((8. Conformemente alle linee direttrici elaborate dalla Commissione europea ai sensi dell'articolo 106, paragrafo 1, della direttiva n. 2001/83/CE, i titolari dell'AIC utilizzano la terminologia medica concordata a livello internazionale per le segnalazioni di reazioni avverse.))
Art. 131.
Responsabile del servizio di farmacovigilanza
1. Il responsabile del servizio di farmacovigilanza di cui al comma 4 dell'articolo 130, risiede in un Paese membro della Comunita' europea; egli assicura:
a) l'istituzione ed il funzionamento di un sistema atto a garantire che le informazioni su tutte le presunte reazioni avverse comunicate al personale dell'azienda ed agli informatori medicoscientifici, sono raccolte, ordinate e accessibili in un unico luogo;
b) che tutte le informazioni relative alla sicurezza dei medicinali, successive all'atto dell'autorizzazione, siano portate rapidamente a conoscenza del personale sanitario anche tramite i contatti del servizio di informazione scientifica della propria azienda;
c) l'elaborazione dei rapporti di cui al comma 5 dell'articolo 130, da sottoporre alle autorita' competenti secondo le modalita' stabilite dall'AIFA, che tiene conto delle indicazioni dei competenti organismi internazionali e comunitari;
d) la trasmissione alla struttura sanitaria di pertinenza delle segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi o inattese avvenute sul territorio nazionale ricevute direttamente dal segnalatore e non tramite la rete nazionale di farmacovigilanza;
e) la trasmissione, in maniera rapida ed esauriente, ad ogni richiesta dell'AIFA, di informazioni supplementari ai fini della valutazione dei benefici e dei rischi di un medicinale, comprese le informazioni riguardanti i volumi di vendita o di prescrizione dello stesso;
f) la presentazione all'AIFA di qualunque altra informazione rilevante ai fini della valutazione dei benefici e dei rischi relativi ad un medicinale, incluse le appropriate informazioni su studi di sicurezza postautorizzativi.
Art. 132. Obblighi a carico delle strutture e degli operatori sanitari e successivi adempimenti dell'AIFA
Art. 133. Sospensione, revoca o modifica di una AIC per ragioni di farmacovigilanza
Art. 134.
Accertamenti sull'osservanza delle norme di farmacovigilanza
DISPOSIZIONI SPECIALI SUI MEDICINALI DERIVATI DAL SANGUE O DAL PLASMA UMANI E SUI MEDICINALI IMMUNOLOGICI
Art. 135. Raccolta e controllo del sangue e del plasma umani
Art. 136.
Autosufficienza comunitaria in materia di sangue e plasma umani
1. Il Ministero della salute e l'AIFA prendono tutti i provvedimenti necessari per raggiungere l'autosufficienza della Comunita' europea in materia di sangue e di plasma umani. A questo fine incoraggiano le donazioni, volontarie e non remunerate, di sangue o suoi componenti e prendono tutti i provvedimenti necessari per lo sviluppo della produzione e dell'utilizzazione dei prodotti derivati dal sangue o dal plasma umani provenienti da donazioni volontarie e non remunerate. I provvedimenti presi sono notificati alla Commissione europea.
Art. 137. Resoconti dei controlli di analisi
1. L'AIFA puo' esigere dai produttori di medicinali immunologici o di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani la trasmissione di copia di tutti i resoconti di controllo sottoscritti dalla persona qualificata, conformemente all'articolo 52, comma 8.
Art. 138. Controllo di stato dei medicinali immunologici
1. Prima della loro distribuzione, sono sottoposti a controllo di stato, lotto per lotto:
a) i vaccini vivi;
b) i medicinali immunologici utilizzati per l'immunizzazione attiva dei bambini o di altri gruppi a rischio;
c) i medicinali immunologici utilizzati in programmi di immunizzazione attiva collettiva;
d) limitatamente ad un periodo transitorio, di norma stabilito nell'AIC, i medicinali immunologici nuovi o preparati con l'ausilio di tecniche nuove o modificate, ovvero che presentano carattere innovativo per il produttore.
2. Con decreto del Ministro della salute, sentiti l'Istituto superiore di sanita' ed il Consiglio superiore di sanita', entro sei mesi dalla data di entrata in vigore del presente decreto, sono dettate prescrizioni e procedure tecniche per l'esecuzione dei controlli previsti dal comma 1, che, effettuati dall'Istituto superiore di sanita', devono essere completati entro sessanta giorni dalla ricezione dei campioni.
3. Con le modalita' indicate nel comma 2:
a) possono essere sottoposti a controllo di stato, tenuto conto delle direttive della Comunita' europea, medicinali immunologici diversi da quelli indicati nel comma 1 quando lo richiedano particolari esigenze di tutela della salute pubblica;
b) puo' essere stabilito che, per determinati prodotti, il controllo di stato e' effettuato, anziche' su campioni dei medicinali, sulla documentazione relativa ai controlli eseguiti dal produttore;
c) possono essere esentati dal controllo di stato medicinali immunologici che offrono sufficienti garanzie di sicurezza e uniformita'.
4. Il controllo di stato non e' richiesto quando il lotto e' stato gia' sottoposto ad analogo controllo da parte dell'autorita' sanitaria di altro Stato membro della Comunita' europea o di uno Stato con il quale esistono accordi bilaterali.
Art. 139.
Controllo di stato dei medicinali derivati dal sangue o dal plasma
umani
1. Il Ministro della salute, sentiti l'Istituto superiore di sanita' e il Consiglio superiore di sanita', puo' sottoporre a controllo di stato, anche limitatamente a singole tipologie, i medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, allo stato sfuso o gia' pronti per l'uso; con la stessa procedura sono dettate prescrizioni e modalita' per l'effettuazione di tale controllo, che deve essere completato entro sessanta giorni dalla ricezione dei campioni.
Art. 140.
Eliminazione di virus patogeni suscettibili di trasmissione con i
medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani
1. Ai fini del rilascio dell'AIC di medicinali derivati dal sangue
o dal plasma umani, il produttore deve dimostrare che i processi di produzione e di purificazione adottati, opportunamente convalidati, consentono di ottenere costantemente lotti omogenei, nonche' di garantire, per quanto consentito dagli sviluppi della tecnica, l'assenza di contaminanti virali, specifici, nonche' di patogeni suscettibili di essere trasmessi; la documentazione sui processi di produzione e purificazione, unitamente alla documentazione di convalida, deve essere sottoposta all'AIFA, che acquisisce al riguardo il giudizio tecnico dell'Istituto superiore di sanita'.
Titolo XI VIGILANZA E SANZIONI
Art. 141. Sospensione, revoca e modifica d'ufficio di una AIC
1. L'AIC di un medicinale, rilasciata dall'AIFA, puo' essere revocata.
2. La revoca, che comporta il definitivo ritiro dal commercio del
medicinale, e' disposta quando, a motivato giudizio dell'AIFA: a) il medicinale e' nocivo nelle normali condizioni di impiego; b) il medicinale non permette di ottenere l'effetto terapeutico o
l'effetto per il quale e' stato autorizzato; c) il rapporto rischio/beneficio non e' favorevole nelle normali condizioni d'impiego; d) il medicinale non ha la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata.
6. In luogo della revoca o della sospensione, l'AIFA provvede, nei casi previsti dal comma 2, a modificare l'AIC.
7. Con il provvedimento di modifica dell'AIC di cui al comma 6, l'AIFA stabilisce il termine entro il quale devono essere ritirate dal commercio le confezioni non modificate.
Art. 142. Divieto di vendita e di utilizzazione ritiro dal commercio e sequestro del medicinale
Art. 143.
Prescrizioni di carattere generale relative ai medicinali
1. L'AIFA puo' stabilire, nel rispetto delle direttive e raccomandazioni della Comunita' europea, condizioni e prescrizioni di carattere generale relative a tutti i medicinali o a particolari gruppi di essi, ivi comprese disposizioni sull'etichettatura e sul confezionamento dei medicinali e sulle modalita' di prescrizione e di impiego.
Art. 144. Provvedimenti dell'autorita' amministrativa in caso di irregolarita' nel commercio dei medicinali
((4. Se successivamente si ripetono, almeno due volte, i fatti previsti dal comma 1 presso la stessa farmacia o lo stesso punto vendita, l'autorita' amministrativa competente dispone la decadenza della farmacia o, nel caso previsto dall'articolo 5 del decretolegge 4 luglio 2006, n. 223, convertito, con modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006, n. 248, la chiusura del reparto.))
Art. 145.
Pubblicazione e notificazione dei provvedimenti
1. I provvedimenti di revoca, ivi compresa la revoca su rinuncia ai sensi dell'articolo 38, comma 9, di sospensione o di modifica d'ufficio, nonche' il divieto di vendita e di utilizzazione di cui all'articolo 142, sono pubblicati per estratto o mediante comunicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana entro tre giorni dall'emanazione. Gli stessi provvedimenti, sono notificati ai titolari delle autorizzazioni.
Art. 146. Sospensione e revoca dell'autorizzazione alla produzione
o revocare l'autorizzazione alla produzione per una categoria di preparazioni o per l'insieme di queste.
Art. 147.
Sanzioni penali
142.
7. Il produttore di medicinali o il titolare dell'AIC che immettono in commercio medicinali privi del requisito della sterilita' quando prescritto ovvero medicinali di cui al titolo X in cui sono presenti agenti patogeni suscettibili di essere trasmessi, e' soggetto alle pene previste dall'articolo 443 del codice penale aumentate di un
terzo.
Art. 148.
Sanzioni amministrative
5. Salvo che il fatto costituisca reato, se un medicinale e' posto
o mantenuto in commercio con etichettatura o foglio illustrativo difformi da quelli approvati dall'AIFA, ovvero con etichetta o foglio illustrativo non modificati secondo le disposizioni impartite dalla stessa Agenzia, ovvero sia privo del bollino farmaceutico previsto dall'articolo 5bis del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, il titolare dell'AIC e' soggetto alla sanzione amministrativa da diecimila euro a sessantamila euro.
((13bis. Il distributore all'ingrosso che non osserva il divieto previsto dall'articolo 100, comma 1ter, e' soggetto alla sanzione amministrativa pecuniaria da trentamila a centomila euro.))
Art. 149.
Estensione delle norme del presente titolo ai medicinali autorizzati
con procedura centralizzata
1. Ad eccezione del potere di revoca dell'AIC, le disposizioni del presente titolo si applicano anche ai medicinali autorizzati ai sensi del regolamento (CE) n. 726/2004. In tale ipotesi l'AIFA, quando adotta provvedimenti cautelativi effettua le comunicazioni e provvede agli altri adempimenti previsti dal citato regolamento.
Art. 150.
Estensione delle disposizioni del titolo ai medicinali omeopatici
1. Le disposizioni del presente titolo si applicano anche ai medicinali omeopatici.
Titolo XII ULTERIORI DISPOSIZIONI
Art. 151.
Osservanza degli obblighi di comunicazione all'interno della
comunita'
Art. 152.
Obblighi di comunicazione nei confronti dell'Organizzazione mondiale
della sanita'
Art. 153.
Tassativita' delle fattispecie relative a provvedimenti restrittivi
essere prese, rispettivamente, solamente per i motivi indicati negli articoli 146 e 142.
Art. 154. Estensione di alcune disposizioni sulla farmacovigilanza
Art. 155.
Misure dirette ad assicurare l'indipendenza e la trasparenza delle
valutazioni e un miglior coordinamento fra le attivita' dell'AIFA e
del Ministero della salute.
Art. 156. Certificazioni concernenti la produzione di medicinali
1. L'AIFA certifica, a richiesta del produttore, dell'esportatore o delle autorita' di un paese terzo importatore, il possesso da parte del produttore dell'autorizzazione alla produzione di medicinali e materie prime farmacologicamente attive. Nel rilasciare il certificato, l'AIFA:
a) tiene conto delle disposizioni dell'Organizzazione mondiale della sanita';
b) fornisce, per i medicinali gia' autorizzati e destinati all'esportazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Il produttore che non sia in possesso di un'AIC e' tenuto a fornire all'AIFA, ai fini del rilascio del certificato di cui al comma 1, i motivi della mancanza di tale autorizzazione, nonche' copia dell'AIC nel Paese di destinazione, o la domanda di autorizzazione presentata alle autorita' di tale Paese.
Art. 157. Sistemi di raccolta di medicinali inutilizzati o scaduti
1. Fatto salvo quanto previsto in materia di gestione dei rifiuti sanitari dal decreto del Presidente della Repubblica 15 luglio 2003,
n. 254, con decreto del Ministro della salute, di concerto con il Ministro dell'ambiente e tutela del territorio e il Ministro delle attivita' produttive, previo parere della Conferenza permanente per i rapporti fra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, sono stabiliti con oneri a carico degli operatori idonei sistemi di raccolta per i medicinali inutilizzati o scaduti. Tali sistemi possono basarsi anche su accordi, a livello nazionale o territoriale, fra le parti interessate alla raccolta. Con lo stesso decreto sono individuate modalita' che rendono possibile l'utilizzazione, da parte di organizzazioni senza fini di lucro, di medicinali non utilizzati, correttamente conservati e ancora nel periodo di validita'.
Titolo XIII DISPOSIZIONI FINALI
Art. 158.
Abrogazioni; effetti delle autorizzazioni adottate sulla base delle
disposizioni abrogate; conferma di disposizioni specifiche.
11. Sono confermate: a) le tariffe vigenti alla data di entrata in vigore del presente decreto, concernenti le prestazioni rese dal Ministero della salute a richiesta ed utilita' dei soggetti interessati, sulla base di quanto previsto dall'articolo 5, comma 12, della legge 29 dicembre 1990, n. 407;
b) le tariffe gia' previste dall'articolo 12, comma 7, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541.
c) le tariffe stabilite per l'esame di domande di AIC di medicinali e per le domande di modifica e di rinnovo delle autorizzazioni stesse, in applicazione dell'articolo 5, comma 1, del decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44.
Art. 159. Disposizioni finanziarie
Art. 160.
Clausola di cedevolezza
1. In relazione a quanto disposto dall'articolo 117, quinto comma, della Costituzione, gli articoli 102, 119 e 125 si applicano fino alla data di entrata in vigore della normativa di attuazione della direttiva 2001/83/CE, e successive modificazioni, adottata da ciascuna regione e provincia autonoma, nel rispetto dei vincoli derivanti dall'ordinamento comunitario e dei principi fondamentali desumibili dal presente decreto.
Il presente decreto, munito del sigillo dello Stato, sara' inserito nella Raccolta ufficiale degli atti normativi della Repubblica italiana. E' fatto abbligo a chiunque spetti di osservarlo e di farlo osservare.
Dato a Roma, addi' 24 aprile 2006
CIAMPI
Berlusconi, Presidente del Consiglio dei Ministri La Malfa, Ministro per le politiche comunitarie Berlusconi, Ministro della salute (ad interim) Fini, Ministro degli affari esteri Castelli, Ministro della giustizia Tremonti, Ministro dell'economia e delle finanze
Visto, il Guardasigilli: Mastella Allegato I
NORME E PROTOCOLLI ANALITICI, TOSSICOFARMACOLOGICI E CLINICI IN MATERIA DI PROVE EFFETTUATE SUI MEDICINALI
INDICE
Introduzione e principi generali
Parte I
Requisiti relativi al dossier standardizzato di autorizzazione all'immissione in commercio
1. Modulo 1: Informazioni amministrative
1.1. Indice
1.2. Modulo di domanda
1.3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e
foglietto illustrativo
1.3.1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
1.3.2. Etichettatura e foglietto illustrativo
1.3.3. Esemplari e campioni
3.1. Formato e presentazione
3.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali
3.2.1. Sostanza/e attiva/e
3.2.1.1. Informazioni generali e relative alle materie prime e ai
materiali sussidiari
3.2.1.2. Processo di fabbricazione della/e sostanza/e attiva/e
3.2.1.3. Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e
3.2.1.4. Controllo della/e sostanza/e attiva/e
3.2.1.5. Standard o materiali di riferimento
3.2.1.6. Contenitori e sistema di chiusura della sostanza attiva
3.2.1.7. Stabilita' della/e sostanza/e attiva/e
3.2.2. Medicinale finito
3.2.2.1. Descrizione e composizione del medicinale finito
3.2.2.2. Sviluppo farmaceutico
3.2.2.3. Processo di fabbricazione del medicinale finito
3.2.2.4. Controllo degli eccipienti
3.2.2.5. Controllo del medicinale finito
3.2.2.6. Standard o materiali di riferimento
3.2.2.7. Contenitore e chiusura del medicinale finito
4.1. Formato e presentazione
4.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali
4.2.1. Farmacologia
4.2.2. Farmacocinetica
5.1. Formato e presentazione
5.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali
5.2.1. Relazioni sugli studi biofarmaceutici
5.2.2. Relazioni sugli studi effettuati in campo farmacocinetico con uso di biomateriali umani
5.2.3. Relazioni sugli studi farmacocinetici sull'uomo
5.2.4. Relazioni sugli studi farmacodinamici sull'uomo
5.2.5. Relazioni sugli studi sull'efficacia e la sicurezza
5.2.5.1. Relazioni di studi clinici controllati concernenti l'indicazione richiesta
5.2.5.2. Relazioni di studi clinici non controllati, relazioni di analisi di dati relativi a piu' di uno studio e altre relazioni di studi clinici
5.2.6. Relazioni sull'esperienza successiva all'immissione in commercio
5.2.7. Moduli per i «case reports» la relazione delle prove ed elenchi dei singoli pazienti
Parte II
Dossier specifici di autorizzazione all'immissione in commercio
Parte III
Medicinali particolari
1. Medicinali di origine biologica
1.1. Medicinali derivati dal plasma
2.1. Radiofarmaci
Parte IV
Medicinali per terapie avanzate
1. Medicinali per terapia genica (umani e xenogenici)
1.1. Diversita' dei medicinali per terapia genica
terapia cellulare somatica (umana e xenogenica) relativi ai moduli 4 e5
3.1. Modulo 4
3.2. Modulo 5
3.2.1. Studi di farmacologia umana e di efficacia
Introduzione e principi generali*
*Di norma, il presente allegato cita sia la direttiva comunitaria sia la corrispondente normativa italiana di recepimento. Solo nel caso in cui le direttive si riferiscano a materia non esclusivamente afferente al settore farmaceutico (es. OGM, coloranti ecc.) viene omessa la citazione della corrispondente normativa nazionale.
(6) Il processo di fabbricazione deve essere conforme ai requisiti della direttiva 2003/94/CE della Commissione (Capo II del titolo IV del presente decreto), che stabilisce i principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione (GMP: Good Manufacturing Practices) relative ai medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di sperimentazione, e ai principi e agli orientamenti/linee guida in materia di GMP pubblicati dalla Commissione nella raccolta «La disciplina relativa ai medicinali nella Comunita' europea» volume 4.
Il presente allegato e' diviso in quattro parti:
La parte I descrive il formato della domanda, il riassunto delle
caratteristiche del prodotto, l'etichettatura, il foglietto illustrativo e i requisiti di presentazione per le domande standard (moduli da 1 a 5).
La parte II prevede una deroga per le «Domande specifiche», cioe' relative all'impiego medico ben noto, ai prodotti essenzialmente simili, alle associazioni fisse, ai prodotti biologici simili, alle circostanze eccezionali e alle domande miste (in parte bibliografiche e in parte su studi propri).
La parte III tratta dei «Requisiti per le domande particolari» relativi ai medicinali di origine biologica (master file del plasma; master file dell'antigene del vaccino), radiofarmaci, medicinali omeopatici, medicinali a base di erbe e medicinali orfani.
La parte IV tratta dei «Medicinali per terapie avanzate» e riguarda in particolare i requisiti specifici relativi ai medicinali per terapia genica (che usano il sistema umano autologo o allogenico,
o | il | sistema | xenogenico) | e | ai | medicinali | per | terapie | cellulari | di | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
origine | umana | o | animale, | nonch | e' | ai | medicin | ali | per | i | trapianti | ||||||
xenogenici. |
Parte I
REQUISITI RELATIVI AL DOSSIER STANDARDIZZATO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO.
1. Modulo 1: Informazioni amministrative
1.1. Indice
Deve essere presentato un indice completo dei moduli da 1 a 5 del dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio.
1.2. Modulo di domanda
Il medicinale oggetto della domanda deve essere identificato mediante il nome, il nome della o delle sostanze attive, la forma farmaceutica, la via di somministrazione, il dosaggio e la presentazione finale, compresa la confezione.
Occorre inoltre fornire nome e indirizzo del richiedente, nome ed indirizzo del o dei fabbricanti e siti delle diverse fasi di fabbricazione (compreso il fabbricante del prodotto finito, il/i fabbricante/i della/e sostanza/e attiva/e) e, se del caso, nome e indirizzo dell'importatore.
Il richiedente deve inoltre specificare il tipo di domanda e indicare eventuali campioni presentati. Ai dati amministrativi devono essere allegate copie delle autorizzazioni di fabbricazione secondo il disposto dell'articolo 50, comma 1 del presente decreto (articolo 40 della direttiva 2001/83/CE), unitamente all'elenco dei paesi per i quali e' stata rilasciata l'autorizzazione, copie di tutti i riassunti delle caratteristiche del prodotto secondo il disposto dell'articolo 14 del presente decreto (articolo 11 della direttiva 2001/83/CE) approvati dagli Stati membri ed infine l'elenco dei paesi nei quali e' stata presentata una domanda di autorizzazione. Come indicato nel modulo di domanda, i richiedenti devono tra l'altro fornire informazioni dettagliate sul medicinale oggetto della domanda, sulla base legale della domanda, sul titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e sullo/sugli stabilimento/i di fabbricazione proposto/i, nonche' informazioni sulla situazione di medicinale orfano, pareri scientifici e programmi di sviluppo pediatrico.
1.3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglietto illustrativo
1.3.1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Il richiedente propone un riassunto delle caratteristiche del prodotto come previsto dall'articolo 8, comma 3, lettera o) del presente decreto e dall'articolo 11 della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche.
1.3.2. Etichettatura e foglietto illustrativo
Deve essere presentato il testo proposto per l'etichettatura del confezionamento primario e dell'imballaggio esterno, nonche' per il foglietto illustrativo. I testi devono essere conformi a tutte le voci obbligatorie elencate, per l'etichettatura dei medicinali per uso umano, degli articoli 73 e 74 del presente decreto (titolo V, articolo 63 della direttiva 2001/83/CE) e per il foglietto illustrativo dall'articolo 77 del presente decreto (articolo 59 della direttiva 2001/83/CE).
1.3.3. Esemplari e campioni
Il richiedente deve presentare campioni e modelli del confezionamento primario, dell'imballaggio esterno, delle etichette e dei foglietti illustrativi del medicinale in questione.
1.3.4. Riassunti delle caratteristiche del prodotto gia' approvati negli Stati membri
Ai dati amministrativi del modulo di domanda devono essere eventualmente allegate copie di tutti i riassunti delle caratteristiche del prodotto ai sensi dell'articolo 8, comma 3 del presente decreto e dell'articolo 11 della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche e dell'articolo 31, comma 1 del presente decreto (articolo 21 della direttiva 2001/83/CEE) approvati dagli Stati membri, nonche' un elenco dei paesi in cui e' stata presentata domanda.
1.4. Informazioni riguardanti gli esperti
Ai sensi dell'articolo 15, comma 1 del presente decreto (articolo 12, paragrafo 2 della direttiva 2001/83/CEE), gli esperti devono fornire relazioni particolareggiate delle loro constatazioni relative ai documenti e alle informazioni che costituiscono il dossier di autorizzazione all'immissione in commercio, ed in particolare relative ai moduli 3, 4 e 5 (rispettivamente documentazione chimica, farmaceutica e biologica, documentazione non clinica e documentazione clinica). Gli esperti devono affrontare gli aspetti critici concernenti la qualita' del prodotto e gli studi effettuati sugli animali e sull'uomo, riportando tutti i dati utili ad una valutazione.
Per soddisfare tali requisiti occorre fornire un riassunto complessivo della qualita', una rassegna non clinica (dati di studi effettuati su animali) e una rassegna clinica, che trovano la loro collocazione nel modulo 2 del dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio. Nel modulo 1 viene presentata una dichiarazione firmata dagli esperti unitamente ad una breve descrizione della loro formazione, qualifiche ed attivita' professionali. Gli esperti devono essere in possesso di idonee qualifiche tecniche o professionali. Deve essere inoltre indicato il rapporto professionale esistente tra l'esperto e il richiedente.
1.5. Requisiti specifici per tipi diversi di domande
I requisiti specifici per tipi diversi di domande vengono trattati nella parte II del presente allegato.
1.6. Valutazione del rischio ambientale
All'occorrenza, le domande di autorizzazione all'immissione in commercio devono includere una valutazione complessiva degli eventuali rischi per l'ambiente connessi all'impiego e/o allo smaltimento del medicinale, e formulare eventuali proposte per un'etichettatura adeguata. Devono essere affrontati i rischi ambientali connessi all'emissione di medicinali che contengono o consistono in OGM (organismi geneticamente modificati) a norma dell'articolo 2 della direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 12 marzo 2001 sull'emissione deliberata nell'ambiente di organismi geneticamente modificati e che abroga la direttiva 90/220/CEE del Consiglio. Le informazioni sul rischio ambientale sono presentate in un'appendice al modulo 1. La presentazione delle informazioni deve essere conforme alle disposizioni della direttiva 2001/18/CE, tenendo conto degli eventuali documenti di orientamento pubblicati dalla Commissione in riferimento all'attuazione di tale direttiva.
Le informazioni conterranno:
un'introduzione;
una copia del consenso scritto o dei consensi scritti all'emissione deliberata nell'ambiente di OGM a scopi di ricerca e sviluppo, ai sensi della parte B della direttiva 2001/18/CE;
le informazioni richieste negli allegati da II a IV della direttiva 2001/18/CE, come i metodi di rilevazione e di individuazione nonche' il codice unico dell'OGM e qualsiasi altra ulteriore informazione sugli OGM o sul prodotto, concernente la valutazione del rischio ambientale;
una relazione di valutazione del rischio ambientale (VRA) redatta in base alle informazioni di cui agli allegati III e IV della direttiva 2001/18/CE e ai sensi dell'allegato II della medesima direttiva;
una conclusione, che, sulla base di tali informazioni e della VRA, proponga un'adeguata strategia di gestione dei rischi, comprendente un piano di controllo relativo al periodo post commercializzazione, tutte le precisazioni che dovrebbero comparire nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, nell'etichettatura e nel foglietto illustrativo, per la loro importanza per gli OGM e per il prodotto in questione;
adeguati provvedimenti di informazione del pubblico.
Sono inoltre necessarie la data e la firma dell'autore, la descrizione della sua formazione, delle sue qualifiche e della sua esperienza professionale, nonche' una dichiarazione sul suo rapporto professionale con il richiedente.
2. Modulo 2: Riassunti
Il presente modulo riassume i dati chimici, farmaceutici e biologici, i dati non clinici ed i dati clinici presentati nei moduli 3, 4 e 5 del dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, e fornisce le relazioni/rassegne di cui all'articolo 15, comma 1 del presente decreto (articolo 12 della direttiva 2001/83/CE). Vengono analizzati e trattati i punti critici e presentati riassunti fattuali, comprendenti formati tabellari. Le relazioni devono contenere riferimenti a formati tabellari o alle informazioni contenute nella documentazione principale presentata nel modulo 3 (documentazione chimica, farmaceutica e biologica), nel modulo 4 (documentazione non clinica) e nel modulo 5 (documentazione clinica).
Le informazioni contenute nel modulo 2 devono essere presentate conformemente al formato, al contenuto e al sistema di numerazione specificati nel volume 2, Guida ad uso dei richiedenti. Le rassegne e i riassunti devono attenersi ai seguenti principi e requisiti fondamentali:
2.1. Indice generale
Il modulo 2 deve includere un indice della documentazione scientifica presentata nei moduli da 2 a 5.
2.2. Introduzione
Devono essere fornite informazioni sulla classe farmacologica, le modalita' d'azione e l'uso clinico proposto del medicinale per cui viene richiesta l'autorizzazione all'immissione in commercio.
2.3. Riassunto generale sulla parte di qualita' Un riassunto complessivo della qualita' deve fornire le informazioni concernenti i dati chimici, farmaceutici e biologici.
Vanno evidenziati i parametri critici fondamentali e le questioni relative alla qualita', nonche' le motivazioni nei casi in cui non si sono seguiti gli orientamenti/linee guida pertinenti. Il presente documento deve essere conforme all'ambito e all'impostazione dei corrispondenti dati particolareggiati presentati nel modulo 3.
2.4. Rassegna relativa alla parte non clinica
Viene richiesta una valutazione integrata e critica della valutazione non clinica del medicinale su animali/ in vitro. Devono essere incluse la discussione e la motivazione della strategia di analisi e dell'eventuale deviazione dagli orientamenti/linee guida pertinenti.
Fatta eccezione per i medicinali di origine biologica, deve essere
inclusa | una | valutazione | delle | impurezze | e | dei | prodotti | di | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
degradazione, | con | relativi | potenziali | effetti | farmacologici | o | |||||||||
tossicologici. | Devono | essere | discusse | le | conseguenze | di | qualsiasi |
differenza sulla chiralita', forma chimica e profilo di impurezza tra il composto impiegato per gli studi non clinici e il prodotto da immettere in commercio. Per i medicinali di origine biologica deve essere valutata la comparabilita' tra le materie utilizzate per gli studi non clinici e clinici e il medicinale da commercializzare.
Ogni nuovo eccipiente deve essere sottoposto ad una specifica valutazione di sicurezza. Le caratteristiche del medicinale, dimostrate dagli studi non clinici, vanno definite, e vanno discusse le conseguenze di tali risultati per la sicurezza del medicinale in riferimento all'uso clinico proposto.
2.5. Rassegna relativa alla parte clinica
La rassegna clinica deve fornire un'analisi critica dei dati clinici inclusi nel riassunto clinico e nel modulo 5. Deve essere esplicitata l'impostazione dello sviluppo clinico del medicinale, compresi progetto di studio critico, decisioni collegate ed esecuzione degli studi.
Deve essere fornita una breve rassegna dei risultati clinici, comprese le limitazioni significative, nonche' una valutazione dei vantaggi e rischi basata sulle conclusioni degli studi clinici. Deve essere interpretato il modo in cui i risultati relativi all'efficacia e alla sicurezza confermano la dose e le indicazioni proposte, ed e' richiesta una valutazione di come il riassunto delle caratteristiche del prodotto e altre misure ottimizzino i vantaggi e controllino i rischi.
Devono essere spiegati i punti relativi all'efficacia e alla sicurezza emersi durante lo sviluppo, nonche' le questioni irrisolte.
2.6. Riassunto relativo alla parte non clinica
I risultati degli studi farmacologici, farmacocinetici e tossicologici effettuati su animali/in vitro devono essere presentati come riassunti fattuali in forma scritta e tabulata secondo l'ordine seguente:
Introduzione Riassunto scritto di farmacologia Riassunto tabellare di farmacologia Riassunto scritto di farmacocinetica Riassunto tabellare di farmacocinetica Riassunto scritto di tossicologia Riassunto tabellare di tossicologia.
2.7. Riassunto relativo alla parte clinica
Deve essere fornito un riassunto fattuale particolareggiato delle informazioni cliniche sul medicinale contenute nel modulo 5. Sono compresi i risultati di tutti gli studi di biofarmaceutica e di farmacologia clinica, nonche' degli studi sull'efficacia e la sicurezza cliniche. E' richiesta una sintesi dei singoli studi.
Le informazioni cliniche riassunte devono essere presentate
nell'ordine seguente: Riassunto di biofarmaceutica e relativi metodi analitici Riassunto degli studi di farmacologia clinica
Riassunto dell'efficacia clinica
Riassunto della sicurezza clinica
Sintesi dei singoli studi.
3. Modulo 3: Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche per medicinali contenenti sostanze attive chimiche e/o biologiche
3.1. Formato e presentazione L'impostazione generale del Indice Insieme dei dati Sostanza attiva Informazioni generali Nomenclatura Struttura Proprieta' generali
Fabbricazione
Fabbricante/i
modulo 3 e' la seguente:
Descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli cui
e' soggetto Controllo dei materiali Controllo delle fasi critiche e dei prodotti intermedi Convalida e/o valutazione del processo Sviluppo del processo di fabbricazione
Caratterizzazione
Spiegazione della struttura e di altre caratteristiche
Impurezze
Controllo della sostanza attiva Specifiche Procedure analitiche Convalida delle procedure analitiche Analisi dei lotti Giustificazione delle specifiche Norme o materie di riferimento Sistema di chiusura del contenitore Stabilita' Riassunto relativo alla stabilita' e conclusioni Protocollo di stabilita' e impegni assunti in merito alla
stabilita' successivamente all'approvazione Dati di stabilita' Medicinale finito Descrizione e composizione del medicinale Sviluppo farmaceutico Componenti del medicinale Sostanza attiva Eccipienti Medicinale Sviluppo della formulazione Sovradosaggi Proprieta' fisicochimiche e biologiche Sviluppo del processo di fabbricazione Sistema di chiusura del contenitore Caratteristiche microbiologiche Compatibilita'
Fabbricazione Fabbricante/i Formula dei lotti Descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli cui
e' soggetto Controllo delle fasi critiche e dei prodotti intermedi Convalida e/o valutazione del processo
Controllo degli eccipienti
Specifiche
Procedure analitiche
Convalida delle procedure analitiche
Giustificazione delle specifiche
Eccipienti di origine umana o animale
Nuovi eccipienti
Controllo del medicinale finito
Specifica/e
Procedura analitica
Convalida delle procedure analitiche
Analisi dei lotti
Caratterizzazione delle impurezze
Giustificazione della/e specifica/he
Standard o materiali di riferimento
Sistema di chiusura del contenitore
Stabilita'
Riassunto relativo alla stabilita' e conclusione Protocollo di stabilita' e impegni assunti in merito alla
stabilita' successivamente all'approvazione Dati di stabilita' Appendici Impianti e attrezzature (solo per i medicinali di origine
biologica) Valutazione di sicurezza degli agenti avventizi Eccipienti Ulteriori informazioni per la Comunita' europea Programma di convalida del processo per il medicinale Dispositivo medico Certificato/i di idoneita' Medicinali che contengano o impieghino nel processo di
fabbricazione materiali di origine animale e/o umana (procedura EST: encefalopatia spongiforme trasmissibile) Bibliografia
3.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali
Tuttavia, se un materiale, presente nella farmacopea europea o in quella di uno Stato membro, e' stato preparato con un metodo che lascia impurezze non controllate nella monografia della farmacopea, tali impurezze e i loro limiti massimi di tolleranza vanno dichiarati e va descritto un'adeguata procedura per l'effettuazione di test. Nei casi in cui una specifica contenuta in una monografia della farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno Stato membro fosse insufficiente a garantire la qualita' della sostanza, le autorita' competenti possono chiedere al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio specifiche piu' appropriate. Le autorita' competenti informeranno le autorita' responsabili della farmacopea in questione. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornira' alle autorita' di tale farmacopea i particolari della presunta insufficienza e delle specifiche supplementari applicate.
Qualora le procedure d'analisi siano gia' incluse nella farmacopea europea, in ognuna delle sezioni pertinenti la descrizione puo' essere sostituita da idonei riferimenti particolareggiati alla/e monografia/e e al/ai capitolo/i generale/i.
(iii) la convalida del processo siano forniti in documento separato direttamente alle autorita' competenti dal fabbricante della sostanza attiva come master file della sostanza attiva.
In questo caso tuttavia il fabbricante comunica al richiedente tutti i dati rilevanti affinche' quest'ultimo si assuma la responsabilita' del medicinale. Il fabbricante conferma per iscritto al richiedente che garantisce la conformita' tra i vari lotti e che non procedera' a nessuna modifica del processo di fabbricazione o delle specifiche senza informarne il richiedente. Tutti i documenti e le precisazioni riguardanti l'eventuale domanda di modifica devono essere sottoposti alle autorita' competenti; tali documenti e precisazioni vengono anche forniti al richiedente se essi riguardano la parte aperta del master file.
Occorre prestare particolare attenzione agli elementi individuati di seguito.
3.2.1. Sostanza/e attiva/e
3.2.1.1. Informazioni generali e relative alle materie prime e ai materiali sussidiari
a) Occorre fornire informazioni sulla nomenclatura della sostanza attiva, compresa la denominazione comune internazionale raccomandata (INN = International Nonproprietary Name), il nome della farmacopea europea se pertinente e il/i nome/i chimico/i.
Devono essere fornite la formula di struttura, compresa la stereochimica relativa ed assoluta, la formula molecolare e la massa molecolare relativa. Se opportuno, per i medicinali biotecnologici occorre fornire la rappresentazione schematica della sequenza degli aminoacidi e la massa molecolare relativa.
Deve essere fornito un elenco delle proprieta' fisicochimiche della sostanza attiva, nonche' di altre proprieta' significative, compresa l'attivita' biologica per i medicinali di origine biologica.
b) Ai fini del presente allegato, per materie prime (starting materials) si devono intendere tutte le materie dalle quali la sostanza attiva viene fabbricata o estratta.
Quanto ai medicinali di origine biologica, per materie prime s'intendono tutte le sostanze di origine biologica, quali microrganismi, organi e tessuti di origine vegetale o animali, cellule o liquidi biologici (compreso il sangue o il plasma) di origine umana o animale e costrutti cellulari biotecnologici (substrati cellulari, ricombinanti o meno, incluse le cellule primarie).
Un medicinale biologico e' un prodotto il cui principio attivo e' una sostanza biologica. Una sostanza biologica e' una sostanza prodotta, o estratta, da una fonte biologica e che richiede per la sua caratterizzazione e per la determinazione della sua qualita' una serie di esami fisicochimicobiologici, nonche' le indicazioni sul processo di produzione e il suo controllo. Si considerano medicinali biologici: i medicinali immunologici e i medicinali derivati dal sangue umano e dal plasma umano, definiti rispettivamente all'articolo 1, comma 1, lettera c) e lettera i) del presente decreto (paragrafi (4) e (10) dell'articolo 1 della direttiva 2001/83/CE); i medicinali che rientrano nel campo d'applicazione del comma 1 dell'allegato al regolamento (CEE) n. 726/2004; i medicinali per terapie avanzate, definiti alla Parte IV del presente allegato. Tutte le altre sostanze nonche' qualunque altro materiale impiegati per fabbricare o estrarre la/le sostanza/e attiva/e, ma dalle quali non si ricava direttamente la sostanza attiva, come i reagenti, i terreni di coltura, il siero fetale di vitello, gli additivi, i tamponi utilizzati nella cromatografia, ecc., sono note come materiali sussidiari (raw materials).
3.2.1.2. Processo di fabbricazione della/e sostanza/e attiva /e
a) La descrizione del processo di fabbricazione della sostanza attiva costituisce l'impegno da parte del richiedente riguardo alla fabbricazione della sostanza stessa. Per descrivere adeguatamente il processo di fabbricazione e i controlli cui e' soggetto devono essere fornite idonee informazioni conformemente agli orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia.
b) Devono essere elencate tutte le materie impiegate per fabbricare la/e sostanza/e attiva/e, indicando con precisione dove viene usata nel processo ciascuna materia. Vanno fornite informazioni sulla qualita' e il controllo di tali materie, nonche' informazioni che dimostrino che esse sono conformi a standard adeguati all'uso previsto.
I materiali sussidiari vanno elencati, e devono essere documentati la loro qualita' ed i controlli cui sono sottoposti. Vanno indicati nome, indirizzo e responsabilita' di ciascun fabbricante, appaltatori compresi, nonche' tutti i siti di produzione
o impianti coinvolti nella fabbricazione e nei test. c) Per i medicinali di origine biologica sono previsti i seguenti requisiti aggiuntivi.
L'origine e la storia delle materie prime devono essere descritte e documentate. Riguardo alla prevenzione specifica della trasmissione delle encefalopatie spongiformi animali, il richiedente deve dimostrare che la sostanza attiva e' conforme alla nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali a uso umano e veterinario e i suoi aggiornamenti pubblicati dalla Commissione nella Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea.
In caso di utilizzazione di banche di cellule, occorre dimostrare che le caratteristiche cellulari non si sono modificate nel corso dei passaggi effettuati in fase di produzione e successivamente. E' necessario effettuare prove per accertarsi dell'assenza di agenti avventizi nelle materie prime, quali semenza, banche di cellule, miscele di siero o plasma e altre materie di origine biologica e, se possibile, nei materiali dai quali sono stati derivati.
Se la presenza di agenti avventizi potenzialmente patogeni e' inevitabile, il materiale corrispondente puo' essere utilizzato solo se la lavorazione successiva garantisce la loro eliminazione e/o inattivazione. L'eliminazione e/o l'inattivazione devono essere convalidate. La produzione di vaccini deve basarsi, ogni qual volta possibile, su un sistema di lotti di sementi (seed lot) e su banche di cellule prestabilite. Nel caso di vaccini batterici e virali, le caratteristiche dell'agente infettivo devono essere dimostrate nella semenza. Inoltre, nel caso di vaccini vivi, la stabilita' delle caratteristiche di attenuazione deve essere dimostrata sulla semenza, se questa dimostrazione non e' sufficiente, le caratteristiche di attenuazione degli agenti infettivi devono essere dimostrate in fase di produzione.
Nel caso di medicinali derivati dal sangue o plasma umano, e' necessario descrivere e documentare la fonte, i criteri e i metodi di raccolta, di trasporto e di conservazione del materiale di partenza, ai sensi in accordo con le prescrizioni di cui alla parte III del presente allegato.
Devono essere descritti gli impianti e le attrezzature di fabbricazione. d) Vanno opportunamente comunicati prove e criteri di
accettazione utilizzati in tutte le fasi critiche, informazioni sulla qualita' e il controllo dei prodotti intermedi, sulla convalida di processo e/o sugli studi di valutazione.
e) Se la presenza di agenti avventizi potenzialmente patogeni e' inevitabile, il materiale corrispondente puo' essere utilizzato solo se la lavorazione successiva garantisce la loro eliminazione e/o inattivazione. L'eliminazione e/o l'inattivazione vanno convalidate nella sezione che tratta di valutazione della sicurezza virale.
f) Occorre presentare una descrizione e una discussione dei cambiamenti significativi apportati al processo di fabbricazione durante lo sviluppo e/o sul sito di produzione della sostanza attiva.
3.2.1.3. Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e Vanno forniti dati che evidenzino la struttura e altre caratteristiche della/e sostanza/e attiva/e.
Deve essere data conferma della struttura della/e sostanza/e attiva/e in base a metodi fisicochimici e/o immunochimici e/o biologici, e vanno fornite informazioni sulle impurezze.
3.2.1.4. Controllo della/e sostanza/e attiva/e
Vanno presentate informazioni particolareggiate sulle specifiche utilizzate per il controllo routinario della/e sostanza/e attiva/e, la giustificazione della scelta di tali specifiche, i metodi di analisi e la loro convalida.
Vanno presentati i risultati del controllo effettuato sui singoli lotti fabbricati durante lo sviluppo.
3.2.1.5. Standard o materiali di riferimento
Le preparazioni e i materiali di riferimento devono essere identificati e descritti dettagliatamente. Se pertinente, devono essere usati materiali di riferimento chimiche e biologiche della Farmacopea europea.
3.2.1.6. Contenitori e sistema di chiusura della sostanza attiva
Deve essere fornita una descrizione del contenitore e del/dei sistema/i di chiusura e loro specifiche.
3.2.1.7. Stabilita' della/e sostanza/e attiva/e a) Occorre riassumere i tipi di studi eseguiti, i protocolli utilizzati e i risultati ottenuti.
b) Vanno presentati in formato idoneo i risultati particolareggiati degli studi di stabilita', comprese le informazioni sulle procedure analitiche utilizzate per elaborare i dati e sulla convalida di tali procedure.
c) Vanno presentati il protocollo di stabilita' e l'impegno di stabilita' successivi all'approvazione.
3.2.2. Medicinale finito
3.2.2.1. Descrizione e composizione del medicinale finito
Deve essere presentata una descrizione del medicinale finito e della sua composizione. Le informazioni devono comprendere la descrizione della forma farmaceutica e della composizione con tutti gli elementi costitutivi del medicinale finito, la loro quantita' per unita', la funzione dei componenti:
della/e sostanza/e attiva/e,
degli eccipienti, qualunque sia la loro natura o il quantitativo impiegato, compresi i coloranti, i conservanti, gli adiuvanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, i correttori del gusto, gli aromatizzanti, ecc.,
dei componenti del rivestimento esterno dei medicinali destinati ad essere ingeriti o altrimenti somministrati al paziente (capsule rigide e molli, capsule rettali, compresse rivestite, compresse rivestite con film, ecc.),
tali indicazioni vanno completate con ogni utile precisazione circa il tipo di contenitore e, se del caso, circa il suo sistema di chiusura, unitamente alla specifica dei dispositivi impiegati per l'utilizzazione o la somministrazione forniti insieme al medicinale.
Per «termini usuali» impiegati per designare i componenti del
medicinale | bisogna | intendere, | salva | l'applicazione | delle | altre | |||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
indicazioni | di | cui | all'articolo | 8, | comma | 3 | lettera | c) | del | presente | |||||||||
decreto | (articolo | 8, | paragrafo | 3, | lettera | c | della | direttiva | |||||||||||
2001/83/CE) |
per le sostanze elencate nella Farmacopea europea o, se non presenti nella Farmacopea europea, nella Farmacopea nazionale di uno Stato membro, soltanto la denominazione principale usata nella relativa monografia, con riferimento alla Farmacopea in questione,
per le altre sostanze la denominazione comune internazionale (INN: International nonproprietary name) raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanita' o, in mancanza di essa, la denominazione scientifica esatta; per le sostanze prive di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovra' indicare l'origine e il metodo di produzione, fornendo all'occorrenza ogni altra utile precisazione,
per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice
«E» attribuito loro nella direttiva 78/25/ CEE del Consiglio, del 12 dicembre 1977, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle sostanze che possono essere aggiunte ai medicinali ai fini della loro colorazione e/o nella direttiva 94/36/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 30 giugno 1994, sulle sostanze coloranti destinate ad essere utilizzate nei prodotti alimentari.
Per indicare la «composizione quantitativa» della/e sostanza/e attiva/e del medicinale finito si deve, secondo la forma farmaceutica interessata, precisare per ogni sostanza attiva il peso o il numero di unita' di attivita' biologica, o per unita' di dose, o per unita' di peso o di volume.
Le quantita' delle sostanze attive presenti in forma di composti o derivati vanno designate quantitativamente dalla massa totale e, se necessario e pertinente, dalla massa della/e entita' attive della molecola.
Per i medicinali che contengono una sostanza attiva, oggetto per la prima volta, di una richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio in uno Stato membro, la dichiarazione delle quantita' di una sostanza attiva che sia un sale o un idrato va sempre espressa in termini di massa della/e entita' nella molecola. La composizione quantitativa di tutti i medicinali autorizzati successivamente negli Stati membri va dichiarata allo stesso modo della sostanza attiva.
Le unita' di attivita' biologica vanno utilizzate per le sostanze molecolarmente non definibili. Nei casi in cui l'Organizzazione mondiale della sanita' ha definito un'unita' internazionale di attivita' biologica, ci si atterra' a tale unita' internazionale. Laddove invece non sia stata definita alcuna unita' internazionale, le unita' di attivita' biologica vanno espresse in modo da fornire un'informazione chiara e univoca sull'attivita' delle sostanze, ricorrendo ove possibile alle unita' della Farmacopea europea.
3.2.2.2. Sviluppo farmaceutico
Il presente capitolo tratta delle informazioni sugli studi di sviluppo effettuati per stabilire che la forma di somministrazione, la formula, il processo di fabbricazione, il sistema di chiusura del contenitore, le caratteristiche microbiologiche e le istruzioni d'uso sono adeguate all'impiego previsto, indicato nel dossier di domanda d'autorizzazione all'immissione in commercio.
Gli studi del presente capitolo si distinguono dai controlli routinari eseguiti conformemente alle specifiche. Devono essere identificati e descritti i parametri critici della formulazione e le caratteristiche del processo che possono influire sulla riproducibilita' per lotti, nonche' sull'efficacia e sulla qualita' del medicinale. Se opportuno, ulteriori dati di supporto vanno presentati in riferimento ai capitoli pertinenti del modulo 4 (Relazioni di studi non clinici) e del modulo 5 (Relazioni di studi clinici) del dossier di domanda d'autorizzazione all'immissione in commercio.
a) Occorre documentare la compatibilita' della sostanza attiva con gli eccipienti, le caratteristiche fisicochimiche fondamentali della sostanza attiva che possono influire sull'attivita' del prodotto finito, o la reciproca compatibilita' di diverse sostanze attive in caso di prodotti di associazione.
b) Occorre documentare la scelta degli eccipienti, soprattutto in relazione alle loro rispettive funzioni e concentrazioni.
c) Deve essere presentata una descrizione dello sviluppo del prodotto finito, tenendo conto dei modi di somministrazione e d'uso proposti.
d) Gli eventuali sovradosaggi nella/e formulazione/i devono essere giustificati.
e) Quanto alle proprieta' fisicochimiche e biologiche, occorre trattare e documentare tutti i parametri che influiscono sull'attivita' del prodotto finito.
f) Devono essere presentate la selezione e l'ottimizzazione del processo di fabbricazione, nonche' le differenze tra il/i processo/i di fabbricazione utilizzato/i per produrre lotti clinici pilota e il processo utilizzato per fabbricare il medicinale finito proposto.
g) Deve essere documentata l'idoneita' del contenitoree e del sistema di chiusura utilizzati per conservare, spedire e usare il prodotto finito. Si dovra' tener conto della possibile interazione tra medicinale contenitore.
h) Le caratteristiche microbiologiche della forma di somministrazione in relazione ai prodotti non sterili e sterili devono essere conformi alla Farmacopea europea e documentati secondo i suoi requisiti.
i) Al fine di fornire informazioni utili ed adeguate per l'etichettatura, va documentata la compatibilita' del prodotto finito con il/i diluente/i di ricostituzione o i dispositivi di somministrazione.
3.2.2.3. Processo di fabbricazione del medicinale finito
a) La descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione all'immissione in commercio ai sensi dell'articolo 8, comma 3, lettera e) del presente decreto (articolo 8, paragrafo 3, lettera d) della direttiva 2001/83/CE), deve essere redatta in maniera tale da fornire una sintesi adeguata della natura delle operazioni compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:
un'indicazione delle varie fasi di fabbricazione, comprese le procedure di controllo e i relativi criteri di accettabilita', che consenta di valutare se i procedimenti impiegati per realizzare la forma farmaceutica abbiano potuto dar luogo ad alterazioni dei componenti,
in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle precauzioni adottate per garantire l'omogeneita' del prodotto finito,
studi sperimentali per dimostrare la validita' del processo di produzione nei casi in cui il metodo di produzione utilizzato non sia standard o risulti critico per il prodotto,
nel caso di medicinali sterili, precisazioni sul processo di sterilizzazione e/o sui processi condotti in condizioni asettiche, una formula dettagliata del lotto. Vanno indicati nome, indirizzo e responsabilita' di ciascun fabbricante, appaltatori compresi, nonche' tutti i siti di produzione
o impianti proposti coinvolti nella fabbricazione e nei test.
b) Vanno presentate le informazioni che si riferiscono ai controlli del prodotto che possono essere effettuati nelle fasi intermedie della fabbricazione, allo scopo di accertare la coerenza del processo produttivo.
Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della conformita' del medicinale alla formula, quando il richiedente ha presentato in via eccezionale un metodo di prova analitica del prodotto finito che non comporta il dosaggio di tutte le sostanze attive (o dei componenti dell'eccipiente che devono possedere gli stessi requisiti fissati per le sostanze attive).
Cio' vale anche quando i controlli effettuati nel corso della fabbricazione condizionano il controllo di qualita' del prodotto finito, soprattutto nel caso in cui il medicinale e' essenzialmente definito dal suo processo di fabbricazione.
c) Devono essere presentati la descrizione, la documentazione e i risultati degli studi di convalida relativi alle fasi critiche o ai dosaggi critici adottati durante il processo di fabbricazione.
3.2.2.4. Controllo degli eccipienti
a) Devono essere elencate tutte le materie impiegate nel fabbricare l'/gli eccipiente/i, indicando con precisione dove viene usata nel processo ciascuna materia. Vanno fornite informazioni sulla qualita' ed il controllo di tali materie, nonche' informazioni che dimostrino che esse sono conformi a standard adeguati all'uso previsto.
Le sostanze coloranti devono comunque soddisfare i requisiti fissati dalle direttive 78/25/CEE o 94/36/CEE. I coloranti inoltre devono soddisfare i criteri di purezza fissati nella direttiva 95/45/CE emendata.
b) Per ogni eccipiente devono essere precisate le specifiche e relative giustificazioni. Le procedure analitiche vanno descritte e debitamente convalidate.
c) Occorre prestare particolare attenzione agli eccipienti di origine umana o animale.
Quanto ai provvedimenti specifici ai fini di prevenzione della trasmissione delle encefalopatie spongiformi di origine animale, anche per gli eccipienti il richiedente deve dimostrare che il medicinale e' fabbricato conformemente alle linea guida/principi informatori per interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali e relativi aggiornamenti, pubblicati dalla Commissione nella Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea.
La conformita' a tali linee guida/principi informatori puo' essere dimostrata presentando preferibilmente un certificato di idoneita' in relazione alla monografia pertinente della Farmacopea europea, oppure dati scientifici che dimostrino tale conformita'.
d) Nuovi eccipienti.
Per l'/gli eccipiente/i utilizzato/i per la prima volta in un medicinale, o per una nuova via di somministrazione, occorre fornire in base al formato della sostanza attiva precedentemente descritto informazioni complete sulla fabbricazione, la caratterizzazione e i controlli, con riferimenti ai dati d'appoggio sulla sicurezza, sia non clinici che clinici. Deve essere presentato un documento contenente informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche particolareggiate, disposte in un formato conforme a quello del capitolo sulla/e sostanza/e attiva/e del modulo 3.
Le informazioni sul/sui nuovo/i eccipiente/i possono essere presentate come documento a se' stante conformemente al formato descritto al paragrafo precedente. Se il richiedente e' diverso dal fabbricante del nuovo eccipiente, tale documento a se' stante deve essere messo a disposizione del richiedente affinche' lo presenti alle autorita' competenti.
Ulteriori informazioni sugli studi di tossicita' relativi al nuovo eccipiente vanno presentati nel modulo 4 del dossier.
Gli studi clinici vanno presentati nel modulo 5.
3.2.2.5. Controllo del medicinale finito
Ai fini del controllo del medicinale finito, per lotto di fabbricazione di un medicinale si intende l'insieme delle unita' di una forma farmaceutica che provengono da una stessa quantita' iniziale e sono state sottoposte alla stessa serie di operazioni di fabbricazione e/o di sterilizzazione o, nel caso di un processo di produzione continuo, l'insieme delle unita' fabbricante in un periodo di tempo determinato.
Salvo debita motivazione, le tolleranze massime in tenore di sostanza attiva nel prodotto finito non possono superare il 5% al momento della fabbricazione.
Devono essere fornite informazioni dettagliate sulle specifiche, sulle giustificazioni (rilascio e durata di validita) della scelta, metodi di analisi e loro convalida.
3.2.2.6. Standard o materiali di riferimento
Se non si e' provveduto in precedenza nella sezione riguardante la sostanza attiva, le preparazioni e gli standard di riferimento utilizzati per le prove sul medicinale finito devono essere identificati e dettagliatamente descritti.
3.2.2.7. Contenitore e chiusura del medicinale finito.
Deve essere fornita una descrizione del contenitore e del/dei sistema/i di chiusura, compresa l'identita' di tutti i materiali di confezionamento primario e loro specificazioni, a loro volta corredate di descrizione e identificazione. Se necessario, vanno esposti i metodi non inerenti alla farmacopea (con convalida).
Per i materiali d'imballaggio esterno non funzionale va presentata solo una breve descrizione, mentre per i materiali d'imballaggio esterno funzionale occorrono informazioni aggiuntive.
3.2.2.8. Stabilita' del medicinale finito a) Occorre riassumere i tipi di studi eseguiti, i protocolli utilizzati e i risultati ottenuti;
b) Vanno presentati in idoneo formato i risultati particolareggiati degli studi di stabilita', comprese le informazioni sulle procedure analitiche utilizzate per elaborare i dati e sulla convalida di tali procedure; nel caso dei vaccini, vanno eventualmente fornite informazioni sulla stabilita' cumulativa;
c) Vanno presentati il protocollo di stabilita' e gli impegni assunti in merito alla stabilita' cui ottemperare successivamente all'approvazione.
4. Modulo 4: Relazioni non cliniche
4.1. Formato e presentazione.
L'impostazione generale del modulo 4 e' la seguente:
Indice
Relazioni di studi
Farmacologia
Farmacodinamica primaria
Farmacodinamica secondaria
Farmacologia della sicurezza
Interazioni farmacodinamiche
Farmacocinetica
Metodi analitici e relazioni di convalida
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Escrezione
Interazioni farmacocinetiche (non cliniche)
Altri studi farmacocinetici
Tossicologia
Tossicita' per somministrazione unica
Tossicita' per somministrazioni ripetute
Genotossicita'
In vitro
In vivo (comprese le valutazioni tossicocinetiche di supporto)
Cancerogenicita'
Studi a lungo termine
Studi a breve o medio termine
Altri studi
Tossicita' riproduttiva e dello sviluppo
Fertilita' e primo sviluppo embrionale
Sviluppo embriofetale
Sviluppo prenatale e postnatale
Studi in cui si somministrano dosi alla progenie (animali giovani) e/o la si valuta
Tolleranza locale
Altri studi tossicologici
Antigenicita'
Immunotossicita'
Studi dei meccanismi
Dipendenza
Metaboliti
Impurezze
Altro
Bibliografia
4.2. Contenuto:principi e requisiti fondamentali Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che seguono.
(1) Le prove tossicologiche e farmacologiche devono mettere in evidenza:
a) la potenziale tossicita' del prodotto, i suoi eventuali effetti tossici dannosi o indesiderati alle condizioni d'impiego previste nell'uomo, che devono essere valutati in funzione dello stato patologico;
b) le proprieta' farmacologiche del prodotto in rapporto con l'impiego proposto per l'uomo sotto l'aspetto quantitativo e qualitativo. Tutti i risultati devono essere attendibili e idonei ad essere generalizzati. A questo scopo, ove opportuno, saranno applicati procedimenti matematici e statistici, sia nell'elaborazione di metodi sperimentali, sia nella valutazione dei risultati. E' inoltre necessario che al clinico venga illustrato il potenziale terapeutico e tossicologico del prodotto.
(2) Nel caso di medicinali di origine biologica, quali i medicinali immunologici e i medicinali derivati dal sangue o plasma umano, i requisiti del presente modulo possono richiedere un adattamento ai singoli prodotti; per tale motivo il richiedente deve motivare il programma delle prove eseguite.
Nella definizione di tale programma si terra' conto degli elementi seguenti:
tutte le prove per le quali e' prevista una somministrazione ripetuta del prodotto devono tener conto dell'eventuale induzione di anticorpi e interferenza da anticorpi;
valutazione dell'opportunita' di esaminare la funzione riproduttiva, la tossicita' embriofetale e perinatale, il potenziale mutageno e cancerogeno. Qualora i componenti incriminati non fossero la/ e sostanza/e attiva/e, lo studio puo' essere sostituito dalla convalida dell'eliminazione dei componenti in questione.
4.2.1. Farmacologia Lo studio di farmacologia deve essere condotto seguendo due impostazioni distinte.
Nella prima devono essere indagate e descritte adeguatamente le azioni relative all'impiego terapeutico proposto. Ove possibile, vanno usate determinazioni riconosciuti e convalidati, sia in vivo che in vitro. Le nuove tecniche sperimentali devono essere descritte in dettaglio, in modo che si possano ripetere. I risultati vanno presentati in forma quantitativa, utilizzando ad esempio curve doseeffetto, tempoeffetto, ecc. Confronti con dati relativi ad una
o piu' sostanze con azione terapeutica analoga vanno effettuati ogniqualvolta sia possibile.
Nella seconda il richiedente deve indagare i potenziali effetti farmacodinamici indesiderati della sostanza sulle funzioni fisiologiche. Le indagini vanno eseguite con esposizioni entro i limiti terapeutici previsti e al di sopra di essi. Le tecniche sperimentali, ove non siano quelle abitualmente impiegate, devono essere descritte in dettaglio in modo che si possano ripetere e lo sperimentatore deve dare la dimostrazione della loro validita'. Qualsiasi sospetta modifica delle risposte derivante da ripetute somministrazioni della sostanza deve essere indagata.
Quanto all'interazione farmacodinamica di medicinali, i test sulle associazioni di sostanze attive possono scaturire da premesse farmacologiche o da indicazioni dell'effetto terapeutico. Nel primo caso lo studio farmacodinamico deve mettere in luce le interazioni che rendono l'associazione stessa raccomandabile per l'uso terapeutico. Nel secondo caso, poiche' la motivazione scientifica dell'associazione deve essere fornita dalla sperimentazione terapeutica, si deve verificare se gli effetti che si attendono dall'associazione siano verificabili sull'animale, e controllare almeno l'importanza degli effetti collaterali.
4.2.2.1. Farmacocinetica
S'intende per farmacocinetica lo studio della sorte che la sostanza attiva e i suoi metaboliti subiscono negli organismi. Essa comprende lo studio dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo (biotrasformazione) e dell'escrezione di tali sostanze.
Lo studio di queste diverse fasi puo' essere effettuato soprattutto con metodi fisici, chimici o eventualmente biologici, nonche' mediante la rilevazione dell'effettiva attivita' farmacodinamica della sostanza stessa.
Le informazioni relative alla distribuzione e all'eliminazione occorrono in tutti i casi in cui tali indicazioni sono indispensabili per stabilire la dose per l'uomo, nonche' per le sostanze chemioterapiche (antibiotici, ecc.) e per quei prodotti il cui uso e' basato su effetti non farmacodinamici (ad esempio numerosi mezzi diagnostici, ecc.).
Gli studi in vitro possono essere favoriti dalla possibilita' di utilizzare materiale umano per confrontarlo con quello animale (legame proteico, metabolismo, interazione farmacofarmaco). Per tutte le sostanze farmacologicamente attive e' necessario l'esame farmacocinetico. Nel caso di nuove associazioni di sostanze note e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le indagini farmacocinetiche possono non essere richieste, qualora le prove tossicologiche e le sperimentazioni terapeutiche lo giustifichino.
Il programma farmacocinetico deve essere concepito in modo da consentire il confronto e l'estrapolazione tra l'uomo e l'animale.
4.2.3. Tossicologia a) Tossicita' per somministrazione unica
Una prova di tossicita' per somministrazione unica e' uno studio qualitativo e quantitativo delle reazioni tossiche che possono risultare da una somministrazione unica della sostanza o delle sostanze attive contenute nel medicinale, nelle proporzioni e nello stato chimicofisico in cui sono presenti nel prodotto stesso.
La prova di tossicita' per somministrazione unica deve essere eseguita conformemente ai pertinenti orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia.
b) Tossicita' per somministrazioni ripetute
Le prove di tossicita' per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o anatomopatologiche conseguenti alla somministrazione ripetuta della sostanza o dell'associazione delle sostanze attive sotto esame, e a stabilire la relazione di tali alterazioni con la posologia.
In linea generale e' utile che vangano fatte due prove, una a breve termine, di durata compresa tra due e quattro settimane, e una a lungo termine, di durata dipendente dalle condizioni di uso clinico. Quest'ultima prova serve a descrivere gli effetti potenzialmente avversi cui occorre prestare attenzione negli studi clinici. La durata e' stabilita nei pertinenti orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia.
c) Genotossicita'
Lo studio del potenziale mutageno e clastogeno ha lo scopo di rivelare eventuali cambiamenti prodotti da una sostanza sul materiale genetico di individui o di cellule. Le sostanze mutagene possono costituire un pericolo per la salute, perche' l'esposizione ad esse puo' indurre mutazioni di linea germinale, con la possibilita' di disfunzioni congenite e il rischio di mutazioni somatiche, comprese quelle cancerogene. Questi studi sono obbligatori per ogni nuova sostanza.
d) Cancerogenicita' Abitualmente vengono richieste sperimentazioni atte a rivelare effetti cancerogeni:
e) Tossicita' riproduttiva e dello sviluppo
Le indagini sugli eventuali effetti nocivi sulla fertilita' maschile e femminile nonche' sulla prole vanno effettuate con test adeguati.
Esse comprendono studi degli effetti sulla fertilita' maschile o femminile adulta, studi degli effetti tossici e teratogeni in tutte le fasi dello sviluppo, dal concepimento alla maturita' sessuale, nonche' studi degli effetti latenti, quando il medicinale in esame viene somministrato alla femmina durante la gravidanza.
La non realizzazione di tali prove deve essere debitamente motivata.
A seconda delle indicazioni d'uso del medicinale, si possono autorizzare ulteriori studi sullo sviluppo quando si somministra il medicinale alla progenie.
Gli studi di tossicita' embriofetale vanno di norma condotti su due specie di mammiferi, una delle quali non roditrice. Gli studi perie postnatali devono essere condotti su almeno una specie. Laddove una determinata specie presenta per un dato medicinale un metabolismo analogo a quello dell'uomo, sarebbe opportuno inserire tale specie nella prova. Una delle specie utilizzate dovrebbe inoltre corrispondere alla specie utilizzata per gli studi di tossicita' per somministrazione ripetuta.
Il disegno dello studio e' determinato tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento in cui la domanda viene presentata.
f) Tolleranza locale
Gli studi della tolleranza locale devono individuare se i medicinali (sia le sostanze attive che gli eccipienti) sono tollerati nei punti del corpo che possono entrare in contatto con il medicinale a seguito della sua somministrazione nell'uso clinico. Le prove effettuate devono garantire una distinzione tra gli effetti meccanici della somministrazione, oppure un'azione meramente fisicochimica del prodotto, e gli effetti tossicologici o farmacodinamici.
Le prove di tolleranza locale devono essere eseguite con il preparato sviluppato per l'uso umano, utilizzando il veicolo e/o gli eccipienti per trattare il/i gruppo/i di controllo. All'occorrenza vanno inclusi i controlli positivi e le sostanze di riferimento.
Le prove di tolleranza locale (scelta delle specie, durata, frequenza, via di somministrazione, dosi) devono essere progettate tenendo conto del problema da indagare e delle condizioni di somministrazione proposte per l'uso clinico. Se rilevante, occorre controllare la reversibilita' delle lesioni locali.
Gli studi sull'animale possono essere sostituiti con prove in vitro convalidate, a condizione che i risultati delle prove siano di qualita' e utilita' equivalenti per la valutazione di sicurezza.
Per i prodotti chimici applicati alla pelle (ad esempio cutanei, rettali, vaginali) il potenziale sensibilizzante deve essere valutato con almeno uno dei metodi attualmente disponibili (il test sulle cavie o il test sui linfonodi locali).
5. Modulo 5: Relazioni sugli studi clinici
5.1. Formato e presentazione
L'impostazione generale del modulo 5 e' la seguente:
Indice delle relazioni di studi clinici
Elenco sotto forma di tabelle di tutti gli studi clinici
Relazioni di studi clinici
Relazioni di studi biofarmaceutici
Relazioni di studi di biodisponibilita'
Relazioni di studi comparativi di biodisponibilita' e di bioequivalenza
Relazioni di studi di correlazione in vitroin vivo
Relazioni di metodi bioanalitici e analitici
Relazioni di studi in campo farmacocinetico con uso di biomateriali umani
Relazioni di studi di legame alle proteine plasmatiche
Relazioni di studi di metabolismo epatico e di interazione
Relazioni di studi con uso di altri biomateriali umani
Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo Relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilita' iniziale su soggetti sani Relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilita' iniziale
su pazienti
Relazioni di studi farmacocinetici sul fattore intrinseco
Relazioni di studi farmacocinetici sul fattore estrinseco
Relazioni di studi farmacocinetici di popolazione
Relazioni di studi farmacodinamici sull'uomo Relazioni di studi farmacodinamici e farmacocinetici/farmacodinamici su soggetti sani Relazioni di studi farmacodinamici e farmacocinetici/farmacodinamici su pazienti Relazioni di studi sull'efficacia e la sicurezza Relazioni di studi clinici controllati concernenti
l'indicazione asserita
Relazioni di studi clinici non controllati
Relazioni di analisi di dati relativi a piu' di uno studio,
comprese analisi formali integrate, metanalisi ed analisi di collegamento Altre relazioni di studi Relazioni di esperienze successive all'immissione in commercio Bibliografia
5.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che seguono.
a) Le informazioni cliniche da fornire ai sensi dell'articolo 8, comma 3 lettera l), numero 3 del presente decreto (articolo 8, paragrafo 3, lettera i) della direttiva 2001/83/CE) e dell'articolo 10, comma 1 del presente decreto (articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE) devono consentire il formarsi di un parere sufficientemente fondato e scientificamente valido sulla rispondenza del medicinale ai criteri previsti per il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Per questo motivo e' fondamentale che siano comunicati i risultati di tutte le sperimentazioni cliniche effettuate, tanto favorevoli che sfavorevoli.
b) Le sperimentazioni cliniche devono sempre essere precedute da sufficienti prove tossicologiche e farmacologiche eseguite sull'animale secondo le disposizioni del modulo 4 del presente allegato. L'investigatore deve prendere conoscenza delle conclusioni dell'esame farmacologico e tossicologico e pertanto il richiedente deve quanto meno fornirgli il fascicolo dell'investigatore, comprendente tutte le pertinenti informazioni note prima dell'esecuzione della sperimentazione clinica, compresi eventuali dati chimici, farmacologici e biologici, nonche' dati tossicologici, farmacocinetici e farmacodinamici derivati dagli animali, e i risultati di precedenti sperimentazioni cliniche con dati in grado di giustificare il tipo, le dimensioni e la durata della prova proposta; le relazioni farmacologiche e tossicologiche complete devono essere fornite su richiesta. Nel caso di materiale di origine umana o animale occorre utilizzare tutti i mezzi necessari per accertarsi che prima dell'inizio della sperimentazione il materiale sia esente dalla trasmissione di agenti infettivi.
c) I titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio devono garantire che i documenti delle sperimentazioni cliniche importanti (soprattutto i moduli per i «case reports»), diversi dalla documentazione medica sui soggetti, siano conservati dai proprietari dei dati:
per almeno 15 anni dopo il completamento o l'interruzione della sperimentazione,
per almeno 2 anni dopo la concessione dell'autorizzazione all'immissione in commercio piu' recente nella Comunita' europea e se non sono in corso ne' sono previste domande di immissione in commercio nella Comunita' europea,
per almeno 2 anni dopo l'interruzione ufficiale dello sviluppo clinico del prodotto sperimentale.
La documentazione medica dei soggetti andra' conservata ai sensi della legislazione applicabile e per il periodo massimo previsto dall'ospedale, l'istituto o il laboratorio privato.
I documenti possono essere tuttavia conservati per periodi piu' lunghi, qualora sia previsto dalle prescrizioni regolamentari applicabili o da un accordo con lo sponsor, che ha la responsabilita' di avvertire l'ospedale, l'istituto o il laboratorio quando non e' piu' necessario conservare i documenti.
Lo sponsor o altro proprietario dei dati conserva tutta la documentazione relativa alla sperimentazione per tutta la durata dell'autorizzazione del prodotto. Questa documentazione comprende: il protocollo, compreso il razionale, gli obiettivi e il modello statistico, nonche' la metodologia di esecuzione della sperimentazione, con le condizioni in cui essa e' stata eseguita unitamente ad indicazioni particolareggiate in merito a: il prodotto
oggetto | di | sperimentazione, | il | medicinale | di | riferimento | e/o | il | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
placebo | utilizzati; | le | procedure operative | standard; | tutti | i | pareri | |||||||||
scritti | sul | protocollo | e | sulle | procedure; | il | fascicolo |
dell'investigatore; i moduli per i «case reports» per ogni soggetto sottoposto a sperimentazione; la relazione finale; eventuale/i certificato/i di verifica dello studio. Lo sponsor o il proprietario successivo deve conservare la relazione finale per un periodo di cinque anni dopo la scadenza dell'autorizzazione del medicinale.
Per le sperimentazioni effettuate nella Comunita' europea inoltre il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve prendere ulteriori provvedimenti per archiviare la documentazione conformemente alle disposizioni del D.lg.vo 24 giugno 2003, n. 211 (direttiva 2001/20/CE e relativi orientamenti/linee guida particolareggiati d'attuazione).
Vanno documentati tutti i cambiamenti di proprieta' dei dati.
Tutti i dati e documenti devono essere immediatamente disponibili su richiesta delle autorita' competenti.
d) Le informazioni relative ad ogni sperimentazione clinica devono contenere sufficienti particolari per consentire la formazione di un giudizio obiettivo, come:
il protocollo, compreso il razionale, gli obiettivi e il modello statistico, nonche' la metodologia della sperimentazione, le condizioni in cui e' stata eseguita, unitamente ad indicazioni particolareggiate in merito al prodotto oggetto di prova
eventuale/i certificato/i di verifica dello studio
elenco dell'/degli investigatore/i; per ciascun investigatore occorre fornire nome, indirizzo, titoli, qualifiche e compiti clinici, nonche' indicare dove e' stata eseguita la prova e presentare le informazioni separate per ogni singolo paziente, compreso il modulo per i «case reports» per ogni soggetto sottoposto a prova
la relazione finale firmata dall'investigatore e, nel caso di sperimentazioni multicentriche, da tutti gli investigatori o dall'investigatore (principale) di coordinamento.
e) I dati particolareggiati delle sperimentazioni cliniche di cui sopra devono essere trasmessi alle autorita' competenti. Tuttavia, d'accordo con queste ultime, il richiedente potra' tralasciare parte delle informazioni suddette. La documentazione completa sara' comunque fornita immediatamente su richiesta.
L'investigatore dovra' infine trarre le proprie conclusioni pronunciandosi, nel quadro della sperimentazione, sulla sicurezza del prodotto in condizioni normali d'uso, sulla tolleranza, sull'efficacia, con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e controindicazioni, alla posologia e durata media del trattamento, nonche' eventualmente alle particolari precauzioni d'impiego e ai sintomi clinici per sovradosaggio. L'investigatore principale che presenta i risultati di uno studio multicentrico deve formulare nelle sue conclusioni un parere a nome di tutti i centri in merito alla sicurezza e all'efficacia del medicinale oggetto dello studio.
f) Le osservazioni cliniche devono essere riassunte per ogni sperimentazione indicando:
1) il numero dei soggetti trattati, ripartiti per sesso;
2) la scelta e la composizione per eta' dei gruppi di pazienti sottoposti a sperimentazione e le prove comparative;
3) il numero dei pazienti che hanno interrotto la sperimentazione prima del termine, nonche' i motivi dell'interruzione;
4) in caso di sperimentazioni controllate, svolte nelle condizioni sopraindicate, se il gruppo di controllo:
non sia stato sottoposto ad alcun trattamento terapeutico
abbia ricevuto un placebo
abbia ricevuto un altro medicinale di effetto noto
abbia ricevuto un trattamento non farmacologico
5) la frequenza degli effetti collaterali negativi constatati;
6) precisazioni sui soggetti a rischio maggiore, per esempio anziani, bambini, donne gestanti o in periodo mestruale, o soggetti il cui particolare stato fisiologico o patologico deve essere tenuto in considerazione;
7) parametri o criteri di valutazione dell'efficacia e i risultati espressi secondo tali parametri;
8) la valutazione statistica dei risultati, quando e' conseguente alla programmazione delle prove, e le variabili intervenute.
g) L'investigatore inoltre deve sempre segnalare le osservazioni fatte su: 1) Gli eventuali fenomeni di assuefazione, di farmacodipendenza
o di sindrome da astinenza; 2) le interazioni accertate con altri farmaci somministrati contemporaneamente; 3) i criteri in base ai quali determinati pazienti sono stati esclusi dalle sperimentazioni; 4) eventuali casi di decesso verificatisi durante la sperimentazione o nel periodo susseguente.
h) Le informazioni relative ad una nuova associazione di sostanze medicinali devono essere identiche a quelle prescritte per un nuovo medicinale e giustificare l'associazione sotto l'aspetto della sicurezza ed efficacia.
i) La mancanza totale o parziale di dati deve essere giustificata. Quando nel corso delle sperimentazioni si producono effetti imprevisti, occorre eseguire ed analizzare ulteriori prove precliniche, tossicologiche e farmacologiche.
j) Nel caso di medicinali destinati ad una somministrazione prolungata occorre fornire ragguagli sulle eventuali modifiche intervenute nell'azione farmacologica dopo somministrazione ripetuta, nonche' sulla fissazione della posologia a lungo termine.
5.2.1. Relazioni sugli studi biofarmaceutici
Occorre presentare relazioni sugli studi comparativi di biodisponibilita', di bioequivalenza, nonche' relazioni di studi di correlazione in vitro e in vivo e di metodi bioanalitici e analitici.
All'occorrenza va inoltre effettuata una valutazione della biodisponibilita' per dimostrare la bioequivalenza tra i medicinali di cui all'articolo 10, paragrafo 1, lettera a).
5.2.2. Relazioni sugli studi effettuati in campo farmacocinetico con uso di biomateriali umani
Ai fini del presente allegato per biomateriali umani s'intendono proteine, cellule, tessuti e materiali correlati di origine umana usati in vitro o ex vivo per valutare le proprieta' farmacocinetiche delle sostanze farmaceutiche.
Sotto questo profilo occorre presentare relazioni sugli studi di legame alle proteine plasmatiche, di metabolismo epatico e di interazione delle sostanze attive, nonche' di studi con uso di altri biomateriali umani.
5.2.3. Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo a) Occorre descrivere le seguenti caratteristiche
farmacocinetiche: assorbimento (velocita' e quantita), distribuzione,
metabolismo,
escrezione.
Occorre descrivere le caratteristiche clinicamente significative, comprese le implicazioni dei dati cinetici sul regime posologico, in particolare per i pazienti a rischio, nonche' le differenze tra l'uomo e le specie animali utilizzate nel corso degli studi preclinici.
Oltre ai normali studi farmacocinetici a campionatura multipla, anche le analisi farmacocinetiche di popolazione basate su campionamento ridotto durante gli studi clinici possono servire ad affrontare i problemi del contributo di fattori intrinseci ed estrinseci alla variabilita' nella relazione posologia/ risposta farmacocinetica. Vanno presentate relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilita' iniziale su soggetti sani e su pazienti, relazioni di studi farmacocinetici di valutazione dei fattori intrinseci ed estrinseci, nonche' relazioni di studi farmacocinetici sulla popolazione.
b) Se il medicinale deve essere correttamente impiegato simultaneamente con altri medicinali, si devono fornire informazioni sulle prove di somministrazione congiunta effettuate per mettere in evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica.
Devono essere studiate le interazioni farmacocinetiche tra la sostanza attiva e altri medicinali o sostanze.
5.2.4. Relazioni sugli studi farmacodinamici sull'uomo a) Occorre dimostrare l'azione farmacodinamica correlata con
l'efficacia, comprendendo:
la relazione doserisposta e il suo sviluppo nel tempo,
la motivazione della posologia e delle condizioni di
somministrazione, se possibile, le modalita' d'azione. Occorre descrivere l'azione farmacodinamica non correlata con l'efficacia.
L'accertamento di effetti farmacodinamici nell'uomo non e' di per se' sufficiente per trarre conclusioni circa un particolare effetto terapeutico potenziale.
b) Se il medicinale deve essere normalmente impiegato in concomitanza con altri medicinali, si devono fornire informazioni sulle prove di somministrazione congiunta effettuate per mettere in evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica.
Devono essere indagate le interazioni farmacodinamiche tra la sostanza attiva e altri medicinali o sostanze.
5.2.5. Relazioni sugli studi sull'efficacia e la sicurezza
5.2.5.1. Relazioni di studi clinici controllati concernenti l'indicazione richiesta
In generale, le sperimentazioni cliniche vanno effettuate sotto forma di «prove cliniche controllate» se possibile, randomizzate e se opportuno contro placebo e contro un medicinale noto di riconosciuto valore terapeutico; ogni diverso disegno di studio deve essere giustificata. Il trattamento dei gruppi di controllo varia caso per caso e dipende anche da considerazioni di carattere etico e dall'area terapeutica; cosi' a volte puo' essere piu' interessante confrontare l'efficacia di un nuovo medicinale con quella di un medicinale affermato di comprovato valore terapeutico, piuttosto che con l'effetto di un placebo.
i motivi che giustificano l'inclusione dei pazienti (compresi i calcoli sulla potenza dello studio), il livello di significativita' da utilizzare e la descrizione dell'unita' statistica. Occorre documentare le misure adottate per evitare bias, in particolare i metodi di randomizzazione. La partecipazione di un gran numero di pazienti ad una sperimentazione non deve in nessun caso essere considerata atta a sostituire uno studio adeguatamente controllato.
I dati di sicurezza devono essere verificati tenendo conto degli orientamenti/linee guida pubblicati dalla Commissione, prestando particolare attenzione ad eventi che hanno prodotto modifiche di posologia o necessita' di somministrazione simultanea di medicinali, eventi avversi gravi, eventi che causano interruzioni e decessi. I pazienti o gruppi di pazienti a maggior rischio vanno identificati e occorre prestare particolare attenzione a pazienti potenzialmente vulnerabili che possono essere presenti in numero ridotto, ad esempio bambini, donne in gravidanza, anziani vulnerabili con evidenti anomalie del metabolismo o dell'escrezione, ecc. L'implicazione della valutazione di sicurezza sugli eventuali usi del medicinale deve essere descritta.
5.2.5.2. Relazioni sugli studi clinici non controllati, relazioni di analisi di dati relativi a piu' di uno studio e altre relazioni di studi clinici.
Occorre fornire queste relazioni.
5.2.6. Relazioni sull'esperienza successiva all'immissione in commercio
Se il medicinale e' gia' autorizzato in paesi terzi, occorre fornire le informazioni riguardanti le reazioni avverse a tale medicinale e ad altri medicinali contenenti la/e stessa/e sostanza/e attiva/e, eventualmente con riferimento ai tassi di utilizzo.
5.2.7. Moduli per i «case reports» la relazione delle prove ed elenchi dei singoli pazienti
Quando vengono trasmessi conformemente ai pertinenti orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia, i moduli per i «case reports» e gli elenchi dei dati sui singoli pazienti vanno forniti e presentati nello stesso ordine delle relazioni di studi clinici e classificati per studio.
Parte II
DOSSIER SPECIFICI DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO REQUISITI SPECIFICI
Alcuni medicinali presentano caratteristiche specifiche tali che tutti i requisiti relativi alla domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, di cui alla parte I del presente allegato, vanno adattati. Per tener conto di queste particolari situazioni i richiedenti devono attenersi ad una presentazione adeguata ed adattata del dossier.
1. Impiego medico ben noto
Per i medicinali la/e cui sostanza/e attiva/e ha/hanno avuto un «impiego medico ben noto» ai sensi dell'articolo 11 del presente decreto (articolo 10 bis della direttiva 2004/27/CE che modifica la direttiva 2001/83) e presentano un'efficacia riconosciuta e un livello accettabile di sicurezza, si applicano le seguenti regole specifiche.
Il richiedente presenta i moduli 1, 2 e 3 descritti nella parte I del presente allegato.
Quanto ai moduli 4 e 5, una bibliografia scientifica particolareggiata deve affrontare le caratteristiche cliniche e non cliniche.
Per dimostrare l'impiego medico ben noto, vanno applicate le
seguenti regole: a) I fattori da considerare per stabilire che i componenti di un medicinale sono d'impiego medico ben noto sono: l'arco di tempo durante il quale una sostanza e' stata
utilizzata,
gli aspetti quantitativi dell'uso della sostanza,
il grado di interesse scientifico nell'uso della sostanza (in base alla letteratura scientifica pubblicata), e
la coerenza delle valutazioni scientifiche.
Pertanto possono essere necessari tempi diversi per stabilire l'impiego medico ben noto di sostanze differenti. In ogni caso pero' il periodo minimo necessario per stabilire se un componente di un medicinale sia d'impiego medico ben noto e' di almeno 10 anni dal primo uso sistematico e documentato nella Comunita' della sostanza in questione come medicinale.
b) La documentazione presentata dal richiedente deve coprire ogni aspetto della valutazione di sicurezza e/o efficacia e deve contenere, o rifarsi ad, un'analisi della letteratura pertinente, ivi compresi studi precedenti e successivi all'immissione in commercio e contributi scientifici pubblicati relativi a studi epidemiologici, in particolare di tipo comparativo. Si deve presentare tutta la documentazione esistente, sia questa favorevole o sfavorevole. Riguardo alle norme sull'«impiego medico ben noto», e' in particolare necessario chiarire che i «riferimenti bibliografici» ad altre fonti probanti (studi posteriori alla commercializzazione, studi epidemiologici, ecc.) e non solo a dati relativi ai test e alle sperimentazioni possano costituire prove valide della sicurezza e dell'efficacia di un prodotto se una domanda spiega e giustifica in modo soddisfacente l'uso di tali fonti d'informazione.
c) Occorre prestare particolare attenzione alle eventuali lacune nelle informazioni e spiegare perche' l'efficacia del prodotto si possa considerare accettabile sotto il profilo della sicurezza e/o dell'efficacia nonostante l'assenza di alcuni studi.
d) Le rassegne non cliniche e/o cliniche devono spiegare la rilevanza di tutti i dati presentati concernenti un prodotto diverso da quello che s'intende mettere in commercio. Si deve giudicare se tale prodotto possa essere considerato simile a quello da autorizzare nonostante le differenze esistenti.
e) L'esperienza successiva all'immissione in commercio acquisita
con | altri | prodotti | contenenti | gli | stessi | componenti | assume | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
particolare | rilievo e i | richiedenti devono | attribuirle | particolare | ||||||
importanza. |
2. Medicinali essenzialmente simili
a) Le domande ai sensi dell'articolo 13 del presente decreto (articolo 10 quater della direttiva 2001/83/CE come modificata dalla direttiva 2004/27/CE) devono contenere i dati di cui ai moduli 1, 2 e 3 della parte I del presente allegato, a condizione che il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio originale abbia consentito al richiedente di fare riferimento al contenuto dei suoi moduli 4 e 5.
b) Le domande ai sensi dell'articolo 10 del presente decreto (articolo 10 della direttiva 2001/83/CE come modificata dalla direttiva 2004/27/CE medicinali generici) devono contenere i dati di cui ai moduli 1, 2 e 3 della parte I del presente allegato, unitamente ai dati che dimostrano la biodisponibilita' e la bioequivalenza con il medicinale originale, a condizione che quest'ultimo non sia un medicinale di origine biologica (v. parte II, modulo 4, medicinali simili di origine biologica).
Per questi prodotti le rassegne e i riassunti clinici e non clinici devono evidenziare in particolare i seguenti elementi: i motivi per cui si asserisce la natura essenzialmente simile;
un riassunto delle impurezze presenti in lotti della/e sostanza/e attiva/e e nel medicinale finito (e, se pertinente, i prodotti di degradazione che si formano durante la conservazione), di cui si propone l'uso nel prodotto da commercializzare insieme a una valutazione di tali impurezze;
una valutazione degli studi di bioequivalenza o il motivo per cui tali studi non sono stati eseguiti con riferimento agli orientamenti/linee guida «Studio di biodisponibilita' e bioequivalenza»;
un aggiornamento sulle letteratura pubblicata che interessano la sostanza e la domanda in oggetto. A questo scopo si possono commentare articoli di riviste di livello riconosciuto;
ogni affermazione riportata nel riassunto delle caratteristiche del prodotto non nota o non dedotta dalle proprieta' del medicinale e/o della sua categoria terapeutica deve essere discussa nelle rassegne/ sommari non clinici/clinici e deve essere comprovata dalla letteratura pubblicita' e/o da studi complementari;
eventualmente, ulteriori dati atti a dimostrare l'equivalenza sotto il profilo della sicurezza e dell'efficacia di diversi sali, esteri o derivati di una sostanza attiva autorizzata, che deve essere fornita dal richiedente che sostiene la natura essenzialmente simile alla sostanza attiva esistente.
3. Dati complementari richiesti in situazioni specifiche
Qualora la sostanza attiva di un medicinale essenzialmente simile contenga la stessa parte terapeuticamente attiva del medicinale originale autorizzato associata ad un diverso sale/estere composto/derivato, occorre comprovare che non vi sono cambiamenti della farmacocinetica della parte attiva, della farmacodinamica e/o della tossicita' che potrebbero mutarne il profilo di sicurezza/efficacia. Se cio' non si verifica, tale associazione va considerata come nuova sostanza attiva.
Qualora un medicinale sia destinato ad un diverso uso terapeutico,
o presentato in una forma farmaceutica diversa, o somministrato per vie diverse o in dosi diverse o con una posologia diversa, occorre fornire i risultati delle pertinenti prove tossicologiche, farmacologiche e/o sperimentazioni cliniche.
4. Medicinali di origine biologica simili
Le disposizioni di cui all'articolo 10, commi 7 del presente decreto (articolo 10, paragrafo 4 della direttiva 2001/83/CE come modificata dalla direttiva 2004/27/CE) possono non essere sufficienti nel caso di medicinali di origine biologica. Se le informazioni richieste nel caso di prodotti essenzialmente simili (medicinali generici) non consentono di dimostrare che due medicinali di origine biologica sono simili, occorre fornire dati complementari, attinenti in particolare al profilo tossicologico e clinico.
Se un medicinale biologico, definito nella parte I, paragrafo 3.2 di questo allegato, che fa riferimento a un medicinale originale che aveva ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio nella Comunita', e' oggetto di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio da un richiedente indipendente dopo la scadenza del periodo di protezione dei dati, occorre seguire la seguente impostazione.
Le informazioni da fornire non devono limitarsi ai moduli 1, 2 e 3 (dati farmaceutici, chimici e biologici), integrati da dati di bioequivalenza e biodisponibilita'. Il tipo e la quantita' di dati da aggiungere (tossicologici, altri dati non clinici e dati clinici adeguati) devono essere stabiliti caso per caso ai sensi dei relativi orientamenti/linee guida scientifici/e.
Vista la diversita' dei medicinali di origine biologica, la necessita' di determinati studi di cui ai moduli 4 e 5 va stabilita dall'autorita' competente, tenendo conto delle caratteristiche specifiche di ogni singolo medicinale.
I principi generali da applicare sono contenuti in orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia, che tengono conto delle caratteristiche del medicinale di origine biologica interessato. Se il medicinale originariamente autorizzato ha piu' di un'indicazione, l'efficacia e la sicurezza del medicinale che si sostiene essere simile devono essere confermate o, se necessario, dimostrate separatamente per ciascuna delle indicazioni asserite.
Quando, come dispone l'articolo 33 del presente decreto (articolo 22 della direttiva 2001/83/CE) il richiedente puo' dimostrare di non essere in grado di fornire dati completi sull'efficacia e la sicurezza del medicinale nelle normali condizioni d'impiego in quanto:
i casi per i quali sono indicati i medicinali in questione sono tanto rari che non si puo' ragionevolmente pretendere dal richiedente che fornisca riscontri completi, oppure
l'attuale grado di sviluppo delle conoscenze scientifiche non consente di raccogliere informazioni complete, oppure i principi di deontologia medica generalmente ammessi vietano di raccogliere tali informazioni, l'autorizzazione all'immissione in commercio puo' essere rilasciata ad alcune specifiche condizioni:
il richiedente deve portare a termine un determinato programma di studi entro un periodo di tempo stabilito dall'autorita' competente; in base ai risultati ottenuti si procede ad una nuova valutazione del profilo rischi/beneficio,
il medicinale considerato deve essere venduto solo su prescrizione medica e in taluni casi la sua somministrazione puo' avvenire soltanto sotto stretto controllo medico, possibilmente in ambiente ospedaliero e, in caso di radiofarmaci, da una persona autorizzata,
il foglietto illustrativo e tutte le altre informazioni mediche devono richiamare l'attenzione del medico curante sul fatto che le conoscenze disponibili sul medicinale considerato sotto determinati aspetti non sono ancora sufficienti.
7. Domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio
Per domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio s'intendono domande di autorizzazione all'immissione i cui moduli 4 e/o 5 consistono di una combinazione di relazioni di studi non clinici e/o clinici limitati eseguiti dal richiedente, e di riferimenti bibliografici. La composizione di tutti gli altri moduli e' conforme alle indicazioni della parte I del presente allegato. L'autorita' competente decide caso per caso se accettare il formato presentato dal richiedente.
Parte III
MEDICINALI PARTICOLARI
Questa parte riporta le disposizioni specifiche relative alla natura dei medicinali propriamente identificati.
1. Medicinali di origine biologica
1.1. Medicinali derivati dal plasma
Per i medicinali derivati dal sangue o plasma umano e in deroga alle disposizioni del modulo 3, i requisiti di cui alle «Informazioni relative alle materie prime e ai materiali sussidiari», per le materie prime composte da sangue/plasma umano possono essere sostituite da un master file del plasma certificato ai sensi della presente parte.
a) Principi
Ai fini del presente allegato:
Per master file del plasma s'intende una documentazione a se' stante separata dal dossier di autorizzazione all'immissione in commercio, che fornisce ogni dettagliata informazione pertinente alle caratteristiche di tutto il plasma umano utilizzato come materia prima e/o sussidiaria per la fabbricazione di frazioni intermedie/ sottofrazioni componenti dell'eccipiente e della/e sostanza/e attiva/e, che sono parte dei medicinali o dei dispositivi medici di cui al decreto legislativo 24 febbraio 1997, n. 46 come modificato dal D.lg.vo 31 ottobre 2002, n. 271 (direttiva 2000/70/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 novembre 2000, che modifica la direttiva 93/42/CEE del Consiglio per quanto riguarda i dispositivi medici che incorporano derivati stabili del sangue o del plasma umano). Ogni centro o stabilimento di frazionamento/lavorazione di plasma umano deve predisporre e tenere aggiornate il complesso di informazioni dettagliate e pertinenti cui si riferisce il master file del plasma.
Il master file del plasma va presentato all'Agenzia europea o all'autorita' competente nazionale Agenzia italiana del farmaco (AIFA) secondo le modalita' dalla stessa eventualmente indicate da chi chiede l'autorizzazione a commercializzare o dal titolare di tale autorizzazione. Se il richiedente e il titolare di siffatta autorizzazione non coincidono con il titolare del master file del plasma, il master file del plasma va messo a disposizione del richiedente o del titolare dell'autorizzazione affinche' lo presenti all'autorita' competente. Il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio si assumono comunque la responsabilita' del medicinale.
L'autorita' competente che valuta l'autorizzazione all'immissione in commercio attende che l'Agenzia europea rilasci il certificato prima di prendere una decisione sulla domanda.
Ogni dossier di autorizzazione all'immissione in commercio, tra i cui componenti vi e' un derivato del plasma umano, deve fare riferimento al master file del plasma corrispondente al plasma utilizzato come materia prima/sussidiaria.
b) Contenuto
Ai sensi di quanto disposto dall'articolo 109 della direttiva 2001/83/CE, emendato dalla direttiva 2002/98/CE per quanto si riferisce ai requisiti dei donatori e agli esami delle donazioni, il master file del plasma deve contenere informazioni sul plasma utilizzato come materia prima/sussidiaria, trattando specificamente di:
(1) Origine del plasma
(iii) criteri di selezione/esclusione dei donatori di sangue/plasma.
(iv) sistema operante che consente di individuare il percorso di ogni donazione dallo stabilimento di raccolta del sangue/plasma fino ai prodotti finiti e viceversa.
(2) Qualita' e sicurezza del plasma
(i) conformita' alle monografie della farmacopea europea.
(ii) prove sulle donazioni di sangue/plasma e sulle miscele per individuare agenti infettivi, con relative informazioni sulla metodica di analisi e, in caso di «plasma pool», dati di convalida dei test utilizzati.
(iii) caratteristiche tecniche delle sacche di raccolta del sangue e plasma, con relative informazioni sulle soluzioni anticoagulanti impiegate.
(iv) condizioni di conservazione e di trasporto del plasma.
Il master file del plasma deve inoltre fornire un elenco dei medicinali ad esso afferenti sia che abbiano ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio, sia che il processo d'autorizzazione sia in corso , compresi i medicinali di cui al D.lg.vo 24 giugno 2003, n. 211, articolo 2 (articolo 2 della direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio concernente l'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali ad uso umano).
c) Valutazione e certificazione
Per i medicinali non ancora autorizzati, chi richiede l'autorizzazione all'immissione in commercio presenta ad una autorita' competente nazionale, secondo le modalita' dalla stessa eventualmente indicate, un dossier completo, cui allega un master file del plasma separato, se non esiste gia'.
L'Agenzia europea sottopone il master file del plasma ad una valutazione scientifica e tecnica. Una valutazione positiva comporta il rilascio di un certificato di conformita' alla legislazione comunitaria del master file del plasma, cui sara' allegata la relazione di valutazione. Tale certificato si applica in tutta la Comunita'. Per la procedura di certificazione del master file del plasma si fa riferimento alla linea guida CPMP/BWP/4463/03 del 26 febbraio 2004.
Il master file del plasma sara' aggiornato e ricertificato ogni anno.
Le modifiche dei termini di un master file del plasma introdotte successivamente devono seguire la procedura di valutazione di cui al regolamento (CE) n. 542/95 della Commissione concernente l'esame delle modifiche dei termini di un'autorizzazione all'immissione sul mercato che rientra nell'ambito del regolamento (CEE) n. 726/2004. Le condizioni per la valutazione di queste modifiche sono stabilite dal regolamento (CE) n. 1085/2003.
In una seconda fase rispetto a quanto disposto al primo, secondo, terzo e quarto trattino, l'autorita' competente che rilascera' o ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio tiene conto della certificazione, ricertificazione o modifica del master file del plasma relativo al/ai medicinale/i interessato/i.
In deroga alle disposizioni del secondo trattino della presente lettera (valutazione e certificazione), qualora un master file del plasma corrisponda solo a medicinali derivati da sangue/plasma la cui autorizzazione all'immissione in commercio e' limitata ad un unico Stato membro, la valutazione scientifica e tecnica di tale master file del plasma viene eseguita dalla competente autorita' nazionale di tale Stato membro.
1.2. Vaccini
Per i vaccini per uso umano, in deroga alle disposizioni del modulo 3 sulla/e «Sostanza/e attiva/e», si applicano le seguenti prescrizioni se basate sull'uso di un sistema di master file dell'antigene del vaccino.
Il dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di un vaccino diverso da quello antinfluenzale umano deve contenere un master file dell'antigene del vaccino per ciascun antigene costituente una sostanza attiva del vaccino stesso.
a) Principi.
Ai fini del presente allegato:
Per master file dell'antigene del vaccino s'intende una parte a se' stante del dossier di domanda d'autorizzazione all'immissione in commercio per un vaccino, che contiene tutte le pertinenti informazioni biologiche, farmaceutiche e chimiche relative a ciascuna sostanza attiva che fa parte del medicinale. La parte a se' stante puo' essere comune a uno o piu' vaccini monovalenti e/o polivalenti presentati dallo stesso richiedente o titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Un vaccino puo' contenere uno o piu' antigeni distinti. In un vaccino vi sono tante sostanze attive quanti antigeni del vaccino.
Un vaccino polivalente contiene almeno due antigeni distinti volti a prevenire una o piu' malattie infettive.
Un vaccino monovalente contiene un unico antigene volto a prevenire un'unica malattia infettiva.
b) Contenuto.
Il master file dell'antigene del vaccino contiene le seguenti informazioni ricavate dalla parte corrispondente (sostanza attiva) del modulo 3 sui «Dati di qualita» descritto nella parte I del presente allegato: Sostanza attiva
Per i nuovi vaccini, contenenti un nuovo antigene, il richiedente deve presentare all'autorita' nazionale competente un dossier completo di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio comprendente tutti i master file dell'antigene del vaccino corrispondenti ad ogni singolo antigene che fa parte del nuovo vaccino, se ancora non esistono master file per il singolo antigene di vaccino. L'Agenzia europea effettuera' una valutazione scientifica e tecnica di ogni master file di antigene di vaccino. In caso di valutazione positiva, essa rilascera' un certificato di conformita' alla legislazione europea per ogni master file di antigene di vaccino, cui sara' allegata la relazione di valutazione. Tale certificato e' valido in tutta la Comunita'. Per la procedura di certificazione del master file dell'antigene del vaccino si fa riferimento alla linea guida EMEA/CPMP/4548/03/Final del 26 febbraio 2004.
Le disposizioni del primo trattino si applicano anche a tutti i vaccini consistenti in una nuova combinazione di antigeni del vaccino, indipendentemente dal fatto che uno o piu' di tali antigeni siano o meno parte di vaccini gia' autorizzati nella Comunita'.
Le modifiche al contenuto di un master file dell'antigene del vaccino per un vaccino autorizzato nella Comunita' sono soggette alla valutazione scientifica e tecnica da parte dell'Agenzia conformemente alla procedura di cui al regolamento (CE) n. 1085/2003 della Commissione. In caso di valutazione positiva l'Agenzia rilascia un certificato di conformita' alla legislazione comunitaria relativo al master file dell'antigene del vaccino. Tale certificato e' valido in tutta la Comunita'.
In deroga alle disposizioni del primo, secondo e terzo trattino della presente lettera (valutazione e certificazione), qualora un master file dell'antigene del vaccino corrisponda solo ad un vaccino la cui autorizzazione all'immissione in commercio non e' stata/non sara' rilasciata conformemente ad una procedura comunitaria, e il vaccino autorizzato inoltre includa antigeni del vaccino non valutati conformemente ad una procedura comunitaria, la valutazione scientifica e tecnica di tale master file dell'antigene del vaccino e delle sue successive modifiche viene eseguita dalla competente autorita' nazionale che ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio.
In una seconda fase rispetto a quanto disposto al primo, secondo, terzo e quarto trattino, l'autorita' competente che rilascera' o ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio, terra' conto della certificazione, ricertificazione o modifica del master file dell'antigene del vaccino relativo al/ai medicinale/i interessato/i.
2. Radiofarmaci e precursori
2.1. Radiofarmaci
Ai fini del presente capitolo, le domande per i farmaci previsti agli articoli 6, comma 4 e 9 del presente decreto (articolo 6, paragrafo 2, e articolo 9 della direttiva 2001/83/CE) devono consistere in un dossier completo, che deve comprendere le specifiche precisazioni che seguono:
Modulo 3
a) Nel caso di un kit radiofarmaceutico che deve essere radiomarcato dopo la fornitura da parte del produttore, la sostanza attiva e' la parte della formulazione destinata a portare o legare il radionuclide. La descrizione del metodo di fabbricazione del kit radiofarmaceutico conterra' informazioni sulla fabbricazione del kit e del suo trattamento finale che si raccomanda per produrre il medicinale radioattivo. Se opportuno, le necessarie specificazioni del radionuclide devono essere descritte conformemente alla monografia generale o alle monografie specifiche della farmacopea europea. Vanno inoltre specificati eventuali altri composti essenziali ai fini della radiomarcatura e la struttura del composto radiomarcato.
Per i radionuclidi, vanno discusse le radiazioni nucleari coinvolte.
Nel caso di un generatore, per sostanze attive si intende tanto il radionuclide progenitore che il radionuclide discendente.
b) Vanno fornite precisazioni sulla natura del radionuclide, l'identita' dell'isotopo, le probabili impurezze, l'elemento portante, nonche' l'uso e l'attivita' specifica.
c) Le materie prime comprendono i materiali bersaglio di radiazioni. d) Vanno presentate considerazioni sulla purezza
chimica/radiochimica e sulla sua relazione con la biodistribuzione.
e) E' necessario descrivere la purezza dei radionuclidi, la purezza radiochimica e l'attivita' specifica.
f) In caso di generatori occorre fornire particolari sulle prove dei radionuclidi progenitori e discendenti. In caso di eluiti generatori e' necessario effettuare prove del radionuclide progenitore e degli altri componenti del sistema generatore.
g) Il requisito di esprimere il contenuto di sostanze attive in termini di peso delle frazioni attive si applica solo ai kit radiofarmaceutici. Nel caso di radionuclidi la radioattivita' va espressa in Becquerel ad una determinata data e, se del caso, ora con riferimento al fuso orario. Va indicato il tipo di radiazione.
h) Le specifiche del prodotto finito comprendono, nel caso dei kit, prove di efficienza del prodotto dopo la radiomarcatura. Tali prove devono comprendere adeguati controlli della purezza radiochimica e radionuclidica del composto sottoposto a radiomarcatura. Occorre identificare e dosare tutti i materiali necessari alla radiomarcatura.
i) Vanno fornite informazioni sulla stabilita' dei generatori di radionuclidi, dei kit di radionuclidi e dei prodotti radiomarcati. Va documentata la stabilita' durante l'uso dei radiofarmaci in flaconi multidosi.
Modulo 4
E' noto che la tossicita' puo' essere associata ad una determinata dose di radiazioni. Nella diagnosi si tratta di una conseguenza dell'utilizzazione dei radiofarmaci; nella terapia si tratta invece di una proprieta' ricercata. La valutazione della sicurezza e dell'efficacia dei radiofarmaci deve pertanto riguardare le norme concernenti il medicinale e gli aspetti dosimetrici della radiazione. Occorre documentare l'esposizione alle radiazioni di organi/tessuti. Le stime della dose di radiazione assorbita devono essere calcolate secondo un sistema specifico, internazionalmente riconosciuto per una determinata via di somministrazione.
Modulo 5
Se possibile, occorre fornire i risultati delle sperimentazioni cliniche, che altrimenti devono essere giustificate nelle rassegne relative alla parte clinica.
2.2. Precursori radiofarmaceutici a scopo di radiomarcatura
Nel caso specifico di un precursore radiofarmaceutico destinato esclusivamente a scopi di radiomarcatura, si deve tendere essenzialmente a presentare informazioni sulle possibili conseguenze della scarsa efficienza della radiomarcatura o della dissociazione in vivo del coniugato radiomarcato, cioe' sui problemi degli effetti prodotti sul paziente da radionuclidi liberi. E' inoltre necessario presentare le pertinenti informazioni relative ai rischi professionali, cioe' l'esposizione alle radiazioni del personale ospedaliero e dell'ambiente.
Occorre, se applicabile, fornire le seguenti informazioni:
Modulo 3
Le disposizioni del modulo 3 definite alle precedenti lettere da a) a i) si applicano, se applicabile, alla registrazione di precursori radiofarmaceutici.
Modulo 4
Quanto alla tossicita' per somministrazione unica o per
somministrazioni ripetute, salvo giustificati motivi, devono essere presentati i risultati degli studi eseguiti in conformita' dei principi delle buone prassi di laboratorio di cui alla direttiva 87/18/CEE del Consiglio concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative all'applicazione dei principi di buone prassi di laboratorio e al controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze chimiche, e al decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 120, e successive integrazioni (direttiva 2004/9/CE del Parlamento europeo e del Consiglio).
In questo caso specifico non sono ritenuti utili gli studi di mutagenicita' sul radionuclide. Vanno presentate le informazioni concernenti la tossicita' chimica e la disposizione del pertinente nuclide «freddo».
Modulo 5
Le informazioni cliniche derivanti da studi clinici relativi al precursore stesso non sono considerate significative nel caso specifico di un precursore radiofarmaceutico destinato esclusivamente a scopi di radiomarcatura.
Vanno tuttavia presentate eventuali informazioni che dimostrino l'utilita' clinica dei precursori radiofarmaceutici se collegati alle pertinenti molecole portanti.
3. Medicinali omeopatici
La presente sezione contiene specifiche disposizioni sull'applicazione dei moduli 3 e 4 ai medicinali omeopatici di cui all'articolo 1, comma 1, lettera d) del presente decreto (articolo 1,
n. 5 della direttiva 2001/83/CE). Modulo 3 Le disposizioni del modulo 3 si applicano ai documenti presentati
ai sensi dell'articolo 17 del presente decreto (articolo 15 della direttiva 2001/83/CE) nella registrazione semplificata di medicinali omeopatici di cui all'articolo 16 del presente decreto (articolo 14, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE), nonche' ai documenti relativi all'autorizzazione di medicinali omeopatici diversi da quelli di cui all'articolo 18 del presente decreto (articolo 16, paragrafo 1 direttiva 2001/83/CE) con le seguenti modifiche.
a) Terminologia.
Il nome latino del materiale di partenza omeopatico riportato nel dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio deve essere conforme al titolo latino della farmacopea europea o, in sua assenza, di una farmacopea ufficiale di uno Stato membro. Indicare eventualmente il/i nome/i tradizionale/i utilizzato/i in ciascun Stato membro.
b) Controllo delle materie prime.
Le informazioni e i documenti sulle materie prime cioe' su tutto cio' che viene utilizzato comprese i materiali sussidiari e intermedi, fino alla diluizione finale da incorporare nel medicinale finito allegati alla domanda devono essere integrati da dati complementari sul materiale di partenza.
I requisiti generali di qualita' si applicano a tutte le materie prime e ai materiali sussidiari, nonche' alle fasi intermedie del processo di fabbricazione, fino alla diluizione finale da incorporare nel medicinali finito. Se possibile, va effettuato un test in presenza di componenti tossiche e se l'elevato grado di diluizione impedisce di controllare la qualita' nella diluizione finale. Vanno esaurientemente descritte tutte le fasi del processo di fabbricazione, dalle materie prime fino alla diluizione finale da incorporare nel medicinale finito.
Se sono necessarie diluizioni, occorre eseguirle conformemente ai metodi di fabbricazione omeopatici contenute nella pertinente monografia della farmacopea europea, o in sua assenza, in una farmacopea ufficiale di uno Stato membro.
c) Controlli del medicinale finito.
I medicinali omeopatici finiti devono essere conformi ai requisiti generali di qualita'. Eventuali eccezioni vanno debitamente motivate dal richiedente.
Vanno identificate e testate tutte le componenti tossicologicamente rilevanti. Se si dimostra l'impossibilita' di identificare e/o testare tutti i componenti tossicologicamente rilevanti, ad esempio a causa della loro diluizione nel medicinale finito, occorre dimostrare la qualita' mediante una convalida completa del processo di fabbricazione e di diluizione.
d) Prove di stabilita'.
Occorre dimostrare la stabilita' del medicinale finito. I dati di stabilita' dei materiali di partenza omeopatici sono di norma trasmissibili alle diluizioni/triturazioni da essi ottenute. Se l'identificazione e il dosaggio della sostanza attiva non e' possibile a causa del grado di diluizione, si possono usare i dati di stabilita' della forma farmaceutica.
Modulo 4
Le disposizioni del modulo 4 si applicano alla registrazione semplificata dei medicinali omeopatici di cui all'articolo 16 del presente decreto (articolo 14, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE) con le seguenti precisazioni.
Ogni informazione mancante va giustificata: p. es. occorre spiegare perche' si accetta la dimostrazione di un livello accettabile di sicurezza anche in assenza di alcuni studi.
4. Medicinali a base di erbe
Nel caso di domande per i medicinali a base di erbe occorre presentare un dossier completo, nel quale devono essere incluse le seguenti precisazioni.
Modulo 3
Le disposizioni del modulo 3, compresa la rispondenza alla/e monografia/e della Farmacopea europea e/o nazionale si applicano all'autorizzazione dei medicinali a base di erbe. Occorre tener conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento in cui la domanda viene presentata.
Vanno considerati i seguenti aspetti caratteristici dei medicinali a base di erbe:
(1) Sostanze e preparati a base di erbe
Ai fini del presente allegato, i termini «sostanze e preparati a base di erbe» sono equivalenti ai termini «farmaci a base di erbe» definiti nella farmacopea europea.
Quanto alla nomenclatura della sostanza a base di erbe, occorre fornire il nome scientifico binomiale della pianta (genere, specie, varieta' e autore), il chemotipo (se applicabile), le parti della pianta, la definizione della sostanza a base di erbe, gli altri nomi (sinonimi riportati nelle farmacopee) e il codice di laboratorio.
Quanto alla nomenclatura del preparato a base di erbe, occorre fornire il nome scientifico binomiale della pianta (genere, specie, varieta' e autore), il chemotipo (se applicabile), le parti della pianta, la definizione del preparato a base di erbe, la quota di sostanza a base di erbe nel preparato, il/i solvente/i di estrazione, gli altri nomi (sinonimi riportati in altre farmacopee) e il codice di laboratorio.
Per documentare la sezione sulla struttura della/e sostanze od eventualmente del/i preparato/i erbaceo/i, occorre fornire, ove applicabile, la forma fisica, la descrizione dei componenti con riconosciute proprieta' terapeutiche o dei marcatori (formula molecolare, massa molecolare relativa, formula di struttura, compresa la stereochimica relativa e assoluta, la formula molecolare e la massa molecolare relativa), nonche' di altro/i componente/i.
Per documentare la sezione sul fabbricante della sostanza a base di erbe, occorre fornire nome, indirizzo e responsabilita' di ciascun fornitore, appaltatori compresi, nonche' tutti i siti di produzione o impianti di cui si propone la partecipazione alla fabbricazione/raccolta e alle prove della sostanza a base di erbe, ove opportuno.
Per documentare la sezione sul fabbricante del preparato a base di erbe, occorre fornire nome, indirizzo e responsabilita' di ciascun fabbricante, appaltatori compresi, nonche' tutti i siti di produzione
o impianti di cui si propone la partecipazione alla fabbricazione e alle prove del preparato a base di erbe, ove opportuno.
Quanto alla descrizione del processo di fabbricazione della sostanza a base di erbe e dei controlli cui e' soggetto, occorre fornire informazioni che presentino in modo adeguato la produzione e la raccolta della pianta, compresi il luogo d'origine della pianta medicinale e le condizioni di coltivazione, raccolta, essiccazione e conservazione.
Quanto alla descrizione del processo di fabbricazione del preparato a base di erbe e dei controlli cui e' soggetto, occorre fornire informazioni che presentino in modo adeguato il processo di fabbricazione del preparato a base di erbe, inclusa la descrizione della lavorazione, dei solventi e reagenti, delle fasi di purificazione e della standardizzazione.
Quanto allo sviluppo del processo di fabbricazione, ove possibile occorre fornire un breve riassunto dello sviluppo della/e sostanza/e e del/i preparato/i a base di erbe, tenendo conto delle vie di somministrazione e d'uso proposti. Se del caso, vengono discussi i risultati del confronto tra la composizione fitochimica della/e sostanza/e ed eventualmente del/i preparato/i a base di erbe usati nei dati bibliografici di supporto, e la sostanza/e ed eventualmente il/i preparato/i a base di erbe contenuti come sostanza/e attiva/e nel medicinale a base di erbe oggetto della domanda.
Quanto alla spiegazione della struttura e di altri caratteri della sostanza a base di erbe, occorre presentare informazioni sulla caratterizzazione botanica, macroscopica, microscopica e fitochimica e sull'attivita' biologica, ove necessario.
Quanto alla spiegazione della struttura e di altri caratteri del preparato a base di erbe, occorre presentare informazioni sulla caratterizzazione fitochimica e fisicochimica, nonche' sull'attivita' biologica, ove necessario.
Devono essere fornite le specificazioni della/e sostanza/e ed eventualmente del/i preparato/i a base di erbe.
Devono essere presentate le procedure analitiche utilizzate per le prove sulla/e sostanza/e ed eventualmente sul/i preparato/i a base di erbe.
Quanto alla convalida delle procedure analitiche, occorre presentare informazioni sulla convalida analitica, compresi i dati sperimentali relativi alle procedure analitiche utilizzate per le prove sulla/e sostanza/e ed eventualmente sul/i preparato/i a base di erbe.
Quanto alle analisi dei lotti, occorre fornire una descrizione dei lotti e dei risultati delle analisi dei lotti per la/e sostanza/e ed eventualmente il/i preparato/i a base di erbe, inclusi quelle per le sostanze della farmacopea.
Occorre fornire, se applicabile, la motivazione delle specifiche della/e sostanza/e ed eventualmente del/i preparato/i a base di erbe.
Occorre fornire, se applicabile, informazioni sulle norme o materie di riferimento utilizzate per le prove sulla/e sostanza/e ed eventualmente il/i preparato/i a base di erbe.
Se la sostanza o il medicinale a base di erbe e' oggetto di una monografia della Farmacopea, il richiedente puo' domandare un certificato di idoneita' rilasciato dalla Direzione europea per la qualita' dei medicinali.
(2) Medicinali a base di erbe
Quanto allo sviluppo della formula, occorre presentare un breve riassunto che descriva lo sviluppo del medicinale a base di erbe, tenendo conto delle vie di somministrazione e d'uso proposti. Se del caso, vengono discussi i risultati del confronto tra la composizione fitochimica dei prodotti usati nei dati bibliografici di supporto, e il medicinale a base di erbe oggetto della domanda.
5. Medicinali orfani
Ad un medicinale orfano ai sensi del regolamento (CE) n. 141/2000, e' possibile applicare le disposizioni generali di cui alla parte II, modulo 6 (circostanze eccezionali). Il richiedente spieghera' poi nei riassunti clinici e non le ragioni per cui non e' possibile fornire informazioni complete e spieghera' l'equilibrio tra rischi e vantaggi del medicinale orfano interessato.
Se il richiedente di un'autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale orfano si appella ai requisiti di cui all'articolo 11 del presente decreto (articolo 10bis della direttiva 2001/83/CE come modificata dalla direttiva 2004/27) e alla parte II, paragrafo 1 del presente allegato (impiego medico ben noto) l'uso sistematico e documentato della sostanza interessata puo' riferirsi a titolo derogatorio all'uso di tale sostanza ai sensi di quanto disposto dall'articolo 5, comma 1 del presente decreto (articolo 5, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE come modificata dalla direttiva 2004/27/CE).
Parte IV
MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE
I medicinali per terapie avanzate si basano su processi produttivi centrati su varie biomolecole prodotte mediante trasferimento di geni e/o su cellule biologicamente modificate per terapie avanzate come sostanze attive o parte di sostanze attive.
Per questi medicinali la presentazione del dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio deve attenersi ai requisiti di formato contenuti nella parte I del presente allegato.
Si applicano i moduli da 1 a 5. Per gli organismi geneticamente modificati, deliberatamente scaricati nell'ambiente, occorre tener conto della persistenza dell'OGM nel recettore e della possibile replicazione/o modifica dell'OGM una volta liberato nell'ambiente. L'informazione sui rischi ambientali va inserita all'allegato al modulo 1.
1. Medicinali per terapia genica (umani e xenogenici)
Ai fini del presente allegato per medicinale per terapia genica s'intende il prodotto di una serie di processi produttivi mirati al trasferimento di un gene (cioe' una frazione di acido nucleico) profilattico, diagnostico o terapeutico da eseguire in vivo o ex vivo a cellule umane/animali e la sua successiva espressione in vivo. Il trasferimento del gene comporta un sistema di espressione che e' contenuto in un sistema di trasmissione noto come vettore che puo' essere di origine sia virale che non virale. Il vettore puo' anche essere incluso in una cellula umana o animale.
1.1. Diversita' dei medicinali per terapia genica a) Medicinali per terapia genica basati su cellule allogeniche o xenogeniche. Il vettore viene predisposto e conservato per il successivo trasferimento nelle cellule ospiti.
Le cellule sono state ottenute in precedenza e possono essere trattate come una banca di cellule (raccolta bancaria o banca istituita per l'approvvigionamento di cellule primarie) con agibilita' limitata.
Le cellule geneticamente modificate dal vettore costituiscono una sostanza attiva.
Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il medicinale finito. Un medicinale di questo tipo e' per definizione destinato ad essere somministrato a un certo numero di pazienti.
b) Medicinali per terapia genica che usano cellule umane autologhe. La sostanza attiva e' un lotto di vettori predisposti, immagazzinato prima del suo trasferimento nelle cellule autologhe. Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il medicinale finito.
Questi medicinali sono prodotti con cellule ottenute da un singolo paziente. Le cellule sono poi geneticamente modificate usando vettori predisposti contenenti il gene idoneo, che sono stati preventivamente approntati e costituiscono la sostanza attiva. Il preparato viene reiniettato nel paziente ed e' per definizione destinato ad un unico paziente. L'intero processo produttivo dalla raccolta delle cellule presso il paziente fino alla reiniezione nel paziente va considerato un unico intervento.
c) Somministrazione di vettori predisposti con materiale genetico inserito (profilattico, diagnostico o terapeutico).
La sostanza attiva e' un lotto di vettori predisposti.
Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il medicinale finito. Questo tipo di medicinale e' destinato ad essere somministrato a vari pazienti.
Il trasferimento del materiale genetico puo' essere effettuato con iniezione diretta nei destinatari del vettore predisposto.
1.2. Requisiti specifici relativi al modulo 3
I medicinali per terapia genica comprendono:
l'acido nucleico nudo
l'acido nucleico complessato o i vettori non virali
i vettori virali
le cellule geneticamente modificate.
Quanto agli altri medicinali, si possono identificare i tre principali elementi del processo di fabbricazione, cioe':
materie prime: materie dalle quali viene fabbricata la sostanza attiva, come il gene di riferimento, i plasmidi di espressione, le banche di cellule e le riserve di virus o i vettori non virali;
sostanza attiva: i vettori ricombinanti, i virus, i plasmidi nudi o complessi, le cellule che producono virus, le cellule geneticamente modificate in vitro;
medicinale finito: sostanza attiva formulata nel suo contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. A seconda del tipo di medicinale per terapia genica, protocollala via di somministrazione e le condizioni d'uso possono richiedere un trattamento ex vivo delle cellule del paziente.
Occorre prestare particolare attenzione ai seguenti punti:
a) Vanno fornite informazioni sulle pertinenti caratteristiche del medicinale di terapia genica, inclusa la sua espressione nella popolazione di cellule bersaglio. Vanno fornite informazioni relative all'origine, alla costruzione, alle caratteristiche e alla verifica della sequenza genetica di codifica, inclusa la sua integrita' e stabilita'. Oltre al gene terapeutico, va fornita la sequenza completa di altri geni, elementi regolatori e del vettore backbone.
b) Vanno fornite informazioni relative alla caratterizzazione del vettore utilizzato per trasferire e rilasciare il gene. Devono essere comprese la sua caratterizzazione fisicochimica e/o biologica/immunologica.
Quanto ai medicinali che usano microrganismi come i batteri o i virus per facilitare il trasferimento di geni (trasferimento biologico di geni), vanno presentati dati sulla patogenesi del ceppo parentale e del suo tropismo per specifici tipi di tessuti e cellule, nonche' sulla dipendenza dal ciclo delle cellule dell'interazione.
Per i medicinali che usano mezzi non biologici per agevolare il trasferimento di geni, vanno riferite le proprieta' fisicochimiche dei componenti singoli e associati.
c) I principi che si applicano alle banche di cellule o all'istituzione e caratterizzazione dei lotti di semi devono essere eventualmente applicati ai medicinali di trasferimento genico.
d) Occorre indicare l'origine delle cellule che ospitano il vettore ricombinante.
Le caratteristiche della fonte umana, come eta', sesso, risultati di prove microbiologiche e virali, criteri di esclusione e paese di origine vanno documentate.
Per le cellule di origine animale occorre fornire informazioni particolareggiate sui seguenti punti:
Origine degli animali
Allevamento e cura degli animali
Animali transgenici (metodi di creazione, caratterizzazione delle cellule transgeniche, nature del gene inserito)
Misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali fonte/donatori
Prove per agenti infettivi
Impianti
Controllo delle materie prime e dei materiali sussidiari.
Va descritto il metodo di raccolta delle cellule, comprendente localizzazione, tipo di tessuto, processo operativo, trasporto, conservazione e rintracciabilita', nonche' dei controlli eseguiti durante l'operazione di raccolta.
e) La valutazione della sicurezza virale e la rintracciabilita' dei prodotti dal donatore al medicinale finito sono una parte essenziale della documentazione da presentare. Va, p. es., esclusa la presenza di virus in grado di replicarsi in ceppi di vettori virali non in grado di replicarsi.
2. Medicinali per terapia cellulare somatica (umani e xenogenici)
Ai fini del presente allegato, per medicinale per terapia cellulare somatica s'intende l'uso nell'uomo di cellule somatiche viventi autologhe (provenienti dal paziente stesso), allogeniche (provenienti da un altro essere umano) o xenogeniche (provenienti da animali), le cui caratteristiche biologiche sono state sostanzialmente modificate in seguito a una manipolazione per ottenere un effetto terapeutico, diagnostico o preventivo con mezzi metabolici, farmacologici e immunologici. La manipolazione comprende l'espansione o l'attivazione di popolazioni di cellule autologhe ex vivo (immunoterapia adottiva), l'uso di cellule allogeniche e xenogeniche combinate a dispositivi medici per uso ex vivo o in vivo (microcapsule, strutture a matrice intrinseche, biodegradabili o no). Requisiti specifici per medicinali per terapia cellulare relativi al modulo 3
I medicinali per terapia cellulare somatica comprendono:
Cellule manipolate per modificarne le proprieta' immunologiche, metaboliche o altre di tipo funzionale sotto l'aspetto qualitativo o quantitativo;
Cellule separate, selezionate, manipolate e successivamente sottoposte a processo di lavorazione per ottenere il medicinale finito;
Cellule manipolate e associate a componenti non cellulari (ad esempio matrici biologiche o inerti o dispositivi medici) che esercitano l'azione essenziale prevista nel prodotto finito;
Derivati di cellule autologhe espressi in vitro in specifiche condizioni di coltura;
Cellule geneticamente modificate o altrimenti manipolate per esprimere proprieta' funzionali omologhe o non omologhe precedentemente non espresse.
L'intero processo di fabbricazione dalla raccolta delle cellule dal il paziente (situazione autologa) alla reiniezione al paziente va considerato un unico intervento.
Quanto agli altri medicinali, i tre elementi del processo di fabbricazione: materie prime: materie dalle quali viene fabbricata la sostanza attiva, cioe' organi, tessuti, liquidi corporei o cellule;
sostanza attiva: cellule manipolate, lisati di cellule, cellule in proliferazione usate in associazione con matrici inerti e dispositivi medici;
medicinali finiti: sostanza attiva formulata nel suo contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto.
a) Informazioni generali sulla/e sostanza/e attiva/e
Le sostanze attive dei medicinali per terapia cellulare consistono in cellule che a seguito di trattamento in vitro presentano proprieta' profilattiche, diagnostiche o terapeutiche diverse da quelle fisiologiche e biologiche d'origine.
Nella presente sezione sono descritti il tipo di cellule e di coltura interessati. Devono essere documentati i tessuti, gli organi
o i liquidi biologici dai quali sono derivate le cellule, nonche' la natura autologa, allogenica o xenogenica della donazione e la sua origine geografica. Va descritta la raccolta delle cellule, il campionamento e l'immagazzinamento precedente l'ulteriore trattamento. Per le cellule allogene, va prestata particolare attenzione alle primissime fasi del processo, relativa alla selezione dei donatori. Occorre spiegare il tipo di manipolazione eseguita, nonche' la funzione fisiologica delle cellule usate come sostanza attiva.
b) Informazioni concernenti le materie prime della/e sostanza/e attiva/e
1. Cellule somatiche umane
I medicinali per terapia cellulare somatica umana sono composti da un numero definito (poon( �/span> di cellule vitali, che mediante un processo di fabbricazione vengono ottenute da organi o tessuti prelevati da un essere umano, oppure da un ben definito sistema di banca di cellule, in cui il pool di cellule puo' contare su linee di cellule continue. Ai fini del presente capitolo, per sostanza attiva s'intende il pool di semi di cellule umane e per medicinale finito s'intende il pool di semi di cellule umane formulata per l'uso medico previsto.
Le materie prime e ogni fase del processo di fabbricazione va accuratamente documentato, mettendo in rilievo gli aspetti di sicurezza virale.
(1) Organi, tessuti, liquidi corporei e cellule di origine umana
Le caratteristiche della fonte umana, come eta', sesso, stato microbiologico e virale, criteri di esclusione e paese d'origine, vanno documentate.
Va presentata una descrizione del prelievo di campioni, comprendente sito, tipo, processo operativo, miscelatura, trasporto, conservazione e rintracciabilita', nonche' dei controlli eseguiti sul prelievo di campioni.
(2) Sistemi di banche di cellule
Per la preparazione e il controllo di qualita' dei sistemi di banche di cellule si applicano i requisiti di cui alla parte I. E' il caso essenzialmente delle cellule allogene e xenogene.
(3) Materiali o dispositivi medici ausiliari
Vanno fornite informazioni sull'uso di tutte le materie prime (citochine, fattori di crescita, mezzi di coltura) o su possibili prodotti o dispositivi medici ausiliari (come dispositivi di separazione delle cellule, polimeri biocompatibili, matrici, fibre, beads di biocompatibilita' e funzionalita' nonche' sui rischi degli agenti infettanti).
2. Cellule somatiche animali (xenogeniche)
Occorre fornire informazioni particolareggiate sui seguenti punti: Origine degli animali
Allevamento e cura degli animali
Animali geneticamente modificati (metodi di creazione, caratterizzazione delle cellule transgeniche, natura del gene inserito o escluso (knockout)
Misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali fonte/donatori
Prove per agenti infettivi, compresi microorganismi trasmessi verticalmente (anche retrovirus endogeni)
Impianti
Sistemi di banche di cellule
Controllo delle materie prime e dei materiali sussidiari.
a) Informazioni sul processo di fabbricazione della/e sostanza/e attiva/e e del medicinale finito.
Devono essere documentate le diverse fasi del processo di fabbricazione (dissociazione organo/tessuto; selezione della pertinente popolazione di cellule; coltura cellulare in vitro; trasformazione delle cellule mediante agenti fisicochimici o trasferimento di geni).
b) Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e.
Vanno fornite tutte le informazioni significative sulla caratterizzazione della pertinente popolazione di cellule sotto il profilo dell'identita' (specie di origine, citogenetica di raggruppamento, analisi morfologica), della purezza (agenti microbici avventizi e contaminanti cellulari), dell'efficacia (attivita' biologica definita) e d'idoneita' (cariologia e prove di cancerogenicita) per l'uso medicinale previsto.
c) Sviluppo farmaceutico del medicinale finito.
Oltre allo specifico metodo di somministrazione usato (iniezione endovena, iniezione in loco, trapianto chirurgico), occorre fornire informazioni sull'uso di eventuali dispositivi medici ausiliari (matrice, polimeri biocompatibili, fibre, granuli) sotto il profilo della biocompatibilita' e della durata.
d) Rintracciabilita'.
Occorre presentare un diagramma dettagliato dei flussi, che garantisca la rintracciabilita' dei prodotti dal donatore al medicinale finito.
3. Requisiti specifici per i medicinali per terapia genica e terapia cellulare somatica (umana e xenogenica) relativi ai moduli 4 e 5
3.1. Modulo 4
Si ammette che per i medicinali per terapie geniche e cellulari somatiche le requisiti convenzionali contenute nel modulo 4 per le prove non cliniche di medicinali possono non essere sempre adeguate, a causa delle proprieta' strutturali e biologiche uniche e diverse dei prodotti in questione, compresi il grado elevato di specificita' di specie, di specificita' di soggetto, le barriere immunologiche e le differenze di risposta pleiotropica.
Alla logica sottostante lo sviluppo non clinico e ai criteri usati per scegliere le specie e i modelli pertinenti verranno dedicati spazi adeguati nel modulo 2.
Puo' essere necessario identificare o sviluppare nuovi modelli animali che servano a favorire l'estrapolazione di risultati specifici relativi punti agli «endpoint» funzionali e alla tossicita' nell'attivita' in vivo del prodotto sull'uomo. Occorre fornire la giustificazione scientifica dell'uso di questi modelli animali di malattia a sostegno della sicurezza e della verifica teorica dell'efficacia.
3.2. Modulo 5
L'efficacia dei medicinali per terapie avanzate deve essere dimostrata secondo le indicazioni del modulo 5. Tuttavia per alcuni prodotti e per alcune indicazioni terapeutiche puo' essere impossibile effettuare prove cliniche convenzionali. Ogni deviazione dagli orientamenti/linee guida in vigore deve essere motivata nel modulo 2.
Lo sviluppo clinico di medicinali avanzati per terapie cellulari presenta alcune caratteristiche speciali dovute alla natura complessa
e | labile | delle | sostanze | attive. | Richiedono | ulteriori | attenzioni | i | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
temi | relativi | alla | vitalita', | proliferazione, | migrazione | e | ||||||||
differenziazione | delle | cellule | (terapia | cellulare | somatica), | le |
speciali circostanze cliniche in cui i medicinali sono usati o lo speciale modo d'azione attraverso l'espressione genica (terapia genica somatica).
Nella domanda per l'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali per terapie avanzate occorre trattare dei particolari rischi connessi a tali prodotti, che derivano dalla possibile contaminazione da parte di agenti infettivi. Da un lato, occorre prestare particolare attenzione alle prime fasi dello sviluppo, inclusa la scelta dei donatori nel caso dei medicinali per terapia cellulare e, dall'altro, all'intervento terapeutico nel suo complesso, compresa l'idoneita' di manipolazione e di somministrazione del prodotto. Se necessario, il modulo 5 della domanda deve inoltre contenere dati sulle misure di osservazione e controllo delle funzioni e dello sviluppo delle cellule viventi nel destinatario, per prevenire la trasmissione di agenti infettivi al destinatario stesso e per minimizzare gli eventuali rischi per la salute pubblica.
3.2.1. Studi di farmacologia umana e di efficacia
Gli studi di farmacologia umana devono fornire informazioni sul modo d'azione atteso, la efficacia attesa punti sulla base di «endpoint» motivati, sulla biodistribuzione, sulla dose adeguata, sui tempi e sui metodi di somministrazione o sulla modalita' d'uso, che sono significativi per gli studi di efficacia.
Gli studi farmacocinetici convenzionali possono non essere significativi per alcuni medicinali per terapie avanzate. Talvolta gli studi su volontari sani non sono fattibili e sara' difficile fissare dosi e cinetica in prove cliniche. E' comunque necessario studiare la distribuzione e il comportamento in vivo del prodotto, compresa la proliferazione delle cellule e la funzione a lungo termine, nonche' la quantita', e la distribuzione del prodotto genico e la durata dell'espressione genica desiderata. Occorre usare, e se necessario sviluppare, prove adeguate per rintracciare il prodotto cellulare o la cellula che esprime il gene voluto nel corpo umano, e per sorvegliare il funzionamento delle cellule somministrate o transfettate.
La valutazione dell'efficacia e della sicurezza di un medicinale per terapia avanzata deve includere un'accurata descrizione e valutazione della procedura terapeutica nel suo complesso, compresi i modi speciali di somministrazione (come la transfezione di cellule ex vivo, la manipolazione in vitro o l'uso di tecniche invasive), nonche' le prove di possibili regimi associati (compresi i trattamenti immunosoppressivi, antivirali e citotossici).
Tutto il procedimento deve essere verificato con prove cliniche e descritto nelle informazioni sul prodotto.
3.2.2. Sicurezza
Vanno presi in esame i problemi di sicurezza derivanti dalla risposta immunitaria ai medicinali o alle proteine espresse, dal rigetto immunitario, dall'immunosoppressione e dal cedimento di dispositivi di isolamento immunitario.
Taluni medicinali avanzati per terapie geniche e terapie cellulari somatiche (come terapia cellulare xenogenica e alcuni prodotti per trasferimento di geni) possono contenere particelle capaci di replicazione e/o agenti infettivi. E' possibile che il paziente debba essere monitorato per lo sviluppo di possibili infezioni e/o le loro conseguenze patologiche durante le fasi precedenti e/o successive all'autorizzazione; tale sorveglianza dovra' poter essere estesa anche a soggetti a stretto contatto del paziente, compresi gli operatori sanitari.
Nell'uso di taluni medicinali per terapie cellulari somatiche e di taluni prodotti per trasferimento di geni il rischio di contaminazione con agenti potenzialmente trasmissibili non puo' essere completamente eliminato, ma puo' essere comunque minimizzato con le misure idonee descritte nel modulo 3.
Le misure che fanno parte del processo di fabbricazione devono essere integrate con metodi di prova ausiliari, processi di controllo di qualita' ed adeguati mezzi di sorveglianza, che vanno descritti nel modulo 5.
L'uso di taluni medicinali avanzati per terapie cellulari somatiche puo' essere limitato, temporaneamente o permanentemente, a centri che dispongano di ben documentata competenza e di strutture per garantire un controllo specifico della sicurezza del paziente. Un simile approccio puo' essere pertinente anche per alcuni medicinali per terapia genica soggetti a rischio potenziale di agenti infettivi capaci di replicazione. Se del caso, nella domanda vanno presi in esame e trattati i problemi di monitoraggio concernenti il manifestarsi di complicanze tardive.
Se opportuno, il richiedente deve presentare un piano dettagliato di gestione dei rischi comprendente i dati clinici e di laboratorio del paziente, i dati epidemiologici che si manifestano ed eventualmente i dati d'archivio di campioni di tessuti del donatore e del destinatario. Tale sistema deve garantire la rintracciabilita' del medicinale e la risposta rapida a segnali sospetti di eventi negativi.
4. Dichiarazione specifica sui medicinali per xenotrapianti
Ai fini del presente allegato, per xenotrapianto s'intende ogni procedimento che comporta il trapianto, l'impianto o l'infusione in un destinatario umano di tessuti vivi o organi provenienti da animali, oppure di liquidi, cellule, tessuti o organi del corpo umano sottoposti ex vivo a contatti con cellule, tessuti od organi animali vivi del genere non umano.
Occorre prestare particolare attenzione alle materie prime.
A questo proposito vanno fornite informazioni dettagliate relative ai seguenti punti, ai sensi di precisi orientamenti/linee guida:
Origine degli animali
Allevamento e cura degli animali
Animali modificati geneticamente (metodi di creazione, caratterizzazione delle cellule transgeniche, natura del gene inserito o espunto (knock out)
Misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali fonte/donatori
Prove per agenti infettivi
Impianti
Controllo delle materie prime e materiali sussidiari
Rintracciabilita'.
Allegato 2 Previsto dall'articolo 14, comma 1
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
4.1 Indicazioni terapeutiche;
4.2 Posologia e modo di somministrazione per adulti e, qualora necessario, per bambini;
4.3 Controindicazioni;
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e, per i medicinali immunologici, precauzioni speciali per le persone che manipolano detti medicinali e che li somministrano ai pazienti, nonche' eventuali precauzioni che devono essere prese dal paziente;
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione;
4.6 Gravidanza ed allattamento;
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari;
4.8 Effetti indesiderati;
4.9 Sovradosaggio (sintomi, procedure di primo intervento, antidoti).
5. Proprieta' farmacologiche:
5.1 Proprieta' farmacodinamiche;
5.2 Proprieta' farmacocinetiche;
6.1 Elenco degli eccipienti;
6.2 Incompatibilita';
6.3 Periodo di validita', all'occorrenza specificare il periodo di validita' dopo la ricostituzione del medicinale o dopo che il confezionamento primario sia stato aperto per la prima volta;
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione;
6.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione;
10. Data di revisione del testo.