CRISPR - Cas9基因编辑工具所有权之战

撰稿：WIPO传播司 Catherine Jewell和《科学与健康报》记者Vijay Shankar Balakrishnan

现有数百万人患有癌症、肌营养不良症、囊性纤维化、镰状细胞性贫血、亨廷顿氏病等破坏性遗传疾病。想象一下，如果我们可以仅仅通过改写病人的遗传密码就能治愈这些疾病，由此病痛和痛苦就可以得以避免（更不用说医疗成本了）的情形吧。这就是CRISPR-Cas9基因编辑技术的前景。

CRISPR-Cas9基因编辑工具被宣布是自基因工程70年代登上舞台以来最激动人心的生物医学研究突破，它在提高人们对人类和动物疾病及其治疗的认识上有着巨大的发展空间。它可能会使医学和农业研究发生革命性变化。不过，开发CRISPR-Cas9在医疗保健、农业和工业领域的商业应用之历程已经把该技术、其先驱者、他们所服务的机构，以及他们所参与的一些初创企业推入了一场高风险的法律战争之中，争战的焦点是谁才是实际发明人以及在何时发明的。争战的结果将决定由谁来控制技术，以及该技术可能产生的极为丰厚的经济收益将会流入谁家。

该技术及其发展历程

自从Watson和Crick发现DNA双螺旋以来，科学家们一直在寻找方法来更好地了解DNA在活体遗传组成中的作用。CRISPR工具是一项巨大进展。与现有的研究工具相比，它提供了一种用来瞄准并编辑特定遗传序列的相对快速、简单、可靠和便宜的方式。

CRISPR全称是成簇的、规律间隔的短回文重复序列。它是一种本能的防御机制，让细菌细胞可以检测并破坏攻击它们的病毒。

来自美国伊利诺伊州埃文斯顿市西北大学的科学家Erik Sontheimer和Luciano Marrafinni于2008年在一篇发表的科学论文中首次将CRISPR机制确定为“通用基因编辑工具”。科学家们申请了专利，但其申请被驳回，因为他们无法将其投入到任何实际应用之中，《科学》杂志的Jon Cohen如此写道。

而让CRISPR真正开始名声大噪的，是当时在维也纳大学工作、现在德国马克斯普朗克和瑞典于默奥大学工作的法国微生物学家Emmanuelle Charpentier与美国加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna于2012年6月发表的一篇技术论文。他们的论文概述了CRISPR在一种称为Cas9的酶的帮助下，可以转化为基因编辑工具的方式。具体来说，就是如何使用CRISPR-Cas9在试管中切割DNA。他们于2012年5月提交了第一件与CRISPR相关的专利申请。现仍在复审中。

六个月后，在2013年1月，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的科学家们在张峰教授的领导下，报告说他们发现了一种使用CRISPR-Cas9来编辑哺乳动物细胞的方法，由此进一步燃起了人们对它具有产生新的、更有效的医学治疗效果之潜力的兴趣。博德研究人员2012年12月提交了第一件与CRISPR相关的专利申请，并支付了快速审查流程费用。Jon Cohen指出，他们已经提交了11项其他专利申请，以支持是他们首先发明的一种用来编辑哺乳动物细胞的CRISPR系统的权利要求。2014年4月，美国专利商标局（USPTO）授予了博德团队一项CRISPR技术专利。

所有权之争

向博德团队授予专利引发了一场法律大战。纽约法学院的Jake Sherkow教授将其定性为“绝对巨大无比的生物技术专利纠纷”。

利益显然是极高的。不管是谁拥有CRISPR-Cas9的商业或知识产权，都有能力创造巨大的财务收益，并有权决定谁可以使用它。

每个先驱研究人员及其各自的机构都与少数几家初创公司有着利害关系，这些公司吸引了数百万美元的投资，以将CRISPR-Cas9系统转化为治疗广泛遗传疾病的新疗法。它们包括Intellia治疗学公司（加州大学伯克利分校）、Caribou科学公司（J. Doudna团队）、CRISPR治疗学和ERS基因组学公司（E. Charpentier团队），以及Editas医学公司（博德研究所）。

《科学》杂志的Jon Cohen对CRISPR-Cas9的商业前景进行的分析显示，各家CRISPR初创公司已经为在医学、农业和工业领域的许多应用提供了诸多许可，它们往往相互重叠。

拜杜法案

根据1980年的拜杜法案，美国的大学可以对联邦资助研究中产生的发明持有知识产权。但美国国立卫生研究院所制定的指导原则（https://grants.nih.gov/grants/oer.htm）建议，根据“合理条款和条件”对这些技术转让许可，以确保它们可被用来支持进一步的生物医学研究。《连线》杂志的Megan Molteni指出，加州大学伯克利分校和博德研究所都准备提供非独家许可为纯科学研究所用。但是，任何寻求对CRISPR相关产品进行商业化的人都需要从各家CRISPR初创企业获得转让许可。

但是，由于他们所拥有的独家许可范围涵盖了人类基因组中的20,000多个基因，有人质疑这些公司是否可以单独开发该技术的所有潜在应用。将对其他希望将CRISPR相关产品商业化的生物技术公司产生什么影响呢？他们需要从这些公司获得其他转让这一事实会有碍创新吗？

专利侵权程序

2015年4月，代表着E. Charpentier和J. Doudna团队的加州大学伯克利分校就授予博德研究所的专利提出了专利侵权程序。美国专利商标局的专利审判与上诉委员会（PTAB）负责审理这类案件，它批准了这一申请。听证会于2016年1月开始。

Jake Sherkow写道，专利侵权程序是有效的“行政审判，可以确定两个（或多个）当事方中是谁首先发明了什么东西”。该程序是2013年3月被美国发明法案所取代的、在此之前美国一直实行的“先发明制”的残余程序。美国现在根据“先申请制”授予专利。由于有争议的CRISPR相关专利是在2013年3月之前提交的，因此他们有资格适用专利侵权程序。Joe Stanganelli在《生物技术世界》杂志中指出：“通常情况下，美国专利商标局的专利侵权程序针对的是不同发明人在美国专利商标局提交的不同专利申请可能会出现重叠、如同一个发明的情况。”

专利审判与上诉委员会面临的问题是，博德研究所研究人员的工作是否新颖，或者这项工作是否为“下一个显而易见的步骤，和/或是否从根本上依据了现有技术”，Joe Stanganelli解释说。

2017年2月12日，专利审判与上诉委员会宣布了裁决。它指出，美国专利商标局授予博德研究所的关于使用CRISPR-Cas9编辑哺乳动物细胞（真核生物基因组）的专利与加州大学伯克利分校团队提交的关于在任何环境中使用该系统的专利权利要求并不重叠，也未对其造成侵权。（见文本框）。考虑到加州大学伯克利分校的美国专利申请中所提供的信息，专利审判与上诉委员会由此裁定张峰提出的专利权利要求并不是想当然的。

专利审判与上诉委员会的裁决意味着，博德研究所将能够保留其美国专利，它对在哺乳动物细胞（真核生物）中使用CRISPR-Cas9的方法主张了权利。这还意味着加州大学伯克利分校也可以保留其美国专利申请，它对在任何细胞中使用CRISPR-Cas9的方法主张了权利。虽然这可能对两个研究所都有利，但对生物技术商业界来说，却意味着体现了“最大的不确定性”，因为它们不确定是否需要从两所大学都获得许可，美国芝加哥McDonnell Boehnen Hulbert＆ Berghoff公司的合伙人Kevin Noonan在《自然》杂志中如此写道。

为什么我们应对CRISPR-Cas9感兴趣

Jake Sherkow教授解释说，CRISPR-Cas9基因编辑系统有可能会“改变生命科学研究人员对地球上几乎任何生物的DNA进行编辑和设计的方式”。

它可能会让人们能够更深入地了解基因在细胞中的运行方式，了解针对各种破坏性疾病的、新的、更有效的医学治疗和治疗方法的发展情况。去除功能根本失调的DNA序列，不仅促使有可能治愈这些疾病，而且可以确保这些病症不再传给下一代。其在农业和工业领域的应用也有助于培育更健壮的抗病动植物。因此，潜在的社会收益巨大无比。

世界各地的研究人员已开始使用CRISPR-Cas9系统编辑基因组，包括可食用的蘑菇、玉米、小鼠、猴子，甚至人类胚胎等方面的基因组。2016年6月，美国国立卫生研究院批准了对癌症病人使用CRISPR-Cas9的第一批临床试验。2016年9月，英国人工授精与胚胎学管理局（HFEA）批准了其在永久性编辑人类胚胎中的DNA上的用途。

但是，目前存在的CRISPR-Cas9技术仍然具有重大风险，还需进一步完善，例如在其准确性和传递给人体细胞方面。这也引起了许多伦理关注，值得认真考虑。毕竟，它有可能从根本上改变人类的遗传构成。为了回应这些问题，Jake Sherkow指出，博德研究所已经向某些被许可方颁发了“伦理许可”，禁止进行某些被视为违反公共利益的活动。鉴于制定有效政策需要时间，他认为这种方法对“中止对新兴生物技术进行令人担忧的应用”提供了一种有效方式(www.nature.com/nbt/journal/v35/n1/abs/nbt.3756.html)。

专利审判与上诉委员会裁决之后，下一步该做什么？

虽然专利审判与上诉委员会的裁决似乎是让博德研究所完全胜出，但前景并不是那么明确清晰。CRISPR相关知识产权之战看起来远远没有结束，原因有很多。

首先，加州大学伯克利分校正在考虑决定对专利审判与上诉委员会的裁决提出上诉。它仍然确信，“Doudna / Charpentier团队是第一个发明该技术以用于所有环境和所有细胞类型，并且是第一个公布和提交针对该发明的专利申请之机构，而博德研究所的专利针对的是在特定细胞类型中使用CRISPR-Cas9系统的，在可专利方面与Doudna / Charpentier团队的发明没有区别。

其次，各评论家认为，双方最终可能会达成某种和解，对技术实行交叉许可。鉴于CRISPR载体（可以使结构传递给受体DNA）的知识产权所有权问题尚未得到解决，这个结果似乎颇为可能。英国牛津Dehns律师事务所的生物技术专利律师Phillip Webber解释说，“如果加州大学获得CRISPR载体的专利权，将会有权阻止他人对其进行制造、使用或销售。这将意味着即使拥有使用张峰教授的CRISPR方法之独家许可的Editas医学公司，也会需要获得加州大学伯克利分校的许可。

第三，博德研究所和加州大学伯克利分校都已经提交了专利申请，并正对其在欧洲的专利申请进行辩护。纽约HGF律师事务所的专利律师Catherine Coombes在《自然》杂志上指出，欧洲判例法可能会给出一个不同于专利审判与上诉委员会之裁决的结果。如果欧洲专利局认为，加州大学伯克利分校的研究提供了“足够的方式”，让其他研究人员可以在哺乳动物细胞中尝试CRISPR-Cas9系统，则加州大学伯克利分校的专利可能会被认为涵盖在所有细胞类型中的应用，由此就会使博德研究所在欧洲的专利处于下风。

最后，有许多其他研究团队也正在加入这场CRISPR-Cas9专利游戏。“知识产权研究”——瑞士的一家知识产权管理咨询公司指出，目前存在着900多个专利族，它们均对CRISPR-Cas9系统的不同方面主张了权利。由于这些团体主张自己的权利，并且要求支付使用费，因此博德研究所和加州大学伯克利分校可能会进行更多的法律争夺战。

不过，在法院继续处理这些问题的同时，科学继续向前推进着。博德研究所的研究人员，再次在张峰的领导下，确定并提交了一个专利申请，涉及的是Cas9的一个颇有意义的替代方案，名为Cpf1。这种新的酶使科学家们有更大的空间来编辑某些细菌的基因。虽然CRISPR治疗尚不存在，但是有消息说从今年开始就要进行一些试验。所以，拭目以待吧。